开发并验证了一种基于可解释机器学习的方法，该方法整合了CT影像组学和PET代谢参数，用于预测肺占位性病变的良性-恶性鉴别

《Frontiers in Radiology》：Development and validation of a nomogram using interpretable machine learning to integrate CT radiomics and PET metabolic parameters for predicting benign-malignant differentiation of pulmonary space-occupying lesions

　　摘要
**目的：** 构建一个多模态机器学习模型，整合计算机断层扫描（CT）放射组学、正电子发射断层扫描（PET）代谢参数和临床数据，以区分良性和恶性肺占位性病变（PSOLs），并开发一个可解释的判别图用于临床应用。

**方法：** 本研究招募了384名患有PSOLs的患者，他们接受了双时点18F-FDG PET/CT检查。根据患者入组的先后顺序，将患者分为训练集（n=268，145例恶性，123例良性）和独立的时间验证集（n=116，69例恶性，47例良性），比例为7:3，以避免数据泄露并严格评估模型的泛化能力。所有恶性病变均通过病理检查确认，而良性病变则通过病理学检查（82%）或至少12个月的临床影像随访（18%）确认。选择了类内相关系数（ICC）值>0.75的CT放射组学特征，并使用最小绝对收缩和选择算法（LASSO）生成了放射组学评分（Rad-score）。通过融合Rad-score、临床变量和PET代谢参数，开发了集成模型[逻辑回归、随机森林（RF）、支持向量机（SVM）、极限梯度提升（XGBoost）。使用接收者操作特征曲线下面积（AUC）、准确性、敏感性、特异性、F1分数和Brier分数来评估模型性能。通过校准曲线评估模型校准，并通过决策曲线分析（DCA）验证临床效用。对于最优的XGBoost模型，使用SHapley加性解释（SHAP）值实现模型可解释性，并基于SHAP分析识别的核心预测特征构建了一个临床可应用的、可解释的判别图，以促进临床应用。

**结果：** 从17个最优选择的特征中构建了Rad-score。在独立的时间验证集中，单模态模型的AUC分别为：放射组学模型0.808，临床模型0.732，代谢模型0.874。在所有测试的模型中，XGBoost集成模型的AUC最高，为0.967，显著高于其他所有模型（Bonferroni调整后的P=0.002–0.032，所有调整后的P<0.05）。SHAP分析确定ΔSUVmax、Rad-score和延迟相总病变糖酵解（TLG_d）为三个关键预测特征。

**结论：** 通过SHAP分析解码了最优XGBoost模型的预测逻辑，以识别核心预测特征，并基于这些核心特征建立了临床可应用的、可解释的判别图，以促进我们模型的临床应用。

1. 引言
肺占位性病变（PSOLs）是影像学研究中常见的局部异常，具有重要的临床意义，因为它们可能代表包括肺癌、良性肿瘤和感染过程等多种情况（1）。准确的表征对于指导治疗和预后评估至关重要。目前的诊断方法依赖于计算机断层扫描（CT）、正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）和病理学检查。然而，这些方法存在局限性：CT的解释高度依赖于放射科医生的专业知识，观察者间的诊断差异可达15%-20%（2）；PET/CT的特异性欠佳，因为大约30%的良性病变（如结核病）可能表现出高代谢摄取，类似于恶性肿瘤（3）；侵入性活检存在出血和气胸等风险，对于深部或小病变的成功率较低（4）。因此，迫切需要准确的非侵入性诊断方法。近年来，预测模型为诊断方法开辟了新的途径（5）。通过整合多源异构数据——如放射组学特征、PET代谢参数和临床指标——这些模型可以揭示复杂模式并提高诊断性能（6）。在肺部疾病中，CT放射组学与PET参数的结合显示出显著前景（7）。例如，研究表明，集成模型可以将诊断准确性从67%提高到75%（8）。Kang等人在一项针对268名患者的研究中表明，PET/CT放射组学模型将假阳性率从30.6%降低到5.4%，AUC达到0.89。然而，大多数现有研究集中在单一模态或成对组合上，很少有研究探索CT放射组学、双时点PET代谢参数和临床数据的全面集成。

机器学习为多模态数据整合提供了关键解决方案（10）。其算法本质上支持处理高维、异构数据，并能够捕捉不同数据源之间的非线性关系，从而为CT放射组学特征、PET代谢参数和临床信息的全面融合提供了一个稳健的技术框架（11）。与传统统计方法不同，后者通常受线性假设限制且数据量处理简化，机器学习模型——包括逻辑回归、随机森林（RF）、支持向量机（SVM）和极限梯度提升（XGBoost）——可以有效捕捉最佳特征融合策略，并有效提取隐藏在复杂多源交互中的有价值诊断信息（12）。因此，本研究旨在整合患有肺占位性病变患者的CT放射组学特征、PET代谢参数和临床数据，以构建和比较多个机器学习模型。将对最优模型应用SHAP分析以识别关键预测特征，并开发一个临床可解释的判别图，以帮助医生准确区分良性和恶性肺病变。

