《Frontiers in Oncology》：Myokines in cancer: bridging molecular mechanisms to biomarker discovery and therapeutic innovation
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本综述系统探讨了肌因子（Myokines）在癌症中的双重调控角色，涵盖代谢（Irisin、IL-6）、免疫（TNF-α）及增殖（MSTN）等关键因子，重点解析其在PI3K/AKT、EMT等通路中的作用，并展望其在癌症诊断、预后及联合免疫治疗（如抗IL-6+ICIs）中的转化潜力。
Abstract
运动通过诱导肌细胞分泌肌因子（Myokines）来调节机体生理功能。本综述基于功能特性对肌因子进行了分类，包括代谢调节（如肌肉生长抑制素、白细胞介素-6）、神经调节（脑源性神经营养因子）、细胞增殖/分化调节（生肌蛋白）、免疫调节（肿瘤坏死因子-α）以及参与血管生成和细胞外基质重塑的因子（如结缔组织生长因子）。
癌症作为一种消耗性疾病，在晚期常伴随肌肉萎缩和消耗，从而影响肌因子的正常分泌。越来越多的研究证据表明，肌因子在癌症的发生和发展中扮演着双重调节角色。部分肌因子（如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α）具有环境依赖性功能，可依据微环境表现出促癌或抗癌效应；而如肌肉生长抑制素等因子则通过调节PI3K/AKT通路、上皮-间质转化（EMT）和HIF-1α等关键分子通路，显示出稳定的抗肿瘤潜力。值得注意的是，肌细胞因子可通过调节肿瘤微环境中的关键细胞和结构（如肿瘤相关巨噬细胞、调节性T细胞和癌症相关成纤维细胞），以及参与血管生成过程，间接影响癌症的疾病结局。
在临床应用层面，肌细胞因子有望成为癌症诊断和预后评估的潜在生物标志物（如肾癌患者中鸢尾素水平升高、胆管癌患者中白细胞介素-6水平升高），同时作为治疗靶点也具有巨大潜力。例如，MSTN抑制剂可有效缓解癌症恶病质症状，抗白细胞介素-6治疗联合免疫检查点阻断疗法可产生显著的协同治疗效果。本综述系统总结了肌因子介导的癌症分子相互作用机制的最新研究进展，强调了其在精准肿瘤学中的转化应用潜力。肌因子不仅调节肌肉骨骼系统的生理功能，而且与癌症的发生发展密切相关。肌因子与肌肉萎缩以及癌症相关恶病质之间的内在联系仍需进一步深入探索。作为新兴生物标志物，肌因子可与多种诊断和治疗技术相结合，有望进一步提高癌症患者的生存率，保护肌肉功能，同时也为探索肌肉与癌症的相互关系及相关肌肉疾病的发病机制提供新的研究思路。
1 Introduction
1.1 Factors of muscle and muscle physiology and the initiation, progression and treatment of cancer
1.1.1 Interaction between muscle and tumor: bidirectional channel
骨骼肌与肿瘤之间的相互作用并非单向，而是一种复杂的双向互动，决定了癌症患者的临床发展轨迹。一方面，肿瘤及其相关微环境释放促炎细胞因子和分解代谢因子（如肿瘤坏死因子-α），作用于骨骼肌，触发泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体途径，从而导致肌肉萎缩——这种状况被称为癌症恶病质（Cancer Cachexia）。这种“肿瘤→肌肉”的信号传导是导致疾病严重程度的重要因素，它降低了患者对化疗的耐受性并增加了死亡率。
另一方面，“肌肉→肿瘤”信号轴由肌因子介导，可直接影响肿瘤细胞的动力学或间接重塑肿瘤微环境（TME）。有证据表明，运动诱导的肌因子可以增强免疫监视、抑制血管生成并诱导恶性细胞凋亡。例如，已证实运动后个体的血清在体外可抑制乳腺癌和前列腺癌细胞系的增殖，这种效应归因于特定肌因子的急性增加。然而，这种关系十分复杂；某些肌因子在不同的生理环境、肿瘤恶性程度及肿瘤细胞特定受体特征下，会表现出不同的作用模式。
