基于时间和行为特征的多模态建模技术，用于预测1型糖尿病患者在斋月期间次日可能出现的低血糖情况 Mais Alkhateeb, Rawan AlSaad, Samir Brahim Belhaouari, Sarah Aziz, Arfan Ahmed, Hamda Ali, Dabia Al-Mohanadi, Kawsar Mohamud, Najla Al-Naimi, Alaa Abd-Alrazaq + 另有4位作者

《Sensors》：Temporal and Behaviour-Aware Multimodal Modelling for Hour-Ahead Hypoglycaemia Prediction During Ramadan Fasting in Type 1 Diabetes Mais Alkhateeb, Rawan AlSaad, Samir Brahim Belhaouari, Sarah Aziz, Arfan Ahmed, Hamda Ali, Dabia Al-Mohanadi, Kawsar Mohamud, Najla Al-Naimi and Alaa Abd-Alrazaq + 4 authors

　　**亮点**
- 主要发现是什么？
- 一个关注行为的多模态深度学习框架能够在斋月禁食期间准确预测一小时后的低血糖情况。
- 将连续血糖监测（CGM）与可穿戴设备提供的生理、行为和昼夜特征相结合，提高了预测性能。
- 该模型在严重的现实世界类别不平衡情况下（约4%的事件）仍表现出稳健且校准良好的性能。
- 主要发现的意义是什么？
- 该框架能够提供主动的、具有临床意义的低血糖预警，支持更安全的禁食和更好的自我管理。
- 在斋月和禁食期之间稳健的跨阶段泛化能力，支持其在决策支持和可穿戴集成监测系统中的实际应用。

**摘要**
- 斋月禁食会显著改变饮食时间、睡眠模式和日常活动，从而增加1型糖尿病（T1D）患者发生低血糖的风险。尽管连续血糖监测（CGM）系统可以提供实时警报，但这些警报大多是反应性的或仅限于短期的预测范围，在禁食相关的行为和昼夜节律干扰下提供的预警不足。本研究旨在评估关注行为的、时间增强的循环深度学习模型是否可以利用多模态CGM和可穿戴设备信号在斋月及其后的一小时内预测低血糖。在卡塔尔进行的一项观察性、自由生活队列研究中，33名1型糖尿病患者 在2023年斋月期间及随后一个月内通过CGM和手腕佩戴的可穿戴设备进行了监测。多模态数据被聚合为每小时的特征，并组织成连续的36小时序列。除了生理信号外，还设计了明确的时间和昼夜代理特征，包括周期性时间编码、昼夜指示符以及斋月特定的行为窗口（如开斋前、开斋时、开斋后和禁食阶段）。使用患者级别的无泄漏分割训练了循环模型，包括LSTM和BiLSTM架构，并应用了焦点损失来处理类别不平衡问题。模型在保留的、自然不平衡的测试集上通过ROC AUC、精确度-召回率AUC、召回率和概率校准进行了评估，并对斋月和禁食期之间进行了跨阶段评估。经过质量控制后，保留了1164个参与者日的数据，其中低血糖事件占每小时观察的大约4%。时间特征的增强和36小时回顾窗口的使用提高了判别能力和校准效果，且性能在该时间范围之外也保持稳定。在不平衡的测试集上，表现最佳的多模态模型达到了0.867的ROC AUC和0.341的精确度-召回率AUC，在以敏感性为重点的操作点下识别出了77%的下一小时低血糖事件。选定的BiLSTM模型显示出良好的概率校准（布里尔分数约为0.03）。仅使用可穿戴设备输入训练的模型在判别能力上可与CGM基线模型媲美，在某些配置下甚至具有更高的精确度-召回率AUC。值得注意的是，在原始不平衡数据上训练的模型比重新采样的模型表现更好，表明时间性和行为特征提供了足够的判别信号，而无需进行激进的类别平衡。跨阶段评估表明模型具有稳健的泛化能力，特别是BiLSTM模型。总体而言，关注行为的、时间增强的多模态模型可以在1型糖尿病患者的斋月禁食期间提供校准后的、一小时前的低血糖风险估计，使得干预措施可以超越反应性的CGM警报。对昼夜节律和行为动态的明确建模在现实世界的类别不平衡情况下提高了预测性能。此外，结合可穿戴设备提供的行为和生理信号增加了预测价值，支持在不同程度的上下文数据可用性下的稳健性。在部署之前需要进行外部验证和前瞻性临床评估。

**1. 引言**
- **1.1 背景和先前工作**
- 斋月是全世界穆斯林每年都会遵守的习俗，在此期间健康成年人从黎明到日落禁食。对于患有1型糖尿病（T1DM）的成年人来说，禁食引入了相互关联的生理和行为挑战，可能会影响血糖稳定。长时间禁食、开斋时过重的晚餐、深夜小吃、减少的日间活动以及被打乱或碎片化的睡眠会重塑昼夜节律和葡萄糖代谢 [1]。即使有了先进的混合闭环（AHCL）系统，这些斋月特有的变化也可能破坏葡萄糖控制，增加低血糖的风险 [2]。
- 低血糖定义为血糖 ≤ 70 mg/dL（3.9 mmol/L），仍然是安全使用胰岛素治疗的中心障碍。基于人群的研究表明，30-40%的1型糖尿病患者每年至少会经历一次严重的低血糖事件 [3,4,5]。这些事件会导致自主神经和神经性低血糖症状，包括震颤、出汗、心动过速、易怒、注意力受损和视觉障碍，如果持续时间较长或反复发生，可能会发展成癫痫发作、心律失常、昏迷甚至死亡 [6,7,8,9]。这些斋月特有的行为变化进一步增加了低血糖的风险，因此需要可靠的预警系统来支持更安全的禁食 [2]。
- 连续血糖监测（CGM）通过提供近乎连续的血糖动态视图和减少低血糖发生率改变了糖尿病管理方式。然而，大多数当前的CGM警报基于阈值或依赖于简单的变化率规则，这些在禁食相关的行为和昼夜节律干扰下提供的预警时间有限 [1,10]。与反应性警报不同，预测旨在在血糖阈值被超过之前就预见风险，从而采取预防性而非纠正性行动。
- 此外，仅靠CGM信号无法捕捉更广泛的生理和行为因素，如心率动态、睡眠结构、体力活动、水分状态和自主反应 [11]。可穿戴技术提供了连续的、非侵入性的活动、心率和睡眠阶段以及能量消耗监测。当与CGM集成时，这些多模态数据流提供了更丰富的代谢背景和低血糖事件前的生理状态表示，特别是在斋月期间，行为节奏与非禁食时期有很大不同 [12,13]。
- 然而，来自消费级可穿戴设备的信号必须谨慎解读。先前的验证研究表明，手腕佩戴的传感器可以提供相当准确的心率和能量消耗估计。因此，这里将可穿戴设备提供的测量值视为上下文指标，而不是临床级别的生理测量 [14]。
- 以往关于低血糖预测的研究主要集中在为狭窄生理背景开发的基于CGM的模型上，包括夜间低血糖 [15,16] 和使用监督学习方法的餐后风险 [17,18]。其他高性能模型是为住院环境或电子健康记录数据开发的 [19,20]，这些在斋月禁食等自由生活环境中不可用。
- 基于可穿戴设备的研究主要针对低血糖检测而非预测 [21]。最近出现了多模态和可解释的机器学习框架 [22,23]，但这些模型是在非禁食人群中开发的，很少评估概率校准、稳健性或睡眠阶段的生理学。
- 关于斋月特定的预测研究仍然有限，且几乎仅针对2型糖尿病患者。PROFASTIT研究检查了禁食期间的血糖变化 [24]，但没有涉及低血糖预测，也没有包括1型糖尿病患者。现有的专家指南，包括IDF–糖尿病和斋月（IDF-DaR）实用指南，强调了对选择在斋月期间禁食的糖尿病患者进行结构化风险分层、患者教育和主动血糖监测 [2]。尽管有这些建议，但尚未有研究结合CGM和可穿戴设备提供的生理信号来为禁食中的1型糖尿病患者提供一小时前的低血糖预测。
- 除了可穿戴设备提供的生理信号外，环境因素（如环境光照暴露）也越来越被认为是调节昼夜节律和代谢过程的关键因素。光是人体昼夜系统的主要外部时间调节器，影响激素分泌、睡眠-觉醒周期和葡萄糖代谢。最近的证据表明，光照的时间和强度显著影响血糖控制。受控实验研究表明，接触自然日光可以改善血糖调节并增加血糖处于正常范围的时间 [25]。相反，大规模的前瞻性分析使用可穿戴光传感器显示，破坏昼夜节律的光模式（包括夜间的人造光）与代谢功能障碍和2型糖尿病风险增加有关 [26]。这些效应被认为是通过昼夜节律失调、褪黑激素抑制和下游代谢途径介导的 [27]。
- 因此，斋月代表了睡眠、饮食、活动和昼夜组织中的可预测但显著的协变量变化，使其成为现实世界预测模型稳健性的自然测试。关于先前低血糖预测研究的更多细节总结在表A1中。