2. 材料与方法
2.1 研究设计
这项单中心回顾性研究完全符合赫尔辛基宣言和机构伦理要求。核心研究方案在患者入组前获得了重庆大学三峡医院伦理委员会的批准（初步批准号2022-KY-088，2022年6月），并在2025年6月27日由同一委员会完成了对整个研究工作流程的补充审查和重新批准（补充批准号2022-KY-088-1）。鉴于研究的回顾性和完全匿名性质，免除了书面知情同意的要求。所有纳入的PSOLs的最终诊断均按照严格标准确认：所有恶性病变均通过病理检查（手术切除或针刺活检）确诊；82%的良性病变通过病理学检查确认，剩余18%的良性病变通过至少12个月的临床和影像随访确认，且无进展迹象。将患者分为训练集（按入组顺序前70%的患者，n=268）和独立的时间验证集（剩余30%的患者，n=116），比例为7:3。采用这种时间分割策略可以完全避免数据泄露，因为验证集与特征选择、超参数调整和模型训练的所有步骤完全隔离，从而比随机分割更严格地评估模型的实际泛化能力。具体的良恶性比例为：训练集（145例恶性，123例良性），验证集（69例恶性，47例良性）。

2.2 研究人群
纳入标准包括：（1）通过病理学检查或临床随访确认的肺占位性病变；（2）已完成18F-FDG PET/CT检查，并且扫描前未接受过针对肺病变的抗癌治疗；（3）具有完整的临床数据。

排除标准包括：（1）在开始抗癌治疗后进行PET/CT检查；（2）严重的图像伪影或无法测量的代谢参数；（3）缺失超过20%的临床或实验室数据。

2.3 图像数据采集和预处理
所有PET/CT检查均在中国上海的United Imaging uMI 780 PET/CT扫描仪上进行，该扫描仪集成了128层螺旋CT系统和飞行时间（TOF）PET系统。系统的核心技术参数如下：（1）PET系统：LYSO闪烁晶体，轴向视野（FOV）26.3厘米，横轴FOV 70厘米，距FOV中心1厘米处的空间分辨率3.8毫米，时间分辨率390皮秒，FOV中心的灵敏度18 cps/kBq；（2）CT系统：128层探测器配置，FOV中心的空间分辨率15 lp/cm，管电压范围80–140 kV，最大管电流600 mA，旋转时间0.5秒。整个研究期间（2023年1月至2025年6月），所有患者的采集和重建协议完全一致，设备参数、操作员和扫描工作流程均未更改，以最小化扫描间变异性并避免批次效应。该设计完全符合图像生物标记标准化倡议（IBSI）指南，用于可重复的放射组学研究。本研究未应用ComBat或其他批次效应校正算法，因为所有数据均来自同一扫描仪，具有统一的成像参数，未观察到显著的扫描间批次效应。所有患者在检查前至少禁食6小时，确保血糖水平控制在<11.1 mmol/L。18F-FDG以3.7–5.5 MBq/kg体重的剂量静脉注射，通过质量控制后进行。早期成像在注射后40–60分钟进行，延迟成像在注射后约2小时（120±10分钟）进行，覆盖从颅顶到股骨中部的范围。

CT扫描参数：管电压120 kV，自动管电流调节，层厚3 mm，层间距3 mm，俯仰角度0.984，矩阵512×512。
PET重建参数：PET发射数据以3D模式获取，使用有序子集期望最大化（OSEM）算法（2次迭代，21个子集）进行重建，结合基于CT的衰减校正，矩阵256×256，像素大小2.73×2.73 mm。重建的PET和CT图像被融合以生成轴向、冠状和矢状图像，用于后续的病变分割和参数提取。

2.4 放射组学特征提取和选择
2.4.1 病变分割
所有患者的CT图像被导入3D Slicer软件（版本4.13，https://www.slicer.org）进行病变分割。两名分别具有5年和7年胸部影像诊断经验的医师在严格的双盲设计下完成了分割：在整个过程中，两位医师都不知道患者的病理结果（病变的良性/恶性类别）、临床信息和对方的分割结果。在正式分割之前，两位医师接受了标准化培训，并就病变勾画规则达成完全共识：对于每个病变，逐层手动勾画感兴趣的体积，完全覆盖整个肿瘤实质，排除周围的正常肺组织、支气管和血管，而不仅仅是勾画单个切片。这些规则严格适用于所有病变，无论病变的大小、形态或疑似良性/恶性。所有384个病变的最终分割工作流程如下：首先由医师A完成初步分割，然后由医师B独立验证；任何分割差异通过两位医师的共识讨论解决，最终的分割结果由两人共同确认。值得注意的是，两位医师没有根据病变类别划分分割工作，而是同时对良性和恶性病变完成了分割和验证，从而完全避免了不同放射科医生分割不同类别病变导致的人为差异。

