RABOTS：一种随机自适应贝叶斯优化两阶段无缝设计方法，用于剂量优化和概念验证评估

《Pharmaceutical Statistics》：RABOTS: A Randomized Adaptive Bayesian Optimization Two-Stage Seamless Design for Dose Optimization and Proof-of-Concept Evaluation

两阶段无缝随机自适应贝叶斯优化设计（RABOTS）整合剂量优化与PoC评估，第一阶段通过自适应算法筛选最佳剂量并动态借用信息提升统计效率，第二阶段应用贝叶斯Go/No-Go准则。结果显示RABOTS有效平衡疗效与安全性，关键参数包括疗效阈值和阶段I样本量。适用于肿瘤学药物开发，未来可扩展复杂剂量结构和多终点类型。

　　

摘要

剂量优化（DO）是临床试验中的一个重要范式，其目标是确定在最小化毒性的同时保持最大疗效的最佳剂量。在本文中，我们提出了一种随机自适应贝叶斯优化两阶段无缝（RABOTS）设计，该设计将剂量优化与概念验证（PoC）评估相结合。在第一阶段，实施了一个自适应剂量选择过程，根据预先指定的决策算法淘汰次优剂量水平。在第二阶段，对选定的剂量应用贝叶斯“进行/不进行”标准，并推荐了一种动态借用方法，通过利用被淘汰剂量的信息来提高统计效率。我们通过在不同剂量水平下应用多种信息借用方法，在一系列模拟场景中评估了RABOTS的性能。结果表明，RABOTS的剂量选择阶段能够可靠地识别出疗效更优的剂量；当两种剂量疗效相似时，该设计更倾向于选择较低剂量，从而强调安全性。在概念验证阶段，SAM先验借用方法能够自适应地解决先验数据之间的冲突，有效平衡了贝叶斯功效和贝叶斯第一类错误率。我们进一步研究了RABOTS的关键调整参数（包括具有临床意义的效应阈值和第一阶段的样本量）对其运行特性的影响。RABOTS为肿瘤药物开发中的剂量优化和早期疗效评估提供了一个灵活高效的框架。未来的扩展可能包括更复杂的剂量结构，以及安全性和替代终点类型的纳入。

信息披露

GitHub仓库。所有模拟均使用R版本4.3.1进行。手稿中使用的样本模拟代码以及支持信息可在以下链接公开获取：https://github.com/yl7237/rabots-sample-code-formal。

利益冲突

朱晓晨、李一伟、吴佳菊、唐一克、刘亮刚、黄书鹏和谢信茹是百时美施贵宝的全职员工，可能持有该公司股票。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可在本文的支持信息中找到。