**1.2 研究问题和研究目的**
- 为了解决这些差距，本研究开发了一个时间和行为敏感的多模态深度学习框架，为斋月期间自由生活的1型糖尿病患者预测一小时后的低血糖。我们的方法不是将禁食视为一个通用时间段并主要依赖血糖轨迹，而是将高分辨率的CGM与涵盖活动、心肺生理和睡眠的可穿戴设备信号相结合。这使得模型能够捕捉到影响短期限风险的禁食相关行为变化和昼夜节律干扰。
- 一小时的预测范围在临床上是有意义的：它足够长，可以允许采取预防措施（例如摄入碳水化合物、调整胰岛素或改变活动），同时又足够短，可以在快速变化的生理条件下保持预测准确性。
- 方法上，我们通过患者级别的无泄漏评估和明确报告概率校准来优先考虑临床可信度，这在预测风险可能影响安全关键决策时至关重要。我们进一步通过测试斋月和禁食期之间的泛化能力来评估跨阶段的稳健性，反映了生理和行为习惯发生变化而低血糖仍然罕见的实际部署场景。
- 我们假设多模态模型将优于仅使用CGM的方法，并且循环架构将在斋月和禁食期分布变化期间保持判别性能和校准性能。这项评估不仅关注风险排名，还评估模型是否能够在自然类别不平衡的情况下产生可靠、校准的风险估计。总体而言，这项工作将斋月期间的一小时前低血糖预测从概念验证推进到了可部署的、个性化的风险监测，支持更安全的禁食和日常自我管理。
- 尽管有越来越多的证据，但在基于可穿戴设备的血糖预测模型中，环境光照暴露仍然未被充分利用，主要是由于实际临床数据集中可靠的光照感应数据有限。在这种情况下，时间特征和基于行为的代理变量提供了捕获昼夜结构的实用替代方案。这在斋月期间尤为重要，因为日常习惯发生了显著变化，包括饮食时间、睡眠模式和夜间活动的变化。
- 除了静态的时间编码，本研究还明确模拟了昼夜相位转换和禁食-进食状态动态，使用时间相对特征（例如，距离开斋前/后和苏胡尔等关键事件的时间）和循环表示。这使得模型能够捕捉一天中非静态的生理反应，特别是在与快速血糖波动相关的转换窗口期间。
- 因此，所提出的框架结合了多模态生理信号和时间编码以及斋月特定的行为代理特征，以近似昼夜动态并提高低血糖风险预测。
- 总之，本工作的关键贡献包括：
- 一个关注时间和行为的、多模态深度学习框架，用于预测斋月期间自由生活的1型糖尿病患者的一小时前低血糖。
- 使用时间相对和循环时间特征明确模拟昼夜相位转换和禁食-进食动态，能够在关键转换窗口（如开斋前和餐后时期）捕捉非静态的血糖风险模式。
- 将CGM与可穿戴设备提供的活动、心肺和睡眠信号多流融合，以表示禁食特定的行为和生理背景。
- 在严重的现实世界类别不平衡情况下，进行患者级别的无泄漏评估，使用适合罕见事件的指标（包括精确度-召回率分析）。
- 在斋月和禁食期之间系统地进行校准报告和跨阶段泛化测试，以评估在生理和行为变化下的可靠性。
- 证明可穿戴循环模型可以在葡萄糖数据有限的条件下接近CGM基线的性能，支持优雅的降级。

**2. 方法**
- **2.1 研究设计和参与者**
- 我们在2023年斋月及随后一个月的斋月期间，在卡塔尔对1型糖尿病患者进行了观察性队列研究。参与者是从Hamad Medical Corporation的糖尿病和内分泌科连续招募的，作为斋月禁食的常规专科随访的一部分。共有35人同意参与；其中两人因CGM和可穿戴设备的数据重叠不足而被排除，剩下33人具有可分析的日内序列（表A2）。斋月从2023年3月22日持续到4月19日，随访一直持续到2023年5月19日。数据流和建模流程的示意图如图1所示。图1展示了基于时间和行为意识的提前一小时低血糖预测的流程。来自33名1型糖尿病成人的多模态数据被组织成静态数据、就诊级别数据、动态连续血糖监测（CGM）- 可穿戴设备数据以及时间和上下文特征块，包括昼夜节律代理变量和斋月特有的行为窗口。在经过防泄漏预处理、数据协调和降维处理后，这些数据被组装成连续的36小时序列，并使用循环深度学习模型进行分析。模型输出结果从区分度、校准度、阈值鲁棒性和跨阶段泛化能力等方面进行了评估，并通过基于SHAP的特征归因和患者级别的风险轨迹提供了可解释性。符合条件的参与者是18岁及以上的1型糖尿病患者，他们使用美敦力MiniMed 780G（美敦力公司，都柏林，爱尔兰）先进的混合闭环（AHCL）系统进行治疗，并计划在专业人员的监督下在斋月期间禁食。排除标准包括怀孕、严重的肾功能损害、近期 diabetic ketoacidosis（糖尿病酮症酸中毒）或根据主治糖尿病医生的判断无法安全禁食的情况。七次结构化的诊所访问记录了 patients 的人体测量学、生化指标、行为和设备使用情况，从斋月前到斋月后的一个月。站点代码（R01–R43）已标准化，并与唯一的 patient 标识符、就诊索引（1–7）和斋月阶段类别（禁食前、斋月期间和禁食后）相关联，具体细节见附录B.1和表A3。没有进行正式的样本量计算；所有同意参与并提供了足够传感器数据的合格个体都被纳入研究。该队列代表了在一个医疗网络中使用单一先进混合闭环系统的1型糖尿病成年患者的真实世界环境，允许对禁食条件下的多模态低血糖预测进行集中评估。所有研究程序均遵循赫尔辛基宣言，并得到了Hamad Medical Corporation机构审查委员会和医学研究中心（IRB/MRC）的批准。在招募前，所有参与者都获得了书面知情同意书，所有数据集均经过去标识处理，并存储在HMC研究环境中安全且受限访问的服务器上。表1总结了队列的临床和生理特征，包括基线代谢标志物以及CGM和可穿戴设备数据的产出。该表还说明了数据完整性，显示CGM的覆盖率始终很高，而不同可穿戴设备之间的数据变异性较大——这些模式为后续的预处理和模型设计决策提供了依据。

2.2. 程序
每位参与者使用的是美敦力MiniMed 780G先进混合闭环（AHCL）系统，该系统每5分钟记录一次组织间血糖值，并自动调整基础胰岛素的输送量，同时配备有集成安全警报。同时，参与者佩戴了华为Band 6可穿戴设备，可以捕获包括步数、心率、卡路里消耗、末梢氧饱和度（SpO2）和睡眠阶段估计在内的分钟级数据。可穿戴设备提供的睡眠阶段和SpO2数据被视为用于上下文建模的指标，而不是临床级别的生理测量数据。

PROFAST数据工程框架（为前瞻性禁食研究开发的内部流程）被调整用于协调高频CGM和可穿戴设备数据流（见表A4）。该流程使用可复制的、受版本控制的脚本在Python中实现（见附录B）。尽管经过过滤后，CGM的覆盖率仍然保持在80%以上，但可穿戴设备数据的完整性因设备类型而异，通常在50%到70%之间，主要是由于间歇性的手腕脱离佩戴情况。

所有参与者都使用由美敦力780G连续血糖监测系统和华为Band 6可穿戴传感器组成的标准化设备生态系统进行监测。这种统一的配置确保了数据采集的一致性，并最小化了设备间的差异；虽然这种控制设置增强了内部有效性，但它可能限制了模型在替代设备平台和更多异质性真实世界环境中的泛化能力。研究设计和数据采集策略的选择旨在支持数据来源和潜在偏差源的透明报告和内部一致性。

所有时间序列数据都按照ISO标准的小时起始时间戳进行了对齐，以实现多模态数据的整合。血糖值被转换为mg/dL（1 mmol/L = 18.0182 mg/dL），以确保与临床阈值的一致性。只有当至少有50%的预期CGM读数可用时，才会保留一个日历日，并且每小时汇总中排除了CGM测量次数少于四次的小时，以确保数据的可靠汇总。关于质量控制和缺失值处理的详细信息见附录B。

没有使用任何时间插补方法（例如前向填充、插值或时间上的均值插补）来重建缺失的可穿戴设备或CGM值。相反，通过过滤标准来确保数据质量，包括排除CGM观测次数不足的小时（每小时少于四次读数）。CGM特征是利用每小时内的聚合统计量（例如均值和标准差）计算得出的。这种聚合反映了特征提取而不是插补，因为没有人工重建缺失值。缺失的可穿戴设备值被保留下来，并通过通道级别的掩码指示器进行处理，使模型能够学习到有信息量的缺失模式，而不会引入人为的时间结构。