2.4.2 分割再现性评估
为了评估放射组学特征的稳定性，从训练集中随机选择了30例病例进行再现性测试，且无法访问验证集数据以避免数据泄露。30例病例的样本量完全符合放射组学质量评分指南的建议，该指南要求至少20–30例病例用于放射组学特征的观察者间和观察者内再现性验证（13）。对于ICC计算，预定义的稳定性阈值为ICC>0.75，该样本量能够实现>90%的统计功效，足以准确区分稳定特征和不稳定特征。选定的30例病例中，恶性（n=15）和良性（n=15）病变的比例为1:1，与整个队列的类别分布完全匹配，以完全避免再现性评估中的类别不平衡偏差。同时，这30例病例涵盖了整个队列中病变大小、位置和形态类型的全部范围，以确保评估结果的代表性。再现性评估的工作流程如下：（1）观察者内再现性：医师A在初次分割1个月后重复对30例病变进行分割，且无法访问之前的分割结果；（2）观察者间再现性：医师B独立完成30例病变的分割，且无法访问医师A的分割结果；（3）ICC计算：使用双向混合效应模型计算类内相关系数，采用绝对一致性定义，单次测量（放射组学特征再现性评估的标准模型）。只有同时满足观察者内ICC>0.75和观察者间ICC>0.75的特征才被保留为稳定特征，用于后续分析。保留的特征的ICC（Intra-Observer Consistency Coefficient）值范围从0.752到0.986，中位数ICC为0.891，表明所选特征的稳定性非常好。2.4.3 放射组学特征提取从经过验证的感兴趣区域（VOI）中使用SlicerRadiomics扩展程序（版本3.0.1）在3D Slicer中提取了总共851个放射组学特征，这些特征完全符合图像生物标志物标准化倡议（IBSI）指南。完整的特征系统分为以下几类：(1) 14个形状特征：描述病变的三维几何形态，包括平坦度、主轴长度、球形度、体素体积等，以量化病变的宏观形状和边界特征；(2) 18个一阶统计特征：反映病变内CT衰减值分布，包括10百分位数、90百分位数、峰度、平均值等，以表征病变的整体密度水平和分布模式；(3) 819个纹理特征，包括：来自灰度共生矩阵（GLCM）的24个特征；来自灰度依赖矩阵（GLDM）的14个特征；来自灰度长度矩阵（GLRLM）的16个特征；来自灰度尺寸区域矩阵（GLSZM）的16个特征；来自相邻灰度色调差异矩阵（NGTDM）的5个特征；以及从原始CT图像的6种3D小波变换（LLH、LHL、HLL、LHH、HLH、HHH小波滤波器）中衍生出的744个特征。小波变换将原始图像分解为不同的频率域，以捕获原始图像域中无法识别的细微的肿瘤内异质性和密度/纹理变化。2.4.4 特征选择流程2.4.4.1 无数据泄露的核心原则所有的特征选择步骤、Z分数标准化参数拟合和LASSO模型训练都严格且仅在整个训练集内进行。独立的时间验证集在整个过程中完全隔离，无法访问任何特征选择、模型训练或参数拟合步骤。验证集的Rad分数仅使用从训练集获得的标准化参数和LASSO系数计算，以完全消除数据泄露并确保模型性能评估的可靠性。值得注意的是，临床和代谢特征的筛选也严格遵循同样的无数据泄露原则，所有筛选步骤也仅在训练集内进行。2.4.4.2 逐步放射组学特征选择流程该流程旨在减少高维放射组学特征的数量，避免了冗余操作，具体步骤如下：(1) 稳定性筛选：仅保留内部观察者ICC > 0.75和外部观察者ICC > 0.75的特征，以消除分割重现性差的特征；(2) 标准化：对所有保留的稳定特征进行Z分数标准化，标准化参数仅在训练集上拟合；(3) 去除共线性：移除Spearman相关系数r > 0.9的高度共线性特征，以避免特征冗余并降低模型过拟合风险；(4) 预测特征筛选：通过10折交叉验证（仅在训练集内进行）的LASSO逻辑回归选择非零系数的特征，使用λ.1se标准来平衡模型性能和复杂性。2.4.4.3 Rad分数计算和模型输入规则通过将LASSO选择的放射组学特征及其对应的非零系数的乘积求和，为每位患者计算一个放射组学分数（Rad分数）。在所有后续模型中（包括单模态放射组学模型和多模态集成模型），Rad分数被视为唯一的集成放射组学预测因子。本研究中的原始放射组学特征没有重新输入任何机器学习模型，以避免高维特征冗余、维度爆炸和模型过拟合。临床和代谢特征的筛选通过独立流程（单变量+多变量逻辑回归）进行，对于低维变量而言，与放射组学特征选择过程没有重叠或冗余操作。2.5 临床和代谢特征收集从双时间点的PET图像中提取了以下代谢参数：延迟相最大标准化摄取值（SUVmax_d）、早相最大标准化摄取值（SUVmax_e）及其百分比变化（ΔSUVmax）；延迟相代谢肿瘤体积（MTV_d）、早相代谢肿瘤体积（MTV_e）及其百分比变化（ΔMTV）；延迟相总病变糖酵解（TLG_d）、早相总病变糖酵解（TLG_e）及其百分比变化（ΔTLG）。所有百分比变化（Δ）均使用公式：[(延迟相值 - 早相值) / 早相值] × 100% 计算。此外，还收集了患者的临床数据，包括性别、年龄、吸烟史和血清肿瘤标志物水平：胃促胃酸释放肽（ProGRP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、癌胚抗原（CEA）和鳞状细胞癌抗原（SCC），所有血清肿瘤标志物都在PET/CT检查前2周内进行测量。2.6 预测模型构建和评估集成模型严格遵循放射组学特征选择流程中定义的特征输入规则：仅使用预先计算出的Rad分数、筛选出的临床预测因子和筛选出的代谢预测因子作为模型输入，不包含原始放射组学特征。本研究使用标准化的评估流程开发了一个多模态预测模型系统。构建了三个单模态模型——放射组学模型、临床模型和代谢模型，使用逻辑回归。放射组学模型采用LASSO回归（10折交叉验证，λ.1se标准）选择非零系数的放射组学特征，将其Rad分数作为核心预测因子。临床和代谢模型首先应用单变量逻辑回归（P < 0.100）对临床指标或代谢参数进行初步筛选，然后使用多变量逻辑回归（向后逐步选择，AIC）确定最终特征。集成模型采用了特征级融合策略，结合了预筛选的放射组学特征（Rad分数）、临床变量和PET代谢参数，形成一个标准化的固定特征集。四种主流机器学习算法——逻辑回归（LR）、随机森林（RF）、支持向量机（SVM）和极端梯度提升（XGBoost）——在严格的无数据泄露超参数优化流程下对这个统一的特征集进行了训练，所有调整程序都在训练集内进行，整个过程中无法访问独立的时间验证集。