新型噻吩吡唑杂化化合物：高效合成方法、X射线分析以及计算和计算机模拟研究

《Journal of Molecular Structure》：New thiophene pyrazole hybrid: An efficient synthesis, X-ray analysis, computational and in silico studies

新型杂环化合物的一锅三成分合成及其结构特性与药理活性研究。通过DMF-DMA和苯肼与化合物7反应得到杂环化合物8，并采用IR、NMR、MS及单晶X射线衍射确认结构。计算化学分析显示化合物8具有稳定的晶体堆积和适中的HOMO/LUMO能隙，分子对接表明化合物7对EGFR蛋白结合活性最佳。

　　

阿卜杜拉蒂夫·本·穆希纳（Abdullatif Bin Muhsinah）|纳比拉·A·凯德（Nabila A. Kheder）|伊斯梅尔·A·埃尔哈蒂（Ismail A. Elhaty）|纳格拉·S·马哈茂德（Naglaa S. Mahmoud）|亚希亚·N·马布克霍特（Yahia N. Mabkhot）

沙特阿拉伯国王哈立德大学药学院药用植物学系，邮政信箱960，阿巴（Abha），61421

摘要

本文报道了一种一锅法三组分合成工艺，用于制备乙基5-(3-乙氧基-3-氧丙酰基)-4-苯基-2-(苯氨基)噻吩-3-羧酸酯（化合物7）。该化合物与DMF-DMA和苯肼反应后生成了噻吩吡唑杂化物（化合物8）。通过光谱（红外光谱、核磁共振、质谱）和元素分析确认了合成化合物的化学结构；化合物8的三维结构通过单晶X射线衍射得到了验证。

晶体学研究表明，化合物8主要通过较弱的C-H···O和C-H···N键以及分散相互作用实现稳定。Hirshfeld表面分析显示，晶体堆积主要由H···H（57.9%）、C···H（18.6%）和O···H（10.6%）相互作用主导。对化合物7和8进行的密度泛函理论（DFT）计算支持了实验结果。分子电子轨道（MEP）分析表明，羰基氧原子区域电子密度较高；FMO分析显示HOMO/LUMO能隙适中（化合物7为4.032 eV，化合物8为4.125 eV），这表明它们属于稳定的极性共轭体系。NBO和Mulliken电荷分析结果也与MEP分析一致。通过计算机模拟（in silico）方法对合成化合物的理化性质和药代动力学特性进行了预测，并通过分子对接实验（针对EGFR蛋白，PDB ID：5UGB）研究了其作为抗癌候选物的潜力。实验结果表明，化合物7表现出最佳的结合活性，两种化合物的结合模式和亲和力与参考药物相当。

引言

含噻吩的化合物具有多种药理活性，包括抗抑郁[1]、抗菌[2]、抗炎[3]、镇痛[4]和抗惊厥[5]作用。此外，噻吩衍生物的抗癌特性也得到了广泛研究[6]（见图1）。

吡唑衍生物也具有多种药理活性，如抗癌[7]、抗菌[8]、抗疟疾[9]、抗炎[10]、抗惊厥[11]和抗病毒[12]作用。克唑替尼（Crizotinib）、普拉塞替尼（Pralsetinib）、阿瓦普替尼（Avapritinib）和阿西米尼布（Asciminib）等药物均含有吡唑结构[13]（见图2）。

鉴于噻吩和吡唑衍生物的广泛应用，以及我们对于具有预期生物活性的新型杂环化合物的研究兴趣[14-20]，本文报道了一种高效的一锅法三组分合成方法，用于制备新的噻吩-吡唑杂化物。其结构通过多种光谱技术和单晶X射线衍射进行了表征。Hirshfeld表面分析和计算方法用于研究其结构特性。计算机模拟的ADME预测和分子对接实验用于评估这些新合成分子的理化性质和药代动力学特性。

一般说明

所有试剂和溶剂均从常规商业渠道购买（如Sigma-Aldrich，美国密苏里州圣路易斯），无需进一步纯化即可使用。补充文件中包含了用于表征噻吩衍生物7和8的所有分析和光谱仪器的详细信息。

乙基5-(3-乙氧基-3-氧丙酰基)-4-苯基-2-(苯氨基)噻吩-3-羧酸酯（7）的合成

将乙基苯甲酰乙酸酯（1.92克，10毫摩尔）和无水K₂CO₃（1.4克）加入DMF（10毫升）中，在室温下搅拌10分钟。随后加入苯异硫氰酸酯（1.35毫升，10毫摩尔）...

乙基5-(3-乙氧基-3-氧丙酰基)-4-苯基-2-(苯氨基)噻吩-3-羧酸酯（7）的合成与表征

乙基苯甲酰乙酸酯（1）与苯异硫氰酸酯（2）在K₂CO₃/DMF混合物中反应生成钾盐（3），再加入乙基4-氯-3-氧丁酸后得到噻吩衍生物（7）（见反应方案1）。其化学结构通过光谱数据确定：1H NMR谱显示δ 0.68和1.09处有两个三重峰，对应两个CH₃质子；δ 3.86和3.94处有两个四重峰，对应两个CH₂质子；此外还观察到δ 2.96处有两个单峰...

结论

本文报道了噻吩化合物7和噻吩-吡唑杂化物8的高效一锅法合成方法。它们的化学结构通过红外光谱、核磁共振和质谱技术得到了确认。单晶X射线衍射进一步验证了化合物8的分子结构，并揭示了其晶体堆积方式。

晶体学分析表明，化合物8的晶体结构主要通过较弱的C-H···O和C-H···N键稳定，同时H···H和C···H相互作用也起到了重要作用。

致谢

作者感谢国王哈立德大学研究与发展办公室通过项目编号RGP2/733/46提供的资金支持。

数据和材料的可用性

本研究生成或分析的所有数据均包含在本文及其补充信息文件中。

CRediT作者贡献声明

阿卜杜拉蒂夫·本·穆希纳（Abdullatif Bin Muhsinah）：撰写、审稿与编辑、方法学设计、研究实施、资金申请、数据管理、概念构思。 纳比拉·A·凯德（Nabila A. Kheder）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、结果验证、数据分析、软件应用。 伊斯梅尔·A·埃尔哈蒂（Ismail A. Elhaty）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、结果验证、软件应用、研究实施、数据分析。 纳格拉·S·马哈茂德（Naglaa S. Mahmoud）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、软件应用。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。