每小时CGM统计量（最小值、最大值、均值、标准差和综合值）以及可穿戴设备信号（步数、能量消耗、距离、心率、SpO2和睡眠阶段持续时间）被汇总到一个共同的小时网格上，以确保不同模态之间的时间对齐。仅在训练数据上拟合的PCA被用来提取CGM和可穿戴设备特征块的紧凑潜在表示。对于CGM特征，三个组成部分分别解释了74.2%、25.7%和0.1%的方差；对于来自可穿戴设备的生活方式特征，三个组成部分分别解释了88.3%、9.0%和1.7%的方差。尽管第三个组成部分对总解释方差的贡献最小，但它最初被保留下来是为了确保特征模态之间的一致性维度，并保持三个领域结构（活动/能量、生理和睡眠/休息）的可解释性。随后通过敏感性分析评估了其必要性，在这些分析中，从每个特征块中排除了第三个PCA组成部分后重新训练了模型。

静态基线协变量（年龄、BMI、HbA1c、血脂谱、eGFR、肌酐、血压、SmartGuard%）捕捉了心代谢状态、肾功能和设备使用行为。斋月阶段的就诊级别变量（就诊2–5）被组织成三个领域：（i）血糖指标（时间在范围内，总时间<70 mg/dL）。

当前数据集中没有环境光照暴露数据，因此没有作为模型输入。相反，使用了时间特征（例如一天中的小时编码）和斋月特有的阶段指示器（例如禁食前、开斋前和开斋后时期）来捕捉昼夜节律和行为结构。为了清晰起见，可穿戴设备数据集中的“light”变量指的是睡眠阶段分类（即浅睡眠），而不是环境光照暴露。

为了研究斋月期间时间结构在低血糖预测中的作用，引入了一种扩展的特征工程策略。除了原始的多模态输入外，还构建了明确的时间和昼夜节律代理变量，包括周期性时间编码（hour_sin, hour_cos）、昼夜指示器、斋月特有的行为窗口（开斋前、开斋、开斋后、苏胡尔和深夜时期）以及进食-禁食阶段指示器。短期CGM动态通过一阶和二阶差异、滚动统计量、斜率估计以及自上次低血糖事件以来的时间进行了整合。这些特征与CGM汇总统计量、PCA衍生的组件、静态变量和就诊级别信息相结合，形成了一个全面的多模态表示。所有预处理步骤，包括缩放和特征整合，在所有实验中都是一致的。

2.3. 模型输入场景
为了明确不同数据流的利用方式，我们在整个研究中评估了多种预定义的模型输入场景。在所有配置中，CGM衍生的时间序列特征都被保留为核心血糖信号，并结合了额外的特征组来评估它们的增量贡献：
- 多模态（所有特征）：CGM时间序列特征与来自可穿戴设备的活动、心血管和睡眠信号以及就诊级别和静态临床协变量相结合。
- 仅CGM：仅使用CGM衍生的时间序列特征，不添加额外的可穿戴设备或上下文输入。
- CGM + 可穿戴设备：CGM时间序列特征与来自可穿戴设备的活动、心血管和睡眠信号相结合。
- CGM + 可穿戴设备 + 静态变量：CGM和可穿戴设备特征与静态基线临床变量相结合。
- CGM + 可穿戴设备 + 静态变量 + 访问级别信息：CGM和可穿戴设备特征与静态和访问级别临床变量相结合。
- CGM + 可穿戴设备 + 静态变量 + 时间特征：CGM和可穿戴设备特征与静态变量和时间/昼夜节律特征相结合，包括斋月特有的行为代理。

这些场景旨在评估多模态整合的增量价值以及行为、临床和时间背景对低血糖预测的贡献，同时保持CGM作为所有配置中的主要生理参考信号。模型选择和配置是基于对临床数据的具体评估，而不是纯粹的理论考虑，以确保最终架构反映真实的生理模式和目标人群中的预测性能。

2.4. 数据预处理和分割
所有预处理步骤，包括特征缩放、通过主成分分析（PCA）进行降维以及处理缺失值，都是在训练子集上进行的，并且不改变地应用于验证和测试子集。连续特征使用基于训练集统计的z分数标准化进行了标准化。

在基于CGM数据完整性的质量控制和过滤之后，大约80%的原始可用的每小时记录被保留下来用于分析。这个过滤步骤反映了数据可用性和质量限制，与模型训练和评估的分割不同。

对于模型开发，过滤后的数据集在参与者层面被划分为训练（70%）、验证（10%）和测试（20%）三个子集。这种按患者划分的策略确保了对之前未见过的个体的无泄漏评估，即来自同一参与者的所有序列都属于单一子集，从而防止了时间和受试者级别的信息泄漏。

排除了CGM测量次数少于四次的小时，并将CGM和可穿戴设备的时间序列对齐到一个共同的每小时网格上。预处理、协调和质量控制程序的详细信息见附录B。

协调后的每小时记录被转换为以一小时为步长的连续36小时序列（见第2.6节）。每位参与者提供了多个重叠的序列；然而，同一参与者的所有序列都被限制在单一子集中。

由于重叠序列引入了参与者内部的相关性，因此使用参与者级别的自助重采样方法来量化统计不确定性，具体方法见第2.7节。

可穿戴设备数据的完整性在各种模态之间介于50%到70%之间，主要是由于间歇性的手腕脱离佩戴情况，包括睡眠时的设备移除、充电期和其他与用户相关的因素。因此，缺失值被认为是部分系统的，而不是完全随机的，在夜间和睡眠相关信号中更为普遍。为了保持生理完整性并避免引入人为的时间结构，没有应用任何插补策略。相反，缺失值被保留下来，并通过通道级别的掩码指示器进行处理，使模型能够学习到有信息量的缺失模式，而不会产生人为的时间结构。

2.5. 深度学习模型和不平衡处理
我们评估了两类主要模型：（i）基于聚合非连续特征的经典基线模型（逻辑回归、随机森林和XGBoost），以及（ii）旨在捕捉时间血糖动态的循环神经网络架构。循环网络系列包括LSTM、BiLSTM和regularized LSTM25（L1/L2）变体。所有循环模型都包含两个堆叠的LSTM层，后面跟着一个ReLU密集层和一个Sigmoid输出层，用于估计接下来36小时内的低血糖风险。关于深度学习流程的更多信息见附录D，循环神经网络架构的结构见表A7。

在多模态设置中，双输入网络将时间CGM（和可穿戴设备）分支与紧凑的静态分支（32 → 25单元）结合起来，学习的嵌入在最终的Sigmoid层之前立即连接。模型使用基于验证PR AUC的提前停止策略进行了多达100个时代的训练，并应用了dropout和L2正则化来减少过拟合。所有实验都使用了固定的随机种子以确保可重复性。