对于每种算法，我们预定义了一个超参数网格，主要关注嵌入正则化约束，以限制模型复杂性并降低过拟合风险。超参数优化通过5折交叉验证（CV）和网格搜索进行：在5折CV的每个折叠中，使用相应的折叠的训练子集进行模型拟合，而保留的验证子集用于性能评估，选择在5折中平均曲线下面积（AUC）最高的超参数组合作为最优参数集。使用最终确定的最佳超参数，我们在完整的训练集上重新训练每个模型，以获得最终的预测模型，然后将其用于完全隔离的时间验证集上进行预测。每种算法的详细超参数搜索空间和防止过拟合的正则化设置如下：对于逻辑回归（LR），我们将惩罚项设置为L1和L2（以减少特征冗余和过拟合），正则化强度C设置为[0.01, 0.1, 1, 10, 100]（较小的C表示更强的正则化），优化指标设置为AUC，求解器设置为适应本研究中小样本高维特征的liblinear；对于随机森林（RF），搜索范围包括决策树的数量（n_estimators）[100, 200, 300]、最大树深度（max_depth）[5, 10, 15, None]（限制树深度以避免对噪声特征的过拟合）、节点分割所需的最低样本数（min_samples_split）[2, 5, 10]、叶子节点所需的最低样本数（min_samples_leaf）[1, 2, 4]以及用于分割的特征数量（max_features）[“sqrt”, “log2”], 优化指标设置为AUC，并为所有树构建启用自助抽样以增强模型的鲁棒性；对于支持向量机（SVM），我们将正则化强度C设置为[0.01, 0.1, 1, 10, 100]，内核函数设置为[“linear”, “rbf”], 内核系数（gamma）设置为[“scale”, “auto”], 优化指标设置为AUC，并将类别权重设置为“balanced”以适应队列的轻微类别不平衡。对于本研究中最优的极端梯度提升（XGBoost）模型，搜索范围包括最大树深度（max_depth）[3, 4, 5, 6]（严格限制树深度以避免过拟合）、学习率（n_estimators）[50, 100, 200]、提升轮数（n_estimators）[50, 100, 200]、行子采样比例（subsample）[0.7, 0.8, 0.9]和列子采样比例（colsample_bytree）[0.7, 0.8, 0.9]（两种随机采样策略都用于减少过拟合）、L1正则化项（reg_alpha）[0, 0.1, 1]和L2正则化项（reg_lambda）[0, 0.1, 1]；优化指标设置为AUC，并为所有树的构建启用自助抽样以确保结果的可重复性。为了进一步严格评估模型的泛化性能并排除由单一5折CV引起的过拟合偏差，我们还在训练集内进行了5×5嵌套交叉验证（NCV）分析（整个过程中没有使用独立时间验证集的数据）：(1) 外层循环：训练集的5折CV，用于模型的无偏性能评估；(2) 内层循环：外层训练子集的5折CV，用于超参数网格搜索和最优参数选择；(3) 嵌套CV的性能指标的均值±标准差（SD）用于定量评估模型的鲁棒性。所有模型都使用0.5的统一分类阈值来区分恶性和良性病变，以确保所有模型之间的一致性和可比的性能指标。模型区分性能使用AUC（95%置信区间，95% CI）、准确性、敏感性、特异性、F1分数和Brier分数进行评估。使用DeLong's测试比较不同模型之间的AUC差异。此外，还计算了Net Reclassification Improvement（NRI）和Integrated Discrimination Improvement（IDI）以及95%置信区间，以量化集成模型相对于单模态模型的增量预测价值。模型校准性能通过校准曲线和Hosmer-Lemeshow测试在训练集和验证集中进行评估，以评估模型预测的恶性概率与实际观察概率之间的一致性。模型的临床实用性通过决策曲线分析（DCA）进行验证，该分析量化了模型在不同临床决策阈值下的净效益。2.7 模型可解释性和诺模图构建基于表现最好的XGBoost集成模型，使用SHapley Additive exPlanations（SHAP）值解码模型的决策逻辑，量化每个特征的相对贡献，并生成全局和局部可解释性分析。为了便于临床转化，选择了按SHAP值排序的核心预测特征，构建了一个多变量逻辑回归模型，并基于此逻辑回归模型使用R语言中的rms包进一步开发了一个临床适用的诺模图。该诺模图使临床医生能够直观、可视化地计算PSOLs的个体恶性风险。2.8 统计分析所有统计分析均使用R（版本4.2.0）和Python（版本3.9）进行，双侧P值< 0.05被视为统计学上显著。连续变量使用Shapiro–Wilk测试评估其正态性；正态分布的数据表示为平均值±标准差，并使用独立样本t检验进行比较，而非正态数据表示为中位数（四分位数范围）并使用Mann–Whitney U检验进行比较。分类变量描述为频率（百分比），并根据需要使用卡方检验或Fisher's精确检验进行分析。这些方法用于比较训练集和测试集之间的基线特征，以评估数据分割的平衡性。模型性能主要使用AUC和95%置信区间（95% CI）进行评估。DeLong's测试用于成对AUC比较，NRI和IDI以及95%置信区间用于量化风险分类和区分能力的改进。校准曲线用于绘制预测概率和实际概率之间的一致性，Hosmer-Lemeshow测试用于评估校准偏差的统计显著性。决策曲线分析用于计算模型在一系列阈值概率下的净效益，以评估其临床应用价值。3 结果3.1 患者基线特征根据纳入和排除标准，最终共有384名患有PSOLs的患者接受了18F-FDG PET/CT检查（图1）。其中，214名（55.7%）患者患有恶性病变（所有均经病理确认），170名（44.3%）患者患有良性病变（82%经病理确认，18%通过≥12个月的随访确认）。根据患者入组的时间顺序，将队列分为训练集（268名患者，145名恶性，123名良性）和独立的时间验证集（116名患者，69名恶性，47名良性），比例为7:3，这与研究设计中描述的分割策略一致。患者的中位年龄为68.68±12.47岁，52.1%为男性。图1 显示了研究流程图。训练集和独立时间验证集之间的基线特征分布均匀（所有P > 0.05），表明两个队列之间没有显著的系统差异。在恶性组和良性组之间观察到多个临床和代谢参数的显著差异（P < 0.05），这证实了这些特征在区分良性和恶性病变中的预测价值（表1）。

