《自然免疫学》：通过调控巨噬细胞的阴阳平衡来增强癌症疫苗和抗肿瘤免疫力

达特茅斯大学的研究人员发现，一种名为巨噬细胞的免疫细胞在癌症中扮演着截然相反的角色：一些巨噬细胞抑制肿瘤生长，而另一些则促进肿瘤的增殖。发表在《自然免疫学》杂志上的一项研究指出，通过选择性地阻断抑制人体自然防御机制的细胞，并使用一种已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物，可以更精准地治疗癌症。

　　

巨噬细胞是组织健康和免疫防御的关键调节因子，也是实体瘤中最丰富的免疫细胞之一。由于即使是密切相关的巨噬细胞群也可能具有截然不同甚至相反的功能，因此它们在癌症中的作用一直难以明确。

由美国国立卫生研究院国家心脏、肺和血液研究所资助，盖塞尔医学院的研究人员，在首席研究员 、微生物学和免疫学教授Claudia Jakubzick博士的带领下，着手确定哪些巨噬细胞有助于协调抗肿瘤免疫，哪些巨噬细胞支持肿瘤生长，以及这些功能是否可以被选择性地靶向。

利用达特茅斯基因组和分子生物学共享资源的单细胞测序和空间转录组学技术，该团队发现，即使在看起来相似的巨噬细胞群体中也存在重要的功能差异，而且这些差异可以被选择性地操纵。

“我们的研究表明，在每个巨噬细胞群体中，既有加速器也有刹车器，”Jakubzick解释说。“我们发现，巨噬细胞能够引导免疫细胞，使其既能驱动对抗肿瘤的炎症反应，也能促进支持肿瘤发展的修复过程。”

“每个细胞都有相同的指令手册，但并非每个细胞都会阅读相同的页面，”她说道。“细胞激活的基因揭示了它在体内执行的功能。单细胞测序帮助科学家了解细胞在健康状态下如何协同工作，以及这种平衡在疾病状态下如何改变。Xenium，一种空间转录组学技术，可以帮助我们了解这些细胞在组织和肿瘤微环境中的位置。”

大多数基于免疫的癌症疗法作用范围较广，会影响整个免疫细胞群，而不是选择性地靶向这些细胞群中促进肿瘤生长的特定细胞。这项研究指出了一种更精准的策略：阻断抑制抗肿瘤反应的免疫细胞，同时保留或增强那些有助于对抗癌症的免疫细胞。

在发表于 《自然免疫学》杂志的论文“趋化因子定义的巨噬细胞微环境构建肿瘤免疫的空间组织”中，第一作者、Jakubzick实验室的博士后研究员Soubhik Ghosh博士指出，巨噬细胞有助于塑造肿瘤内免疫细胞的分布。研究团队发现，一些巨噬细胞驱动的信号会募集支持抗肿瘤免疫的细胞，而另一些信号则会吸引修复细胞，从而帮助肿瘤持续存在。在癌症疫苗模型中，使用马拉维罗克阻断这些抑制性“刹车”显著增强了抗肿瘤免疫。

由于马拉维罗克已获FDA批准用于治疗HIV感染，这些发现可能有助于加速其向癌症治疗领域的转化。尽管这项研究的重点是肺癌，但Jakubzick表示，其更广泛的原理可能适用于多种肿瘤类型，并能更广泛地改进癌症疫苗策略；更有效的治疗方法可能来自于精准靶向有害的免疫程序，而不是消灭整个免疫细胞群。