包括了平衡测试集评估，以便在类别分布均衡的情况下提供模型的可解释性评估，补充了对自然不平衡数据集的评估，并确保了灵敏度和准确性的稳健解释。

鉴于大约1:23的自然类别不平衡（约4%的低血糖小时），模型使用类别加权的损失函数进行训练，并使用Adam优化器进行优化（学习率、批量大小64）。评估了三种训练分布：（i）原始的不平衡数据集；（ii）通过序列级过采样创建的平衡诊断数据集；（iii）使用欠采样、简单过采样或SMOTE基方法的混合重采样策略。从未合成静态协变量。探索基于SMOTE的变体作为诊断敏感性分析，因为合成时间序列可能无法保持生理真实性。模型选择是在验证集上使用精确度-召回AUC和校准指标（Brier分数和预期校准误差）组合进行的。表现最佳的架构和超参数在表A8.2.6中有所报告。结果部分仅出于描述目的，如果连续血糖监测（CGM）值≤70 mg/dL（3.9 mmol/L），则将一个日历日归类为低血糖日。经过质量筛选后，最终数据集包含1164个标记日（208个低血糖日和956个非低血糖日），以及大约19,000个每小时的时间窗口，这些时间窗口是基于至少四次有效的CGM读数，间隔为60分钟。主要建模结果是在每小时层面上定义的，即下一小时内的低血糖情况，对应于CGM值≤70 mg/dL（3.9 mmol/L）的发生（hypo_label = 1）；所有其他小时都被标记为0。选择了一小时的预测范围作为临床可操作的间隔，提供了足够的时间来摄入碳水化合物、调整胰岛素或修改即将进行的活动。次要结果关注模型性能、校准、稳健性和警报稳定性。将协调后的每小时记录转换为滚动的多变量序列，使用固定的36小时回顾窗口和一小时的步长，每个序列根据下一小时是否发生低血糖进行标记。选择36小时回顾窗口是基于临床推理和实证评估的。从生理学的角度来看，这个窗口能够捕捉到短期血糖动态，以及斋月禁食期间特定的昼夜节律和行为模式，包括从禁食到开斋的周期、睡眠中断的延迟效应、胰岛素剂量调整以及前一天的延续效应。从建模的角度来看，36小时窗口在提供足够的时间上下文和计算可行性方面达到了平衡，适用于短期预测。较短的窗口（例如6-24小时）可能无法捕捉到延迟的行为和代谢效应，而较长的窗口则会增加计算复杂性，但并不会带来明显的性能提升。最终数据集包含18,499个每小时的时间窗口，这些窗口来自滚动的36小时序列（表2）。根据患者进行划分后，这些序列被分配到训练集（12,870个序列）、验证集（1991个序列）和测试集（3638个序列）中。表2显示了各子集的数据集组成。来自同一参与者的所有序列都限制在单个子集中，以确保无泄漏的评估和模型泛化的无偏评估。所有子集中的低血糖事件都相对罕见，反映了现实世界CGM数据中的固有类别不平衡。具体来说，训练集包含604个低血糖序列和12,266个非低血糖序列，验证集包含80个和1911个序列，测试集分别包含133个和3505个序列。2.7性能分析在独立的、与患者无关的测试集上评估性能，以模拟对之前未见个体的部署。鉴于类别不平衡非常明显（大约4%的低血糖小时），评估遵循了罕见事件生物医学预测的推荐实践[28,29]。2.7.1基线警报比较为了将模型性能与常见临床实践进行对比，我们将复发模型与一个基于规则的简单CGM警报基线进行了比较。该基线在以下情况下会标记低血糖风险：（i）当前CGM值低于70 mg/dL；或（ii）预测的葡萄糖下降率在下一小时内超过70 mg/dL的阈值。基线使用相同的指标在相同的独立测试数据上进行了评估，为学习到的时间模型相对于阈值和趋势基线的增量价值提供了参考（附录E）。2.7.2区分度、校准和警报负担使用接收者操作特征曲线（ROC AUC）下的面积来量化区分性能，更重要的是使用精确度-召回率曲线（PR AUC）下的面积来量化，后者在严重不平衡的情况下能更好地反映少数类别的性能[28]。报告了不同操作阈值下的低血糖类别的召回率（敏感性），特别关注那些在捕捉事件和减少误报负担之间取得平衡的设置[30]。由于多数类别的主导地位，虽然报告了加权F1分数和总体准确性，但需谨慎解读。在这项研究中，我们区分了分类阈值和操作阈值。分类阈值是指用于将预测概率转换为二进制标签（低血糖 vs. 非低血糖）的一般概率截止点。相比之下，操作阈值是指基于临床意义上的权衡（低血糖检测（敏感性）和误报负担）而选择的实用阈值。决策阈值是使用以验证为导向的策略确定的。鉴于类别不平衡严重（大约4%的事件发生率）以及漏检的低血糖事件和误报之间的临床不对称性，操作阈值是在以敏感性为导向的范围内选择的。具体来说，阈值是在验证集上通过最大化精确度-召回率空间（PR–F1）中的F1分数来优化的，Youden’s J统计量被作为次要参考。校准使用Brier分数和预期校准误差（ECE）来评估，并通过比较预测和观察到的事件率的可靠性图表来补充[31,32]。使用参与者级别的自助重采样（2000次重复）来量化统计不确定性，以得出AUC和F1的95%置信区间，同时考虑了由于序列重叠引起的参与者内部相关性。作为敏感性分析，使用DeLong方法比较了模型之间的ROC AUC的成对差异，这些曲线是相关的[33]。2.7.3稳健性、时间稳定性和可解释性通过在斋月数据上训练模型并在禁食后的月份上进行测试来检查跨阶段的稳健性，反之亦然，在独立的参与者分组内，通过对各个方向的PR AUC和召回率进行平均来表征在协变量变化下的性能[34]。分析了一个平衡的（1:1）诊断子集，以独立于发生率效应检查错误的对称性。使用N-of-M规则在1到12小时的范围内评估了时间警报的稳定性，该规则要求在三个连续窗口中至少有两个正面预测，从而减少了对孤立概率峰值的敏感性[35]。使用DeepExplainer计算的SHAP值来评估模型可解释性，必要时使用GradientExplainer作为备用。全局SHAP摘要图标识了队列中最有影响力的特征，而每个患者的SHAP剖面图展示了将低血糖风险与CGM变异性、活动和睡眠特征联系起来的个性化时间风险模式（附录C）。2.7.4可重复性所有分析都是在Python 3.11中实施的，使用固定的随机种子以确保可重复性。模型训练、预处理和评估脚本都是版本控制的，并且可以在公共仓库中获得，准确的包版本在附带材料中有文档说明。2.7.5尽管使用了无泄漏的、按患者划分的评估方法，但没有进行前瞻性或外部验证。因此，当前的评估仅限于回顾性观察数据，应在此背景下进行解释。为了在主文中保持清晰度同时保持方法论的透明度，详细的分析（包括平衡的测试集评估和扩展的验证结果）在附录D和附录E中提供。3.结果3.1队列特征、血糖模式和特征行为33名1型糖尿病成人提供了涵盖斋月及随后一个月的可分析CGM和可穿戴数据。低血糖负担在参与者之间表现出显著的异质性：低血糖日的分布呈正偏态，中位数为8%（范围1.4–67.7%），有两名个体的低血糖日超过了QCRI参考阈值38%。这种变异性表明，即使在相对同质的临床队列中，禁食相关的生理和行为也可能在不同个体中表现出不同。生成了描述性摘要，以表征建模之前的低血糖负担及其时间分布。图A1a,b显示了参与者级别的低血糖日变化以及队列中低血糖事件的每小时分布。本节报告的阈值对应于操作阈值，即为了平衡低血糖检测和警报负担而选择的实用决策点，而不是任意的分类截止点。敏感性分析表明，模型性能和特定类别的指标在一系列操作阈值（0.40–0.60）范围内保持稳定，支持了所选决策边界的稳健性。在队列层次上，CGM轨迹显示出明显的昼夜节律结构，在长时间禁食期间早上血糖达到最低点，而在开斋后晚上的变异性更高（图A1c,e）。低血糖负担在参与者之间也有显著差异，大多数个体的低血糖日比例较低，只有一小部分个体超过了QCRI阈值（图A1d）。低血糖日和非低血糖日之间的比较表明，差异不仅仅体现在葡萄糖上：活动水平通常较低，CGM变异性较高，心率和氧饱和度以及睡眠结构也出现了轻微但一致的变化（图A1f）。这些多模态模式表明，斋月期间的低血糖发生在更广泛的行为和生理背景下，而不仅仅是由葡萄糖波动驱动的。如方法部分详述的，最终数据集包含1164个参与者日，其中大约4%为低血糖小时，对应于明显的1:23类别不平衡。作为敏感性分析，我们评估了不同的回顾窗口长度（6、12、18、24、36、72和84小时）。模型性能逐渐提高，直到36小时窗口，之后区分度和校准指标（ROC AUC、PR AUC和召回率）趋于稳定。更长的窗口（72和84小时）产生了类似但并不更高的性能。这些发现支持36小时回顾窗口作为一个高效的配置，能够捕捉相关的时间动态，而不会引入不必要的模型复杂性。时间背景的影响在图A8d中进一步得到了说明，其中性能随着回顾窗口的增加而提高，直到36小时后趋于稳定。特征诊断表明输入空间相对干净且无冗余，方差膨胀因子通常接近1。作为探索性的基准，随机森林模型一致地将心率、卡路里和步数列为与血糖变化相关的最具信息量的可穿戴信号，而睡眠阶段特征的作用较为有限（表A6）。主成分分析进一步澄清了这些关系，确认了可穿戴信号聚类为活动/能量、心肺生理和睡眠/休息领域，而CGM衍生的统计量汇总为以葡萄糖幅度和变异性为主的组件（图A2和图A3）。这些发现激发了在序列模型中使用紧凑的多模态表示的动机。敏感性分析检查了维度减少的影响，移除CGM和可穿戴特征块的第三个PCA组件并没有显著影响模型性能。区分度（ROC AUC、PR AUC）、校准（Brier分数）和召回率在各种配置下保持稳定，表明预测性能不依赖于低方差组件。静态基线特征显示了一个年轻的队列，他们在整个研究期间保持了代谢和肾脏健康，并且SmartGuard的使用率很高（表A3；图A4）。斋月阶段的访问级别变量捕捉到了有意义的行为和治疗调整，其中 bolus%、auto-basal%、每日总剂量、每日食物摄入量和禁食%与低血糖负担有最强的关联（图A5）。总体而言，这些观察结果强化了短期行为和长期临床特征共同塑造了斋月期间低血糖发展风险环境的观点。在所有实验中，最佳性能的模型始终是在非重采样设置下获得的，表明CGM衍生特征、时间编码和斋月特定行为代理的结合提供了足够的区分信号，而不需要合成类别平衡。这些发现表明，在这种情况下，保留原始的时间结构和事件分布比应用重采样技术更有益。最终斋月数据集包含19,687个每小时观测值，共有65个工程特征。使用36小时序列窗口，生成了12,870个训练序列、1991个验证序列和3638个测试序列。数据集显示出明显的类别不平衡，大约4%为低血糖事件。3.2模型性能3.2.1在原始诊断测试集上的主要模型性能在原始的、自然不平衡的诊断测试集上，全多模态LSTM模型（具有50个单元）展现了强大的区分性能。在选定的操作阈值下，模型达到了0.87的ROC AUC和0.34的PR AUC，对下一小时低血糖的敏感性大约为0.77，加权F1分数为0.88（表3）。这些结果表明在临床现实类别不平衡的情况下，少数类别的检测是有效的。表3显示了评估模型的性能指标（原始训练和测试集）。在平衡的诊断测试集下的评估获得了可比的性能，ROC AUC保持稳定（0.86），敏感性得到保留，同时精度和总体准确性得到提高（0.79）。全多模态模型对应的混淆矩阵显示在图2中，说明了在类别发生率相等下的平衡错误特征。在这个以敏感性为导向的操作点上，模型在3638个评估小时内生成了718个正面警报，相当于每个患者每天大约4.7个警报（大约4.1个误报和0.7个真实警报）。图2显示了原始测试分布下全多模态模型的混淆矩阵（所有特征）。结合可穿戴衍生行为和生理信号的模型提供了额外的预测价值。特别是，集成可穿戴特征的BiLSTM配置在原始测试集上的ROC AUC值约为0.92，PR AUC高达0.52，超过了仅使用CGM的模型的精确度-召回率性能（PR AUC 0.31–0.35），尽管ROC AUC值相似（表3）。这些发现表明，来自可穿戴设备的行为和生理信号对短期内低血糖风险预测有显著贡献。如表3所示，在原始的、自然不平衡的诊断测试集上，“时间+静态”配置取得了最强的整体性能，在区分度和校准指标上均优于其他特征组。特别是，没有人重采样的“时间+静态LSTM 100”模型在0.40的阈值下取得了最佳的整体结果，准确率为0.966，F1分数为0.468，精确率为0.539，召回率为0.414，特异性为0.987，ROC AUC为0.909，PR AUC为0.454，以及最低的Brier分数（0.025）。这些发现表明，时间增强的多模态建模在临床现实的类别不平衡情况下改善了区分度和概率校准。在“时间+静态”组中，“LSTM 100”配置始终优于“LSTM 50”和“BiLSTM”变体，具有最高的ROC AUC、PR AUC和精确率，同时保持了相当的召回率和特异性。尽管在某些配置中，“CGM+可穿戴”模型获得了更高的召回率，但其精确率和校准能力通常较弱，导致整体性能不平衡。与时间敏感性分析一致，结合了扩展时间背景（36小时回顾）的模型表现出优于短时间背景或非时间背景配置的性能。这种改进反映了时间增强模型捕捉延迟的生理和行为效应的能力，从而在严重类别不平衡的情况下提高了性能。在原始诊断测试集上，不同重采样策略和特征配置的全面比较见表A10，完整的ROC和PR曲线见图A7a–d。如图A8a,b所示，多模态和“CGM+可穿戴”配置在ROC AUC和精确率-召回率方面始终优于仅使用CGM的模型。值得注意的是，PR AUC值在不同特征配置之间的变化比ROC AUC更显著，这强调了在严重类别不平衡情况下进行精确率-召回率分析的重要性。