表1 特征
全部（n=384） 训练集（n=268） 验证集（n=116） 训练集与验证集的P值
恶性组（n=214） 良性组（n=170） 恶性组与良性组的P值

年龄，平均值±标准差：68.68±12.47 68.58±12.51 68.92±12.43 0.805 71.24±10.35 65.42±13.89 <0.001
性别，n (%)：0.274 0.001
男性：200（52.1%） 145（54.1%） 55（47.4%） 128（59.8%） 72（42.4%）
女性：184（47.9%） 123（45.9%） 61（52.6%） 86（40.2%） 98（57.6%）
吸烟，n (%)：0.962 <0.001
是：140（36.5%） 97（36.2%） 43（37.1%） 102（47.7%） 38（22.4%）
否：244（63.5%） 171（63.8%） 73（62.9%） 112（52.3%） 132（77.6%）

SCC，平均值±标准差：1.31±0.66 1.30±0.64 1.34±0.71 0.562 1.38±0.71 1.22±0.58 0.021
CEA，平均值±标准差：6.66±5.64 6.42±5.49 7.21±5.97 0.21 39.87±6.12 2.65±2.18 <0.001
NSE，平均值±标准差：23.94±21.49 23.25±19.71 25.55±25.15 0.336 26.72±24.15 20.45±17.23 0.005
ProGRP，平均值±标准差：35.54±2.94 35.45±2.91 35.76±3.01 0.351 35.82±3.05 35.19±2.76 0.038
TLG_d，平均值±标准差：144.62±76.80 143.91±77.58 146.27±75.27 0.78 31 89.54±68.72 88.23±52.41 <0.001
TLG_e，平均值±标准差：149.43±80.53 145.93±77.85 157.52±86.22 0.19 61 82.36±75.43 108.12±72.58 <0.001
ΔTLG，平均值±标准差：0.33±1.24 0.36±1.25 0.28±1.21 0.596 0.87±1.32 ?0.35±0.86 <0.001
SUVmax_e，平均值±标准差：10.46±4.40 10.27±4.50 10.89±4.14 0.202 13.25±3.87 6.98±3.02 <0.001
SUVmax_d，平均值±标准差：11.86±4.57 11.66±4.71 12.31±4.24 0.203 15.12±3.64 7.78±3.15 <0.001
ΔSUVmax，平均值±标准差：2.52±16.70 2.22±17.31 3.19±15.23 0.603 12.84±14.26 ?10.52±12.37 <0.001
MTV_e，平均值±标准差：37.53±20.15 37.18±18.97 38.33±22.70 0.61 045.82±18.64 27.05±16.83 <0.001
MTV_d，平均值±标准差：60.72±48.77 61.85±49.48 58.13±47.20 0.49 478.64±45.23 38.22±36.75 <0.001
ΔMTV，平均值±标准差：1.26±4.05 1.44±4.61 0.86±2.22 0.201 12.15±4.87 0.14±2.12 <0.001

对384名接受18F-FDG PET/CT检查的PSOL患者的基本特征进行了分析。

总之，恶性组和良性组在多个临床和代谢参数上存在显著差异（P < 0.05），这些差异证实了这些特征在区分良性和恶性病变中的预测价值（表1）。表1展示了所有特征的平均值和标准差，以及恶性组与良性组之间的P值。

3.2 放射组学特征选择
从384名患者的3D VOIs中提取了851个放射组学特征。经过重复性评估后，保留了183个特征（占21.5%），这些特征的观察者内和观察者间的ICC（ intra-observer and inter-observer ICC）均大于0.75，被认为是高稳定性的特征，其中纹理特征占82.6%，而小波变换特征占了保留特征的大部分。保留特征的ICC值范围从0.752到0.986，中位数为0.891。随后，通过单变量关联分析（所有P < 0.01，经过Benjamini-Hochberg校正）并结合移除共线性特征（Pearson相关系数 |r| < 0.9），最终得到了71个非冗余特征（占183个稳定特征的38.8%）。最后，通过LASSO回归（在训练集内部进行10折交叉验证，λ.1se标准）选择了17个具有非零系数的特征来构建放射组学得分（Rad-score）（图2）。这17个核心特征及其对应的LASSO系数、ICC值和组间差异P值列在补充表S1中。所有17个特征在训练集中都显示出恶性组和良性组之间的显著差异（所有P < 0.001）。

图2 显示了LASSO系数的放射组学特征。（A）：71个放射组学特征的LASSO系数曲线。使用十折交叉验证在对数（λ）尺度上生成了一条垂直线，选择了最优λ值（0.022398）来保留17个具有非零系数的特征。顶部的X轴表示模型中具有非零系数的特征数量。（B）：在（A）中通过十折交叉验证选出的λ值处绘制了一条黑色垂直线。顶部的X轴表示模型中具有非零系数的特征数量。（C）：17个选定放射组学特征的非零LASSO系数的条形图。Y轴列出17个放射组学特征，X轴显示它们对应的LASSO系数。