1.1.2 Muscle and myokines
肌因子是一类由肌肉组织（包括骨骼肌、心肌等）分泌的生物活性肽或蛋白质，肌肉可分泌超过650种肌因子，通过旁分泌、自分泌等多种方式发挥调节作用，构建了肌肉与全身各器官间的通讯网络。肌因子可精准调节能量代谢、炎症反应、细胞增殖分化、维持肌肉稳态及调节免疫平衡等多种关键生理功能，在维持机体生理内环境稳定、保障肌肉正常生理功能及应对各种生理病理状态中发挥着至关重要的作用。
1.1.3 Myokines and cancer
骨骼肌是身体的物理屏障。健康的肌肉组织具有基质硬度低、氧含量高及细胞外基质（ECM）致密的特点，可抑制肿瘤细胞的定植和侵袭；而在肌肉减少症（Sarcopenia）状态下：肌肉ECM发生重塑，胶原蛋白和纤连蛋白表达下降，肌肉组织“密度”降低，肿瘤细胞更易穿透肌肉屏障转移至远处器官（如肺、肝、骨骼）；肌肉血管生成增加，肌肉损伤后的修复过程会诱导局部血管生成，肿瘤细胞可通过这些新生血管进入血液循环，加速远处转移。
癌症患者在疾病进展过程中常出现消瘦，一方面，癌症消耗机体的肌肉和营养以确保癌细胞的无限增殖；另一方面，癌症治疗的副作用驱动肌肉流失和消耗。而骨骼肌是肌因子的主要来源，肌肉消耗进而导致肌因子分泌减少，对癌症的调节能力下降。同时，肌肉流失会增加癌前病变风险并恶化预后。
研究证实，肌因子可调节恶性肿瘤细胞的多种生物学行为。例如，成纤维细胞生长因子21（FGF21）通过抑制白细胞介素-17A来抑制胰腺导管腺癌的侵袭和转移；同时，FGF21也是一种新的“分泌型免疫检查点”，可调节CD8阳性T细胞的胆固醇代谢，导致CD8阳性T细胞功能耗竭，从而限制抗肿瘤免疫反应。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）本身对肿瘤细胞具有直接杀伤作用，可诱导肿瘤细胞凋亡和坏死；同时，它还能通过激活免疫系统，增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别特异性和杀伤活性，从而发挥抑制肿瘤生长、阻断肿瘤转移等生物学效应。
1.1.3.1 Myokines and cancer diagnosis
肌因子作为骨骼肌分泌的一类蛋白质/多肽信号分子，其表达模式随肿瘤发生、进展及转移而发生特异性改变，并可稳定存在于外周血、唾液等体液中，成为早期癌症筛查、类型鉴别诊断及预后分层的新型无创生物标志物；同时，部分肌因子可与传统肿瘤标志物联合，显著提高诊断的敏感性和特异性。结合癌症诊断对早期发现、精准分类及预后预测的临床需求，可将骨骼肌指数（SMI）纳入癌前病变的风险评估，肌肉减少症个体需加强癌症筛查和生活方式干预。
1.1.3.2 Myokines and cancer progression
肌因子多为骨骼肌分泌的蛋白质，多数通过抗炎、免疫激活、抑制增殖及血管生成等发挥抗癌作用，而运动可显著增强其抗癌效果；然而研究表明，肌因子在肿瘤进展中表现出双向调控特征，既可发挥抗癌作用，也可显示促癌效应。肌因子可通过与肿瘤微环境的双向互动参与肿瘤进展的调控过程。运动诱导的肌因子可通过抑制肿瘤增殖、迁移、EMT及血管生成发挥抗肿瘤作用；同时，肌因子与肿瘤来源因子的相互作用可诱导肌肉消耗性恶病质，加速肿瘤进展。
恶病质是癌症常见并发症，主要表现为骨骼肌质量减少，且传统营养治疗无法逆转。恶病质可导致肌肉萎缩，严重影响癌症患者的预后和生存率，估计约30%的癌症患者最终死于恶病质。肌肉萎缩是涉及肌肉质量和力量丧失的严重临床问题，常伴随胰腺癌、肺癌及胃癌等发展。研究证实，肌因子IL-6和TNF-α在恶病质机制中也发挥重要作用，特别是TNF-α可直接对骨骼肌产生分解代谢作用，并通过诱导泛素-蛋白酶激活诱导肌肉萎缩。MSTN可促进肌肉消耗和恶病质进程，是导致癌症患者生存时间缩短和生活质量下降的原因之一。研究肌因子调控癌症恶病质的机制，不仅可为干预癌症患者病情进展寻找新靶点，也可为肌肉消耗及恶病质的防治提供新思路。同时，结合免疫治疗，可显著增强免疫治疗效果，例如IL-6与PD-L1抗体的联合疗法在胰腺癌小鼠模型中可有效抑制肿瘤进展。