3.2.2 校准
在不平衡的测试集上，不同模型配置的校准质量存在明显差异。表3中评估的配置中，Brier分数 ranging from 0.049 to 0.100。静态+可穿戴的LSTM 50是校准最好的模型（Brier = 0.049），其次是LSTM 100系列（Brier ≈ 0.058）。多模态的BiLSTM配置显示出中等的概率校准（Brier ≈ 0.065），而仅使用CGM的模型则表现出最大的校准误差（Brier ≈ 0.077–0.095），表明依赖CGM输入时概率稳定性降低。对于一个具有代表性的部署相关配置，我们进一步检查了所选泄漏安全多模态BiLSTM的可靠性图表和预期校准误差（ECE）（图3）。该模型在验证集上的Brier分数为0.030（ECE = 0.008），在保留的测试集上的Brier分数为0.027（ECE = 0.005），表明预测概率与观察到的事件频率非常吻合。在平衡的诊断子集（1:1患病率；仅诊断）上，Brier分数增加到大约0.15–0.17（表A9），而区分度保持相似。图3显示了泄漏安全多模态BiLSTM在验证（上排）和测试（下排）上的性能。列显示了ROC曲线（左），精确率-召回率曲线（中），以及可靠性图表（右）。曲线下面积值（AUC和平均精确率，AP）在图例中有所说明。Brier分数和预期校准误差（ECE）表明在验证（Brier = 0.030，ECE = 0.008）和测试数据（Brier = 0.027，ECE = 0.005）上都具有良好的校准效果。

3.2.3 在平衡训练和测试下的模型比较
使用附录D中描述的无泄漏、逐患者处理流程，我们在自然患病率和平衡诊断设置下比较了模型架构、特征集和重采样策略（表3；表A9和表A10）。在原始的保留测试集上，使用序列级过采样（所有特征：静态+访问级+可穿戴+CGM）训练的多模态LSTM 50在早期预警应用中提供了最佳的区分度和敏感性折中方案。在以敏感性为导向的操作点，该配置实现了ROC AUC = 0.867和PR AUC = 0.340，在严重类别不平衡的情况下检测到大约77%的低血糖小时（准确率 = 0.77），精确率为0.14。在不同特征子集中，多模态和增强可穿戴的模型始终优于仅使用CGM的配置。CGM + 静态 + 可穿戴模型实现了较高的整体准确率和少数类F1值，高达大约0.35，但代价是较低的召回率（0.46–0.53）。CGM + 可穿戴模型保持了强烈的区分能力，表现最佳的配置（包括BiLSTM和LSTM 100）实现了大约0.90–0.915的ROC AUC值和大约0.52的PR AUC值（0.522），表明活动和心肺生理信号本身提供了重要的预测信号。相比之下，仅使用CGM的模型显示出相似的ROC AUC，但PR AUC始终较低，这突显了仅凭ROC AUC可能高估在罕见事件设置下的性能。在平衡的1:1诊断子集（仅诊断）上的评估显示，所有架构在少数类性能上都有显著提高，F1值上升到了大约0.78–0.86，PR AUC超过0.86（表A9）。这些结果表明，在现实世界的患病率下，事件稀缺性而非模型容量是主要的限制因素。重采样策略以可预测的方式影响了召回率-精确率的权衡。序列级过采样持续提高了多模态和CGM + 可穿戴模型的召回率和PR AUC，这与临床优先考虑的最小化漏检低血糖事件的目标一致。与之相反，SMOTE和SMOTE + ENN变体产生了更为保守的操作点，具有更高的精确率和准确率，但降低了召回率。在某些情况下，欠采样通过丢弃有信息量的多数类数据提高了敏感性，但可能会降低ROC AUC，这与参与者级别的自助法AUC比较一致（表A10）。

采样策略在扩展时间特征实验中的影响。不同采样策略的影响揭示了精确率和召回率之间的明显权衡。未经重采样的模型始终实现了最佳的平衡，表明在自然类别分布下具有稳健的性能。过采样策略提高了召回率（高达大约0.56），但代价是降低了精确率（大约0.30），导致误报率增加。相比之下，欠采样提高了精确率（高达大约0.80），但显著降低了召回率，尤其是在时间特征设置中。尽管在人工平衡的条件下，欠采样产生了更高的F1分数（高达大约0.77），但这种改进反映的是分布失真而不是真正的泛化能力。相比之下，未经重采样的模型在验证集和测试集上表现出更稳定的性能，表明具有更好的鲁棒性。总的来说，扩展时间特征实验表明，结合时间动态和特定于斋月的行为代理显著提高了低血糖预测能力，而无需进行积极的类别重新平衡。在原始不平衡数据集上训练的模型的强劲表现表明，时间结构提供了足够的区分信息以缓解类别不平衡的影响。所选模型（BiLSTM）与表现最佳的测试模型（LSTM 100）之间的差异强调了基于严格验证的模型选择的重要性，以确保评估的无偏性。最后，在聚合层面上观察到的显著性能提升强调了时间背景在模拟低血糖风险中的重要性，并支持使用临床可解释的风险摘要进行部署。