在训练集（n = 268）中，Rad-score的范围是从-4.97到3.25，恶性组的平均得分显著高于良性组（P < 0.001）。在独立的时间验证集（n = 116）中，其范围是从-2.65到2.75，恶性组和良性组之间也显示出一致的显著差异（P < 0.001），表明Rad-score具有稳健的泛化性能。

最终的Rad-score计算公式如下：
Rad-score = ?37.4693 + 0.7563 × original_shape_Flatness + 0.0056 × original_shape_MajorAxisLength + 2.3994 × original_shape_Sphericity + 8.96 × 10?6 × original_shape_VoxelVolume + 0.0010 × original_firstorder_10Percentile + 0.000367 × original_firstorder_90Percentile + 2.8237 × original_glcm_InverseVariance + 0.0025 × original_gldm_SmallDependenceHighGrayLevelEmphasis ? 5.7 × 10?6 × original_glrlm_RunLengthNonUniformity + 0.7458 × original_glszm_GrayLevelNonUniformityNormalized ? 0.0138 × wavelet.LLH_firstorder_Kurtosis + 0.0089 × wavelet.LLH_firstorder_Mean + 1.6 × 10?6 × wavelet.LLH_glcm_ClusterProminence + 31.9905 × wavelet.LLH_glcm_Idmn + 5.3096 × wavelet.LLH_glcm_MCC + 0.0080 × wavelet.LLH_gldm_DependenceVariance ? 4.5512 × wavelet.LLH_glrlm_ShortRunLowGrayLevelEmphasis。

3.3 单变量分析和多变量分析
单变量分析发现性别、年龄、吸烟、CEA、TLG_d、ΔSUVmax、MTV_d、ΔMTV和SUVmax_d与恶性病变显著相关（所有P < 0.100，表2）。随后的多变量逻辑回归（向后逐步选择，Akaike信息准则 - AIC）确定了九个独立预测因子，包括临床特征（性别、吸烟、CEA）和代谢特征（TLG_d、ΔTLG、SUVmax_d、ΔSUVmax、MTV_d）（所有P < 0.05，表2）。

表2 单变量分析和多变量分析
| 特征 | OR (95% CI) | P值 |
|--------------|------------|------------|
| 年龄 | 1.044 (1.023–1.067) | <0.001 |
| 性别，男性 vs. 女性 | 2.29 (1.402–3.775) | <0.001 |
| ProGRP | 1.001 (0.922–1.088) | 0.976 |
| NSE | 1.006 (0.993–1.022) | 0.429 |
| CEA | 1.117 (1.059–1.187) | <0.001 |
| SCC | 0.814 (0.556–1.184) | 0.283 |
| 吸烟，是 vs. 否 | 3.08 (1.824–5.307) | <0.001 |
| TLG_d | 1.008 (1.004–1.013) | <0.001 |
| TLG_e | 1.001 (0.998–1.005) | 0.360 |
| ΔTLG | 1.483 (1.166–1.959) | 0.003 |
| SUVmax_e | 1.03 (0.976–1.088) | 0.294 |
| SUVmax_d | 1.064 (1.01–1.123) | 0.022 |
| ΔSUVmax | 1.062 (1.031–1.1) | <0.001 |
| MTV_e | 1.03 (0.976–1.088) | 0.294 |
| ΔSUVmax | 1.062 (1.031–1.1) | <0.001 |
| MTV_e | 1.064 (1.014–1.080) | 0.005 |
| MTV_d | 1.015 (1.009–1.02) | <0.001 |
| ΔMTV | 1.377 (1.181–1.628) | <0.001 |

3.4.1 单模模型和多模集成模型的预测性能、鲁棒性和临床效用的评估
本节系统地评估了单模模型和多模集成模型的判别性能，筛选了最优模型，并在三个维度上完成了全面验证：泛化鲁棒性、预测校准和临床应用价值。

3.4.1 单模模型和集成模型的预测性能比较
训练集和独立时间验证集中所有模型的性能指标总结在表3和图3中。在训练集中，放射组学模型的接收者操作特征曲线下面积（AUC）为0.813，临床模型为0.761，代谢模型为0.816。在四个多模集成模型中，逻辑回归集成模型（LR-I）、随机森林集成模型（RF-I）、支持向量机集成模型（SVM-I）和XGBoost集成模型（XGBoost-I）的AUC分别为0.924、1.000、0.922和1.000。