1.1.3.3 Myokines and cancer treatment
癌症治疗方法多采用手术、放疗及化疗药物（如紫杉醇）。治疗期间患者可能出现肌肉萎缩和体重减轻，严重时可发展为恶病质。肌因子由肌肉组织分泌，运动产生的肌因子可对肿瘤发挥调节作用，而肌肉萎缩会影响肌因子的产生。因此，癌症治疗结合改善肌肉萎缩和加强运动可放大治疗效果。
运动干预是目前唯一可逆转癌症所致肌肉减少症的非药物方法，主要以抗阻训练结合有氧训练为核心，是保护癌症患者肌肉质量和功能的核心途径，并可直接抑制肿瘤进展。
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抗阻训练（如哑铃、弹力带）：通过激活Akt-mTOR通路促进肌肉蛋白合成，抑制MAFbx/MuRF1表达，逆转肌肉萎缩；同时可促进鸢尾素（Irisin）和IL-6（抗炎型）分泌，直接抑制肿瘤细胞增殖和转移。
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有氧训练（如快走、慢跑）：改善整体代谢，减少肿瘤诱导的全身炎症，增强肿瘤细胞对化疗的敏感性。
临床数据证据表明：接受12周抗阻训练的癌症患者可增加SMI 5%–10%，提高化疗完成率40%，延长无进展生存期（PFS）20%以上。
同时，提供营养支持：精准补充以维持肌肉合成与营养的竞争优势，补充肌肉合成原料，为肌肉合成提供基础。补充优质蛋白可高效激活肌肉mTOR通路，促进蛋白合成；进一步补充谷氨酰胺等靶向氨基酸可缓解肌肉谷氨酰胺流失。肿瘤诱导肌肉蛋白降解、抑制合成，最终引发癌症相关性肌肉减少症（特指因病导致的肌肉质量减少和功能下降），甚至进展为癌症恶病质（肌肉减少症 + 体重减轻≥5% + 厌食/炎症），这是癌症进展过程中肌肉损伤的核心表现，且早于临床可见的体重减轻。结合运动+营养+抗肿瘤治疗的联合干预，实现“1+1+1>3”的基础干预与抗肿瘤治疗组合是未来的核心方向：例如，化疗联合抗阻训练+乳清蛋白补充可显著减少化疗相关肌肉损伤，提高化疗完成率，同时增强化疗对肿瘤细胞的杀伤效果；免疫检查点抑制剂联合鸢尾素补充可恢复抗肿瘤免疫力，提高ICI应答率。
1.2 Types of muscle factors and their physiological functions
1.2.1 Metabolic regulation related muscle factors—irisin
运动具有改变人体代谢的能力，而影响代谢的要素之一便是运动产生的肌因子。鸢尾素（Irisin）是一种主要发挥代谢作用的肌因子，可刺激脂肪细胞棕色化，有助于治疗肥胖及相关代谢性疾病，并调节肝脏葡萄糖代谢。同时，鸢尾素可分为糖基化和非糖基化形式，其翻译后修饰似乎会改变其功能，但糖基化对其抗癌活性无影响。
鸢尾素与癌症关系密切，在多种癌症中表现出不同的表达水平，并通过多种机制参与癌症的发生、发展、转移及治疗，使其成为癌症诊断和治疗的潜在生物标志物及靶点。不同恶性肿瘤中鸢尾素表达各异：研究发现，在胃肠道癌、卵巢癌、宫颈癌、甲状腺癌、胰腺癌、肾癌等癌组织中，免疫组化检测到的鸢尾素水平显著高于正常组织；某些病理类型的甲状腺癌（如嗜酸性乳头状癌、未分化癌）与正常甲状腺组织及其他类型甲状腺癌相比，鸢尾素表达也存在差异。然而，在乳腺癌、结直肠癌、肝癌等研究中，患者血清鸢尾素水平较健康人降低，其中乳腺癌患者血清鸢尾素水平显著低于健康对照。
1.2.2 Metabolic regulation related muscle factors—IL-6
肌肉产生的IL-6在运动应激、代谢控制、免疫调节及维持肌肉生理功能方面作用显著，参与运动后肌肉损伤的修复和再生。为维持肌肉的结构和功能完整性，IL-6在运动引起的微损伤修复中起关键调节作用。