3.2.4 重采样对低血糖区分度的影响
总体而言，自助法分析表明，性能差异在绝对幅度上较小，但在选定的成对对比中具有统计学意义。特别是，使用具有100个单元的LSTM进行未经重采样的模型比欠采样_seq/BiLSTM配置实现了更高的ROC AUC（AUC = 0.037），这表明在激进欠采样下区分度有所下降（表A11）。在不平衡的测试集上，该模型基于参与者级别的自助法重采样（2000次复制）实现了ROC AUC = 0.867，PR AUC = 0.341和Recall1 = 0.77。相比之下，序列级过采样产生了介于两者之间的AUC值，虽然略低但具有统计学意义，且与不进行重采样的基线相当。这些发现支持序列级过采样作为一种实用折中方案，当临床优先考虑的是最小化漏检低血糖事件时。尽管绝对AUC差异较小，但它们在自助法重采样中的一致性以及与召回率导向指标的对齐性表明在安全关键设置中的实际相关性。

3.2.5 阈值行为
在验证期间选择的决策阈值在模型架构和特征配置中始终集中在一个狭窄的范围内（0.40–0.60），表明对阈值选择的敏感性有限。当这些固定阈值应用于原始和平衡的诊断测试集时，区分性能和类别特定的指标基本保持稳定。这相当于在选定的操作点大约有23%的低血糖事件未被检测到。这种行为反映了在严重类别不平衡下，提高事件检测能力必然会增加误报可能性的预期权衡。在平衡的诊断测试集上，低血糖类别的精确率在所有配置中都有所提高，而召回率与原始类别分布下观察到的水平相当。这种权衡在系统上提高了F1分数，而没有证据表明召回率下降。平衡集的Brier分数范围从0.13到0.21，表明在类别重新加权下保持了概率校准。总体而言，阈值稳定性支持了学习到的决策边界的稳健性，并表明阈值调整不会影响性能提升。完整的平衡诊断测试集的阈值敏感性结果见表A9。阈值之间的召回率和警报负担权衡在图A8c中显示，突出了在以敏感性为导向的操作点上预期增加的误报数量。

3.3 外部跨阶段验证
为了评估在不同生理状态下的外部泛化能力，我们通过在禁食期数据（斋月）上训练模型并在禁食后时期（绍瓦尔月）上进行测试来评估跨阶段性能，反之亦然。尽管在同一队列中进行，但这种分析探测了与禁食相关的行为、睡眠和代谢背景有意义变化下的鲁棒性。跨阶段转移保持了区分度和校准，表明在从禁食到禁食后的行为变化下具有鲁棒性。在不同架构中，循环模型在跨阶段转移下保持了强大的区分性能。BiLSTM实现了最高和最稳定的性能，斋月到绍瓦尔的ROC AUC值为0.917，绍瓦尔到斋月的ROC AUC值为0.911，相应的PR AUC值为0.501和0.481，以及较低的Brier分数（大约0.03）。这些结果表明，当模型应用于禁食和禁食后条件时，预测性能和概率校准得到了很大程度上保持。所有循环架构和两个转移方向的完整跨阶段验证结果见表A12。

3.4 可解释性和患者级行为
为了支持所提出框架的可解释性，我们将选择性的SHAP基础分析与患者级别的可视化相结合，说明了预测的低血糖风险如何随时间演变。由于完整序列的SHAP计算对于循环架构来说计算成本较高，我们仅为代表性模型和患者选择了可解释性分析，并辅以个体级别的纵向风险轨迹。在每个时间点t，模型产生两个相关的概率估计。现在预测表示当前时间t至少包含一个CGM值≤70 mg/dL的估计概率，而预测表示下一个小时将包含任何CGM值≤70 mg/dL的估计概率。这两个估计都仅使用前36小时的CGM和可穿戴数据计算得出，因此+1小时的预测提供了一个真正的60分钟预警窗口，在此期间可以调整胰岛素剂量、碳水化合物摄入或活动。图4a,b中，蓝色曲线表示“当前小时风险”，而橙色曲线表示“下一个小时的风险（未经干预）”。此后，表示在验证集上选择的决策阈值。图4显示了选定患者的风险估计的联合可视化，包括现在预测、预测和每日总结。（a）患者69：现在预测与+1小时预测。蓝色曲线表示现在预测，即模型基于前36小时的CGM和可穿戴数据估计的当前小时至少包含一个CGM值≤70 mg/dL的概率。橙色曲线表示+1小时预测，即下一个小时将包含任何CGM值≤70 mg/dL的预测概率，对应于一个临床可行的一个小时预测范围。水平虚线表示决策阈值（），高于该阈值的将触发警报。垂直条形表示在保留的测试集中观察到低血糖的小时。（b）患者69：过去现在预测+12小时预测。左侧部分显示了前36小时的历史现在预测概率，而右侧部分显示了从连续的+1小时预测构建的滚动12小时预测范围。虚线水平表示决策阈值（）。橙色阴影区域表示预测高风险窗口，其中预测概率超过阈值，对应于潜在的警报。绿色标记表示时间轴上观察到的真实标签。该可视化展示了模型输出如何支持实时风险监测和提前预警。过去数据与预测数据之间的垂直分隔反映了从观测数据到未来预测的转变。(c) 患者57：每日低血糖风险。每日风险通过平均（蓝色）和最大（橙色）预测概率来总结，同时显示了评估的窗口数量和观察到的低血糖小时数。虚线表示决策阈值（）。观察到低血糖的 giorno显示出更高的平均和峰值预测风险，表明模型预测与临床相关的风险模式一致。图4a展示了患者69的小时级即时预测概率以及校准后的决策阈值，垂直标记显示了在保留的测试集中被标记为低血糖的小时数。相应的+1小时预测遵循类似的时间模式，但向前移了一小时，突出了模型提供的提前预警。图4b通过结合历史即时预测和滚动12小时预测序列，展示了从给定参考点开始的半日内短期风险的预测情况。

使用患者57的聚合数据进行了每日风险总结（图4c）。对于每一天，我们计算了评估的窗口数量、真实的低血糖窗口数量、预测为阳性的窗口数量以及平均和最大预测风险（表A13）。观察到低血糖发生的日子平均和峰值预测风险始终高于未观察到低血糖事件的日子。在其他个体（例如患者67、69、80和85）中也观察到了类似的模式，表明患者层面的风险轨迹与临床可识别的低血糖负担模式一致。选择性的SHAP分析用于提供代表性模型和序列中特征贡献的定性见解。多模态BiLSTM的全球SHAP重要性在图A6a,b中进行了总结，而患者层面的风险轨迹和每个窗口的SHAP归属在图A6c,d中展示。这些分析表明，短期CGM幅度和变异性主导了序列层面的风险估计，而基线心脏代谢和设备使用特征调变了个性化的风险概况。

在扩展的时间特征实验中进行了每日聚合风险预测。在每日聚合级别，预测性能显著提高。在165个患者-天内，选定的模型达到了0.724的F1分数，精确度为0.792，召回率为0.667。这一改进表明，低血糖风险作为时间过程被更有效地捕捉到，而不是作为孤立的每小时事件。时间聚合增强了预测的稳定性和临床可解释性，支持其在斋月禁食期间进行现实世界决策的相关性。

4. 讨论
4.1. 主要发现
本研究证明，具有行为意识的多模态循环模型可以为正在斋月禁食的1型糖尿病患者提供准确的、提前一小时的低血糖风险估计。通过整合连续葡萄糖监测（CGM）与手腕佩戴的可穿戴信号、就诊级别的行为变量和静态临床特征，我们超越了以CGM为中心的预测，转向了对禁食相关生理和行为的更丰富表示。
模型性能对维度减少的选择具有鲁棒性，表明预测信号主要由主导的主成分捕获。选择36小时回顾窗口反映了生理相关性和计算效率之间的平衡，这一选择得到了实证敏感性分析的支持，该分析表明在此范围之外性能饱和。
时间增强模型的性能提升凸显了捕捉扩展的行为和昼夜节律模式对低血糖预测的重要性，特别是在斋月禁食的背景下，因为代谢动态超出了短期时间范围。
这些模型在自然数据分布下进行训练和评估，使用患者级别的无泄漏分割和类加权焦点损失，其中低血糖约占每小时观测数据的4%（≈1:23不平衡）。我们优先考虑了适用于罕见结果的评估指标——精确度-召回率AUC（PR AUC）、低血糖类别召回率和概率校准——以及ROC AUC。
在这些苛刻条件下，紧凑的多模态LSTM 50在不平衡的测试集上实现了0.867的ROC AUC和0.34的PR AUC，识别出大约77%的下一小时低血糖事件，且处于临床上有意义的操作阈值。这些结果表明，即使在严重的类别不平衡和禁食相关的行为干扰下，也可以实现可行的、提前一小时的低血糖预测。