表3 各模型的性能指标
| 模型 | AUC (95% CI) | 准确率 | 灵敏度 | 特异性 |
|---------------|------------|------------|-----------|------------|
| 放射组学模型 | 0.813 (0.764–0.868) | 0.772 | 0.810 | 0.626 |
| 临床模型 | 0.761 (0.704–0.818) | 0.702 | 0.675 | 0.572 |
| 代谢模型 | 0.816 (0.766–0.867) | 0.750 | 0.751 | 0.697 |
| LR-I | 0.924 (0.894–0.954) | 0.858 | 0.866 | 0.848 |
| RF-I | 1.000 (1.000–1.000) | 1.000 | 1.000 | 1.000 |
| XGBoost-I | 1.000 (1.000–1.000) | 1.000 | 1.000 | 1.000 |
| SVM-I | 0.922 (0.892–0.953) | 0.847 | 0.852 | 0.862 |
| 放射组学模型（验证集） | 0.808 (0.728–0.888) | 0.759 | 0.806 | 0.841 |
| 临床模型（验证集） | 0.732 (0.641–0.823) | 0.664 | 0.661 | 0.551 |
| 代谢模型（验证集） | 0.874 (0.811–0.936) | 0.785 | 0.790 | 0.681 |
| LR-I（验证集） | 0.914 (0.865–0.963) | 0.810 | 0.828 | 0.768 |
| XGBoost-I x轴代表模型的预测值，每个条形图的正负值代表了特征对预测结果的影响方向。ΔSUVmax表示最大标准化摄取值的百分比变化；Rad-score表示放射组学得分；SUVmax_d表示延迟相的最大标准化摄取值；CEA表示癌胚抗原；TLG_d表示延迟相的总病变糖酵解；ΔTLG表示总病变糖酵解的百分比变化。值得注意的是，用于SHAP分析的输入特征集与最终XGBoost模型训练所使用的完整特征集完全一致，所有分析都严格基于仅在训练集内训练的模型进行，完全符合无数据泄露原则。SHAP beeswarm图显示了全局特征重要性排名以及每个特征值对模型预测的影响（图5A）。ΔSUVmax是对模型整体预测贡献最大的特征，是模型区分良性与恶性PSOL的核心驱动因素，其次是Rad-score（第二重要的特征）和SUVmax_d（第三重要的特征）。随后特征重要性的排名依次是MTV_d、Gender（性别）、CEA、TLG_d、Age（年龄）、Smoking history（吸烟史）和ΔTLG。值得注意的是，作为第二关键的预测特征，Rad-score通过严格的ICC测试验证了其在观察者之间和观察者内部的良好重复性，确保了模型核心输入的稳定性和可靠性。

在单个特征层面，ΔSUVmax、Rad-score、SUVmax_d、MTV_d、CEA、TLG_d、Age和ΔTLG的较高值与较高的SHAP值正相关，意味着它们增加了模型预测恶性PSOL的概率；而Gender（性别）和非吸烟史与较低的SHAP值相关，意味着它们增加了模型预测良性病变的概率（图5A）。模型的特征贡献模式与多变量逻辑回归识别的独立预测因素高度一致，并与PSOL的临床诊断常规相符，进一步验证了模型特征选择的合理性。此外，SHAP瀑布图用于解释模型在单个患者层面的决策逻辑，显示了每个特征对单个样本最终预测结果的贡献，进一步提高了模型决策过程的临床可解释性（图5B）。

3.6 诺模图（Nomogram）
为了便于我们最优预测模型的临床转化，基于XGBoost集成模型的SHAP分析识别的核心预测特征开发了一个视觉诺模图（图6）。该诺模图包含了5个具有最高预测贡献的关键特征，包括Rad-score、ΔSUVmax、TLG_d和ΔMTV，这些特征通过SHAP可解释性分析均被确认对PSOL的良性与恶性鉴别具有不可忽视的全球重要性。使用这5个核心特征构建了一个多变量逻辑回归模型，并基于这个线性模型进一步生成了诺模图。

图6 用于预测肺占位性病变恶性风险的诺模图。ΔMTV表示代谢肿瘤体积的百分比变化；Rad-score表示放射组学得分；ΔSUVmax表示最大标准化摄取值的百分比变化；TLG_d表示延迟相的总病变糖酵解；SUVmax_d表示延迟相的最大SUV值。

在临床实践中，临床医生可以在相应轴上找到患者每个特征的测量值，将每个特征分配的点数相加得到总分，然后将总分投影到“恶性风险”轴上以获得个体化的恶性病变预测概率。这个诺模图将机器学习模型的复杂预测过程简化为一个直观、易于使用的评分工具，同时保留了最优XGBoost模型的核心预测性能，作为临床决策的实际辅助工具。

4 讨论
本研究整合了CT放射组学、双时点PET代谢参数和临床数据，开发并验证了一个高性能的多模态机器学习模型，用于肺占位性病变（PSOL）的良性与恶性鉴别。通过系统比较四种主流机器学习算法，我们确认XGBoost集成模型（XGBoost-I）在独立时间验证集中取得了最佳的区分性能，AUC为0.967。我们进一步通过SHAP可解释性分析解码了“黑箱”模型，并基于核心预测特征开发了一个临床适用的诺模图，建立了从高精度模型构建到临床转化的完整工作流程。

在模型性能方面，XGBoost-I模型在独立时间验证集中取得了AUC为0.967（95% CI：0.939–0.995）、准确率为0.921、F1分数为0.905、敏感性为0.923和特异性为87.2%，显著优于所有单一模态模型（放射组学模型AUC=0.808、临床模型AUC=0.732、代谢模型AUC=0.874）。与之前的类似研究相比，我们的模型显示出了明显的性能优势：Kang等人（9）报告了PET/CT放射组学模型在PSOL鉴别中的AUC为0.89，而我们的多模态集成模型将AUC进一步提升至0.967，这主要归功于三种数据模态（CT放射组学、双时点PET代谢参数和临床数据）的全面融合以及XGBoost算法的非线性拟合能力。这一发现与Meng等人（14）的研究结果一致，该研究证实了XGBoost算法在具有多源异构数据的复杂医学预测场景中的优越性。SHAP可解释性分析进一步解码了最优XGBoost-I模型的内部决策逻辑，并明确了每个特征对良性与恶性鉴别的相对贡献，与图5A中的全局特征重要性排名严格一致。ΔSUVmax是最重要的预测特征（排名第一）：较高的ΔSUVmax值与恶性预测概率的增加显著相关，这与已建立的临床证据完全一致，即双时点PET成像中的ΔSUVmax反映了病变的动态葡萄糖代谢活动，这是恶性肿瘤的核心特征（15, 16）。Rad-score排名为准关键的第二个特征：它在训练集（-4.97至3.25）和独立时间验证集（-2.65至2.75）中显示出极宽的SHAP值分布，在恶性组中的值显著高于良性组（P<0.001）。Rad-score由17个稳定的放射组学特征组成（82.6%为纹理特征），可以定量描述PSOL的肿瘤内异质性，包括不规则的边界、内部密度变化和典型的恶性肿瘤空间像素分布模式（17, 18）。SUVmax_d排名第三，它直接反映了延迟相中病变的最大葡萄糖代谢活动，也显示出强大的恶性鉴别能力。此外，TLG_d作为另一个具有不可忽视预测贡献的重要代谢参数，也显示出较高的绝对SHAP值；通过整合总体代谢活动和肿瘤体积，它提供了肿瘤总体代谢负担的全面衡量，因此也对恶性预测产生了显著影响（19）。