运动期间，肌肉释放白细胞介素-6，刺激肝脏进行糖异生和糖原分解，升高血糖，这是肌肉持续获得能量来源的途径之一。在胰岛素抵抗状态下，肌肉分泌的IL-6可能参与血糖稳态的异常调节，具体机制复杂，可能与IL-6干扰胰岛素信号通路及影响脂肪组织代谢有关。通过触发肝细胞中的相关信号通路（如磷酸化糖原合成酶激酶-3, GSK-3），IL-6抑制糖原合成并促进糖原分解为葡萄糖。
与鸢尾素类似，IL-6也调节脂质代谢并促进脂肪摄取。IL-6还可通过刺激脂肪细胞中的激素敏感性脂肪酶（HSL），将甘油三酯转化为游离脂肪酸（FFA）和甘油，升高血液FFA水平，为肌肉等组织提供能量来源。此外，IL-6还可能通过控制脂肪细胞发育和功能，影响脂肪组织的代谢重塑。肌肉和脂肪组织释放的IL-6失衡可能加剧肥胖及相关代谢紊乱中的脂代谢问题。作为免疫调节剂，IL-6还参与机体免疫反应并控制炎症反应的严重程度和持续时间。
1.2.3 Neuromodulation related muscle factors—BDNF
脑源性神经营养因子（BDNF）是神经营养因子家族的重要成员，主要由神经元产生和分泌，但新研究表明，肌肉细胞在运动等刺激下也能释放BDNF。BDNF是位于人类染色体11上的基因编码的一种基础蛋白质，对神经元存活、发育、分化及功能维持至关重要。
BDNF具有调节葡萄糖代谢的能力，可参与机体整体葡萄糖代谢过程的调控。通过提高胰岛素敏感性、促进葡萄糖摄取和利用，它有助于肌肉维持葡萄糖代谢稳态。BDNF还可能通过控制神经内分泌系统和炎症反应，间接影响肝脏和脂肪组织的葡萄糖代谢，维持血糖平衡。BDNF可调节脂肪组织中与脂肪代谢相关的基因（如瘦素）表达，促进脂肪酸氧化和脂肪分解，减少脂肪形成。
在神经保护和神经可塑性方面，BDNF支持神经元生长和存活。肌肉分泌的BDNF可影响外周神经，支持神经元生长和存活，并调节神经可塑性。BDNF是控制神经可塑性的主要因素之一，在中枢神经系统中参与长时程抑制（LTD）和长时程增强（LTP）的形成。BDNF是一种对大脑正常发育至关重要的生长因子。除神经系统的重要功能外，BDNF还在肌肉发育和修复中发挥作用，有助于形成和维持神经肌肉接头，改善肌肉收缩功能和耐力，部分研究还发现其可能与肿瘤发生发展有关。
1.2.4 Muscle factors associated with cell proliferation and differentiation—MSTN
肌肉生长抑制素（MSTN），又称生长分化因子8（GDF8），是转化生长因子-β（TGF-β）超家族成员，主要由骨骼肌细胞分泌。其基因位于人类染色体2，编码一种分泌型糖蛋白。肌肉中MSTN的表达量受年龄、激素水平、饮食及体育锻炼等多种因素影响，MSTN通过结构改变被激活。运动，特别是力量训练，可降低MSTN表达；而长期不活动或肌肉废用则可能使其表达增加。
MSTN是肌肉生长的主要负向调节因子，通过抑制肌细胞增殖和分化，限制肌肉生长和发育。在衰老和肌肉疾病中，其表达水平升高将导致肌肉萎缩和无力。研究表明，抑制GDF8可在小鼠中引起显著的肌肉生长，但在人类中效果较弱。广泛的TGF-β抑制可促进肌肉生长，其中GDF8的特异性抑制至关重要。
同时，肌肉生长抑制素与恶病质及癌症肌肉萎缩密切相关。相关研究发现，在实验性癌症恶病质中，肌肉生长抑制素的表达和生物活性上调。肌肉生长抑制素可通过两种方式加剧肿瘤状况并导致不良预后：一方面，其分泌加速恶病质并促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）迁移及癌症进程；另一方面，肌肉生长抑制素导致肌肉萎缩，进而促进癌症发展和肌肉减少症。
1.2.5 Muscle factors associated with immune regulation—TNF-α
虽然肌细胞可分泌TNF-α，但其通常被视为一种炎症因子。适量的TNF-α对肌细胞存活和分化具有调节作用，但过度分泌则会增加肌肉分解代谢，导致肌肉萎缩等问题。TNF-α可影响肌肉代谢，在癌症恶病质等病理状态下，其水平升高会加剧肌肉消耗。