4.1.1. 多模态和CGM + 可穿戴模型的附加价值
在各种特征配置中，多模态架构的一致表现优于仅使用CGM的模型。结合来自可穿戴设备的行为数据、心血管生理信息、睡眠环境和就诊级别的行为变量，改善了低血糖的辨别能力、校准能力和对即将发生的低血糖的敏感性。特别是包含来自可穿戴设备特征的循环模型——尤其是BiLSTM配置——在原始测试分布上实现了最高的辨别能力（ROC AUC 0.915；PR AUC 0.522），突显了行为和生理背景的预测价值。尽管如此，在自然患病率下，精确度和少数类别的F1分数仍然较低，这反映了当低血糖小时数较少时，正面预测值的固有限制。这些发现表明，多模态背景为CGM提供了真实的预测信号，同时强调了有限精确度是事件罕见性的结构后果而非模型失败的结果。这种行为在生理上是合理的，因为可穿戴设备能够捕捉到自主神经系统、与活动相关的动态以及与睡眠相关的动态，这些动态可能先于葡萄糖水平的下降，并且在禁食和非禁食状态下都具有普遍性。

4.1.2. 稀有事件指标和平衡评估的作用
如果仅使用基于精确度的指标来评估，那么在自然不平衡的测试集上的表现可能会显得平淡。当相同的模型在一个1:1平衡的诊断子集上进行评估时，所有架构的PR AUC和低血糖类别F1值都显著提高，而召回率保持稳定。例如，全特征LSTM 50在平衡条件下显示出精确度-召回率和少数类别F1值的显著提升，表明学到的决策边界是稳健的，并非由阈值伪影驱动。对于仅使用CGM和BiLSTM模型也观察到了类似的模式。
在事件发生率约为4%的情况下，要实现高召回率就需要大量的假阳性；这种行为反映了基本的普遍性限制，而非建模缺陷。这些结果表明，自然患病率下的低表观精确度主要是由事件稀缺性驱动的，而非辨别能力差。这些结果说明，基于PR的指标和校准对于现实评估低血糖风险模型至关重要。

4.1.3. 跨阶段通用性和生理合理性
训练阶段影响了模型在不同禁食状态下的泛化能力。在斋月数据上训练的模型在过渡到禁食后的月份时迁移效果更好，多模态BiLSTM在斋月→禁食后的评估中实现了0.917的ROC AUC和0.501的PR AUC，以及良好的校准（Brier ≈ 0.029）。这种不对称性在生理上是合理的：禁食日表现出更规则的昼夜节律模式——清晨的血糖谷值和开斋后的恢复——为学习提供了更清晰、可重复的信号。患者层面的风险轨迹进一步证实了这一点，预测风险通常在观察到低血糖事件之前就已经上升，并在无事件的日子里保持较低。

4.1.4. 不平衡处理策略对敏感性和警报负担的影响
不平衡处理策略以可预测的方式影响了敏感性和警报负担之间的权衡。序列级过采样一致提高了多模态和CGM + 可穿戴模型的召回率和PR AUC，产生了适合早期预警或筛查应用的行为，其中遗漏的低血糖事件在临床上是不可接受的。相比之下，基于SMOTE的方法倾向于提高精确度和整体准确性，但以降低召回率为代价，产生了更保守的模型，警报较少但错过事件的风险更大。欠采样通常通过丢弃有信息的非低血糖数据来降低ROC AUC。总体而言，这些模式表明，在强调安全性的情况下，简单过采样提供了一种实用的折中方案。

4.1.5. 支持可靠性的方法学选择
几个设计选择对这些发现的稳健性至关重要。患者级别的分割和无泄漏预处理确保了对未见个体的真正泛化。多模态特征整合使模型能够捕捉短期血糖动态和长期行为及临床背景——这种方法在专注于斋月的机器学习研究中仍然不常见。类加权焦点损失在严重类别不平衡的情况下稳定了优化，而不会过度依赖重采样。平衡的诊断评估和明确的跨阶段测试进一步将模型的内在能力与普遍效应和行为变化区分开来。最终，基于PCA的维度减少和SHAP分析表明，预测基于葡萄糖幅度和变异性的生理一致成分。

从临床角度来看，大约23%的低血糖事件在选定的操作阈值下未被捕捉到。这反映了在保持可管理的警报负担的同时优先考虑早期检测的故意权衡，这对于减少现实世界使用中的警报疲劳至关重要。重要的是，所提出的模型并不是为了替代现有的基于CGM阈值的警报或闭环安全机制，而是为了在反应性警报之前提供更早的风险估计。实际上，标准CGM警报可能仍然能够检测到错过的事件，而模型提供了额外的预测信息以支持预防措施。

4.1.6. 研究的 strengths
这项研究有几个方法学上的优势，增强了其发现的可信度。首先，所有模型都是使用患者级别的、无泄漏的训练-验证-测试分割进行评估的，从而降低了由于受试者内相关性引起的乐观偏差风险。其次，性能评估使用了适用于罕见事件预测的指标，包括精确度-召回率分析和明确的概率校准，而不仅仅是依赖于ROC AUC。第三，斋月和禁食后的跨阶段评估提供了真实的压力测试，考虑了生理和行为变化。最后，多模态CGM和可穿戴数据的整合，以及透明的校准和可解释性分析，支持了所提出框架的稳健性和临床合理性。

4.1.7. 模型选择与临床使用的对齐
模型选择是由临床优先事项而非单纯的辨别指标指导的。因为错过低血糖事件的风险大于误报，我们优先选择了在自然不平衡的测试集上保持高召回率的模型，同时显示出可接受的校准、警报负担和在禁食阶段内的稳定性。在这个框架下，基于斋月数据训练的多模态BiLSTM成为一个强大的原型决策支持系统候选者，其操作阈值在0.40–0.45范围内调整，以平衡敏感性和警报量。全特征LSTM 50和增强型可穿戴BiLSTM提供了互补的配置，能够在不同的上下文和行为信息水平之间灵活应对，同时保持CGM作为核心生理信号。

更广泛地说，这些发现表明，部署就绪的低血糖预测模型应该使用罕见事件检索、警报负担、校准和跨行为状态的稳健性的综合评估来进行评估，而不仅仅依赖于ROC AUC。因此，操作阈值的选取反映了临床意义上的权衡，而不仅仅是纯粹的统计优化，将阈值选择视为与现实世界安全和可用性要求相一致的临床决策支持问题。

4.1.8. 时间建模和低血糖风险预测的临床相关性
结果表明，结合时间动态和斋月特定的行为代理特征显著提高了低血糖预测性能，而无需进行激烈的类别重新平衡。在原始不平衡数据集上训练的模型表现出的强劲性能表明，时间结构化的特征提供了足够的区分信息，部分缓解了类别不平衡的影响。虽然欠采样在某些配置中实现了更高的F1分数，但这种改进主要反映了更平衡的类别分布，而非真正的泛化能力。相比之下，未经重采样的模型在验证集和测试集上展示了更一致的性能，表明了更大的稳健性和稳定性。
观察到的选定模型（BiLSTM）与测试集上表现最佳的模型（LSTM 100）之间的差异强调了基于严格验证的模型选择的重要性。保持这种区别确保了评估协议的客观性，并防止了对测试集的隐式过拟合。

值得注意的是，每日聚合级别的性能显著提高，表明低血糖风险作为时间过程被更有效地捕捉到，而不是作为孤立的每小时事件。这一发现突出了在斋月禁食期间进行聚合风险预测的临床相关性。

4.2. 与先前工作的比较
大多数先前的低血糖预测研究都集中在狭窄或高度结构化的环境中，如夜间时段、餐后窗口或住院护理，并主要依赖于连续葡萄糖监测（CGM）或电子健康记录数据。在门诊环境中，基于CGM的夜间模型通常报告的ROC AUC值在0.79–0.84之间，敏感性约为70–75%，而餐后和住院模型可能在有限的生理时段内或使用密集的医院数据下实现更高的ROC AUC（0.89–0.97）[15,16,17,18,19,20]。
相比之下，本研究在斋月期间连续评估了自由生活1型糖尿病成人的24小时内的低血糖预测，使用滚动的36小时序列，并在大约4%的低血糖发生率的自然患病率下进行操作。在这些苛刻的条件下，多模态LSTM在不平衡的测试集上取得了0.867的ROC AUC和0.341的PR AUC，召回率为0.77。在平衡的诊断子集上进行评估时，精确度和召回率的表现显著提高，表明在消除流行效应后，其潜在的区分能力与最先进的模型相当。这项工作的一个关键特点是它具有行为感知的多模态设计。虽然之前的可穿戴设备研究主要集中在低血糖的被动检测上[21,36]，但我们的结果表明，可穿戴设备提供的活动、心血管生理和睡眠信号可以支持提前一小时的主动预测。值得注意的是，一种基于BiLSTM的可穿戴设备在ROC AUC上达到了0.915，在PR AUC上达到了0.522，接近或超过了仅使用连续血糖监测（CGM）的基线性能。这一发现将早期的智能手表基础检测研究从回顾性识别扩展到了前瞻性风险评估。