值得注意的是，双时点PET成像的使用是我们模型高性能的关键因素。与单时点PET相比，它通过ΔSUVmax和ΔTLG等参数提供了更丰富的动态代谢信息，捕捉到了早期和延迟扫描之间葡萄糖摄取的变化。恶性肿瘤通常在延迟成像中显示出持续增加的代谢活动，而良性病变通常表现出稳定的或减少的摄取（20）。SHAP分析进一步确认了这些动态参数的临床相关性，有效地增强了模型区分恶性病变和具有高静态代谢摄取的炎症性良性病变的能力，从而降低了传统PET/CT诊断的假阳性率。

我们的研究有三个核心方法学优势，解决了现有PSOL放射组学研究的关键局限性。首先，我们采用了7:3的比例严格划分训练集和验证集，所有特征选择、超参数调整和模型训练都在训练集内进行，完全避免了数据泄露，并严格验证了模型在完全未见数据上的泛化能力。其次，我们克服了传统线性统计方法的局限性：XGBoost算法作为一种基于非线性树的集成模型，即使特征在传统逻辑回归中不显示独立的线性统计显著性，也能有效捕捉特征的非线性预测价值和多个特征之间的协同作用。值得注意的是，XGBoost-I模型在完整训练集中达到了完美的AUC 1.000，同时在独立时间验证集中保持了优异的AUC 0.967，DeLong的检验未确认性能下降（P=0.182）。内部5折和5×5嵌套交叉验证结果（AUC约0.95）与验证集性能高度一致，模型的Brier分数在两个队列中均低于0.1的阈值，表明模型没有严重的过拟合，不影响临床泛化。第三，我们建立了机器学习模型临床转化的完整工作流程：我们首先通过非线性XGBoost算法最大化预测性能，然后通过SHAP分析解码“黑箱”模型以筛选核心预测特征集，最后基于这些核心特征开发了一个直观的、临床可操作的诺模图。这个工作流程不仅确保了预测模型的高准确性，还解决了机器学习“黑箱”的临床应用限制（21）。

校准和决策曲线分析结果进一步验证了我们模型的临床转化价值。模型在训练和验证队列中均显示出优异的校准性能，校准曲线与理想的45°对角线紧密对齐，Hosmer-Lemeshow检验未确认显著偏差（训练集P=0.548；验证集P=0.733），确保了预测恶性概率的可靠性。同时，DCA确认模型在0.1至0.8的临床相关阈值范围内提供了显著更高的临床净收益，这意味着它可以减少40%–55%不必要的良性病变侵入性活检，而不增加恶性肿瘤漏诊的风险。我们开发的诺模图将进一步将机器学习模型的复杂预测过程简化为一个易于使用的临床工具：它包含了通过SHAP分析识别的5个核心预测特征（Rad-score、ΔSUVmax、SUVmax_d、TLG_d和ΔMTV），临床医生可以通过简单的评分过程快速计算患者的个体化恶性风险（22, 23）。这个诺模图保留了最优XGBoost-I模型的核心预测性能，同时提供了清晰的临床决策解释性和可操作性（24）。

尽管我们的模型表现令人鼓舞且具有临床转化潜力，但仍需承认几个局限性。首先，这项单中心回顾性研究缺乏独立的多个中心外部验证，这是这项工作的核心局限性。尽管采用了严格的时间分割策略和标准化的单扫描仪成像协议来消除研究内的批次效应，但模型在不同扫描仪、协议和患者群体中的表现仍有待验证。我们将在未来的工作中进行多中心外部验证，并采用标准化的成像协调策略。其次，回顾性设计可能会引入选择偏倚，样本量可能不足以捕捉罕见PSOL亚型的异质性。同时，尽管手动分割具有出色的可重复性，但对于大规模应用来说劳动强度较大；我们将在更大的多中心队列中探索自动化分割算法以优化工作流程。第三，所选放射组学特征背后的生物学机制需要进一步的放射组学验证。此外，SHAP分析只能解释模型的决策逻辑和特征贡献，但不能推断特征与PSOL恶性行为之间的直接生物学因果关系，这需要进一步的病理和放射组学验证。最后，我们没有对良性和恶性PSOL进行系统的病理亚型分层。鉴于不同病理亚型之间的显著放射组和代谢异质性，我们将在后续的多中心研究中进行亚型特定分析，以进一步优化模型的稳健性和诊断性能。

5 结论
本研究开发并验证了一个可解释的多模态机器学习模型，整合了CT放射组学、双时点PET代谢参数和临床数据，用于PSOL的良性与恶性鉴别。该模型表现出优异的区分性能、校准能力和临床实用性，我们建立的诺模图为PSOL患者的个体化风险分层提供了一个实用、易于使用的工具，具有重要的临床应用价值。