关于斋月期间的特定预测研究仍然很少，且几乎仅针对2型糖尿病患者。PROFAST-IT研究显示，在禁食期间低血糖的预测能力有限，尽管在其他血糖结果方面的表现良好[24]。相比之下，本研究针对1型糖尿病患者，整合了CGM与可穿戴设备的生理数据、睡眠数据以及就诊级别的治疗数据，明确地模拟了与禁食相关的行为和昼夜节律的干扰。据我们所知，这是第一个具有行为感知能力的多模态框架，能够在实际类别不平衡的情况下为1型糖尿病患者提供准确的前提一小时低血糖风险预测。

更广泛地说，我们的工作将斋月期间的低血糖预测从一个基于血糖的排名任务重新定义为一种经过校准的、具有行为感知能力的早期预警系统，适用于实际临床决策支持。尽管提出的模型利用时间动态和行为代理来捕捉昼夜节律模式，但它没有明确纳入环境因素，如环境光照暴露。这是一个重要的限制，但也为未来的改进提供了明确的机会。新兴证据表明，光照暴露是昼夜节律生理的主要调节器，并在代谢控制中起直接作用。实验研究表明，增加自然光照的暴露可以提高血糖稳定性和代谢灵活性[25]，而使用可穿戴光传感器的流行病学分析将夜间光照暴露与糖尿病风险增加联系起来[26]。这些发现表明，整合连续的光照暴露测量可以进一步提高预测性能和生理可解释性。

尽管所提出的时间和斋月感知低血糖预测框架表现出了有希望的结果，但仍存在几个需要考虑的限制。首先，数据集相对较小且明显不平衡，低血糖事件仅占观测数据的4-5%，虽然这反映了实际临床分布，但样本量有限和事件发生率低可能会限制模型的能力，降低召回率，并增加性能估计的不确定性。虽然探索了多种重采样策略，但这些策略通常会降低精确度和召回率的平衡，因此未来的工作应该侧重于更先进的不平衡感知学习方法，例如成本敏感的损失函数或焦点损失。其次，可穿戴数据的完整性仅为中等（大约50-70%），并且存在部分系统性的数据缺失，尤其是在夜间手腕远离设备时睡眠相关信号缺失严重，虽然采用的方法允许模型直接从不完整的观测中学习而不引入人为的时间结构，但减少的夜间覆盖可能会削弱睡眠相关特征的贡献，并可能引入生理偏差。没有采用时间插补策略是为了保持对实际可穿戴设备和CGM数据的真实情况表示，这虽然增强了生态有效性，但也可能引入变异性并导致低血糖事件的遗漏。

可穿戴设备产生的SpO2数据被视为上下文指标，而不是经过临床验证的生理测量值。这些信号可能受到设备特定变异性、信号噪声和上下文依赖准确性的影响，特别是在自由生活条件下。此外，SpO2数据的缺失率很高（大约70%），反映了实际的可穿戴设备使用模式。因此，SpO2数据未被用于临床解释或诊断推断，而是作为其他行为和生理信号（如心率、活动和睡眠）的补充上下文特征。这种方法虽然增强了生态有效性，但也存在局限性，未来的工作应纳入经过临床验证的测量数据。

第三，研究队列规模较小，年龄较年轻，且临床同质性较高，所有参与者都使用相同的闭环胰岛素输送系统和单一的可穿戴设备进行监测。虽然这种控制配置减少了技术变异性并实现了多模态的统一整合，但它可能限制了模型对更广泛人群、不同临床环境和异构设备生态系统的泛化能力。设备间的变异性、传感器准确性的差异以及数据可用性的变化可能会影响模型在实际情况中的表现。因此，未来的工作应优先在更大规模的多中心队列和多样化的设备平台上进行验证。第四，尽管融入了丰富的时间和行为代理特征来近似昼夜节律动态，但直接的环境信号（如环境光照暴露）并未被纳入。鉴于光照在昼夜节律调节和葡萄糖代谢中的重要作用，未来的工作应整合基于可穿戴设备的光感模式，包括光照强度、时机和光谱特性，以实现更基于生理学的建模。第五，当前框架侧重于小时和日的预测范围；尽管日度聚合提高了临床可解释性和预测稳定性，但模型尚未支持实时适应性预测或个性化早期预警。未来的研究应探索个性化预测窗口、在线学习策略和患者特定的校准方法。

最后，所提出的方法依赖于深度学习架构，虽然有效，但可能限制了临床决策的可解释性。结合可解释性技术，如注意力机制、特征归因方法或可解释的时间模型，对于提高透明度和促进临床应用至关重要。总体而言，未来的工作应专注于提高数据完整性、整合多模态环境感知、在多样化人群中进行验证，并朝着个性化、实时和可解释的预测系统发展，以支持实际环境中的临床稳健低血糖风险评估。

这项工作的主要意义在于，提前一小时的低血糖预测可以作为一种实用的早期预警能力来实施，而不仅仅是一个回顾性的风险排序任务。我们的发现支持一个以部署为导向的框架，在该框架中，预测性能、校准、警报稳定性和在不同行为状态下的鲁棒性是共同优化的。从概念上讲，这一路径从回顾性评估发展到前瞻性的“无声”部署，再到针对用户的阈值调整警报，最终整合到决策支持或闭环系统中。在一个原型决策支持系统中，一个在斋月数据上训练的多模态BiLSTM将作为主要的预测引擎，摄入协调的CGM和可穿戴设备数据流，并以每小时为间隔生成滚动的一步预测风险估计。操作阈值可以在临床有意义的范围内进行调整（例如0.40-0.45），以实现高召回率（例如≥0.75），同时控制每日警报数量。简单的时间平滑策略，如N-of-M警报规则，可以进一步抑制瞬态概率峰值，促进稳定、可解释的警报行为。重要的是，增强型BiLSTM配置通过结合行为和生理上下文与CGM信号提供了强大的互补性能，而紧凑的以CGM为中心的LSTM变体在额外上下文输入有限的情况下也能提供稳定的基线性能。这些配置使得在不同上下文数据可用性水平下灵活部署成为可能，同时不损害CGM作为主要生理信号的核心作用。

在任何临床部署之前，这种预测流程应在独立队列中进行外部验证，随后进行一个前瞻性的“无声”评估阶段，在此阶段生成和记录风险评分而不触发用户警报。这样的阶段将有助于评估校准偏差、警报量特征和在实际条件下调整阈值，而不影响护理。与临床医生和1型糖尿病患者进行迭代可用性测试对于优化风险可视化、警报时机和推荐响应至关重要。更广泛地说，在禁食条件下训练的模型的鲁棒性表明，如斋月这样的生理受限状态可能为通用短时域风险预测提供有用的训练机制。将提前一小时的风险模型嵌入移动决策支持应用程序或闭环胰岛素输送系统中，可以支持主动的缓解策略，包括个性化的碳水化合物摄入、胰岛素调整和活动计划，同时通过校准和时间稳定的预测来最小化警报疲劳。

该框架为实时、时间和行为自适应的临床决策支持铺平了道路，使得在高风险禁食条件下能够主动识别和缓解低血糖风险。这项研究表明，具有行为感知能力的多模态循环深度学习模型可以为1型糖尿病患者在斋月禁食期间和之后的自由生活提供准确的前提一小时低血糖风险预测。通过整合CGM与可穿戴设备提供的活动、心血管、睡眠、就诊级别和静态临床信息，该框架超越了仅基于血糖的预测，实现了对禁食相关生理和行为的更全面表示。在实际类别严重不平衡的情况下（大约4%的低血糖小时），模型实现了可靠的罕见事件检测，保持了临床有意义的敏感性（例如对下一小时事件的召回率约为77%），同时保持了稳定的概率校准和在禁食与禁食后阶段的鲁棒性。重要的是，对时间动态和斋月特定行为代理特征的明确建模是性能的关键驱动因素，使得无需激进的类别重新平衡即可进行准确的低血糖预测。这一发现强调了在罕见事件预测设置中保持自然时间结构的重要性。

增强型循环模型接近甚至超过了仅使用CGM的基线性能，表明行为和生理上下文提供了超越血糖动态的互补预测信号。这使得在各种上下文数据可用性水平下都能保持稳健的性能，同时保持CGM作为核心生理信号的地位。总的来说，这些发现确立了提前一小时低血糖预测作为一种可行且具有临床可行性的早期预警能力，而不仅仅是一个回顾性的、基于警报的风险排序任务。这种范式的转变使得在出现症状或反应性警报之前能够主动采取风险缓解措施，如及时摄入碳水化合物、调整胰岛素或修改活动，同时保持事件检测和警报负担之间的临床可接受平衡。所提出的框架为在决策支持系统和闭环糖尿病技术中的应用提供了实用的道路。未来的工作应优先在多样化的队列中进行外部验证，进行前瞻性的“无声模式”评估以表征实际性能和警报负担，并整合个性化和适应性的预测策略，以支持安全、可靠和临床有效的采用。