综述：用于采用高损耗环路回传的放大传输链路的每跨微波频率光纤干涉测量技术 （Per-Span Microwave-Frequency Fiber Interferometry for Amplified Transmission Links Employing High-Loss Loopbacks） 作者：Georgios Aias Karydis, Menelaos Skontranis, Christos Simos, Iraklis Simos, Thomas Nikas, Charis Mesaritakis, Adonis Bogris

《Sensors》：Per-Span Microwave-Frequency Fiber Interferometry for Amplified Transmission Links Employing High-Loss Loopbacks Georgios Aias Karydis, Menelaos Skontranis, Christos Simos, Iraklis Simos, Thomas Nikas, Charis Mesaritakis and Adonis Bogris

　　摘要：肝脏疾病，从慢性肝炎和代谢功能障碍到肝硬化和肝细胞癌，构成了全球重大的公共卫生负担。作为免疫特权器官，肝脏拥有独特而复杂的免疫微环境，在病原体清除和疾病慢性化过程中发挥着双重作用。库普弗细胞（KCs）是肝脏中的主要常驻巨噬细胞，构成了肝脏先天免疫的第一道防线，在病原体识别、吞噬作用以及肝脏炎症和免疫反应的调节中扮演着重要角色。免疫球蛋白超家族的补体受体（CRIg）是一种特异性表达在KCs上的膜受体，它不仅作为肝脏抵御病原体入侵的哨兵，还作为维持免疫稳态的精密调节器。作为肝脏免疫系统的关键组成部分，CRIg能够有效清除被补体调理的颗粒，在病原体清除、抗原交叉呈递和免疫耐受的建立中发挥多重作用，既充当“病原体捕获器”又起“免疫刹车”的作用。本文重点介绍了CRIg分子，详细阐述了其在KCs介导的病原体识别和吞噬过程中的机制及其对肝脏免疫反应的影响，并探讨了CRIg在多种肝脏疾病病理进展中的潜在作用，包括持续性炎症、纤维化和肝细胞癌。这一综合研究为肝脏疾病的免疫病理学提供了新的见解，并为开发针对CRIg的治疗策略奠定了理论基础。

1. 引言
肝脏疾病，从持续性肝炎到肝硬化和肝细胞癌（HCC），对全球公共卫生构成了严峻挑战。根据世界卫生组织的估计，病毒性肝炎（尤其是乙型肝炎病毒HBV）仍然是导致肝脏相关疾病的重要原因，全球约有2.57亿人受到影响[1,2]，同时其他日益普遍的病因如酒精相关性肝病也在不断增加[3]。肝脏疾病的进展是一个动态的病理过程，受到有害因素与宿主免疫反应之间复杂相互作用的影响。肝脏不仅是主要的代谢中心，还是一个独特的免疫器官，拥有丰富的先天免疫细胞和专门的免疫微环境，这对维持稳态、损伤修复或疾病向慢性病理的进展起着决定性作用[4]。肝脏疾病的病理过程涉及复杂的宿主免疫反应，在这种反应中，肝脏的先天免疫系统在免疫耐受与炎症损伤之间起着核心作用，直接影响疾病的进展方向。肝脏的固有免疫耐受在应对病原体伤害时具有双重作用：它必须启动有效的先天免疫反应以控制损伤，同时抑制过度的炎症以维持组织稳态。库普弗细胞（KCs）是肝脏窦状内的常驻巨噬细胞，占体内组织巨噬细胞的80-90%，以及所有非实质细胞的20-35%[5]。在生理稳态下，这些源自胚胎前体的细胞保持免疫耐受的表型。然而，它们也通过利用多种模式识别受体（PRRs），如Toll样受体（TLRs）来检测病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），从而处于警戒状态[6,7]。作为专业的抗原呈递细胞（pAPCs），KCs处理并呈递抗原，通过分泌一系列细胞因子和趋化因子来协调适应性免疫反应，募集T细胞和其他效应细胞，从而调节肝脏炎症和纤维化[8,9]。重要的是，KCs在对损伤的反应中表现出显著的功能可塑性，不会简单地走向促炎方向。它们的功能状态（如经典的M1极化或替代的M2极化）受到局部肝脏微环境以及与肝细胞、肝星形细胞和肝脏窦状内皮细胞动态相互作用的精密塑造[10]。
在KCs表达的关键分子调节因子中，免疫球蛋白超家族的补体受体（CRIg）已成为连接补体介导的调理作用与病原体清除及免疫调节的中心枢纽[11]。作为主要定位于组织驻留巨噬细胞（尤其是肝脏KCs）上的跨膜蛋白，CRIg特异性识别并结合补体片段C3b和iC3b，以促进被补体调理的病原体和颗粒的吞噬清除[12]，并在多种免疫介导的疾病中发挥重要作用。除了这种经典的吞噬作用外，CRIg还是B7蛋白超家族的成员，充当T细胞的共抑制配体。通过直接与其在T细胞上的假定受体结合，CRIg有效抑制T细胞的激活和增殖，这是诱导免疫耐受的关键机制[13]。通过这两种功能，CRIg在多种免疫介导的疾病中起着关键作用。在代谢性肝病中，CRIg的病理生理意义尤为明显；例如，在高脂饮食（HFD）诱导的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中，CRIg的表达显著下调会削弱其免疫抑制能力，促使M1巨噬细胞极化，并进而激活NF-κB信号通路，从而加剧肝脏炎症[14,15,16]。除了代谢功能障碍外，最新研究还发现CRIg是肝细胞癌（HCC）中的关键免疫检查点分子，阻断CRIg可以增强抗肿瘤T细胞的细胞毒性[17]。同时，CRIg介导的从门脉循环中清除肠道来源的微生物产物对代谢性和酒精性肝病都具有重要的保护作用[15,18]。因此，通过结合强大的吞噬清除能力和强大的免疫抑制功能，CRIg作为一种独特的双功能分子，深刻地决定了多种肝脏疾病的进展和结果。
鉴于库普弗细胞在肝脏免疫微环境和疾病进展中的核心作用，以及CRIg在该细胞群体中的特异性表达和关键功能，本文系统地分析了CRIg在肝脏疾病进展中的多方面作用。我们的重点特别关注表达CRIg的KCs亚群，研究了其在关键免疫和病理过程（包括病原体清除、免疫耐受的诱导、肝脏炎症的调节、纤维化的进展以及HCC的发病机制）中的机制贡献。此外，我们还批判性地评估了将CRIg作为干预慢性肝脏疾病进展的新颖免疫治疗策略的治疗潜力和固有挑战。通过综合和批判性地评估当前的研究，本文旨在为肝脏疾病的免疫发病机制提供新的见解，并为开发针对CRIg的创新治疗干预措施建立坚实的概念框架。

2. 库普弗细胞：肝脏的哨兵和关键免疫调节器
库普弗细胞（KCs）战略性地定位在肝脏窦状内，是主要的组织驻留巨噬细胞群体，构成了肝脏先天免疫系统的基石。它们通过吞噬病原体、内毒素、凋亡细胞、衰老的红细胞和循环中的免疫复合物，充当重要的“哨兵”和“清洁者”，从而维持肝脏和全身的稳态[19,20]。长期以来，人们认为KCs主要来源于骨髓来源的单核细胞，然后迁移到肝脏。然而，谱系追踪技术彻底推翻了这一观点，明确证明了在稳态条件下，KCs主要由源自胚胎卵黄囊的前体细胞生成[6]。这些胚胎前体定植于胎儿肝脏，并通过强大的自我更新能力维持其在整个成年期的存在。相反，在肝损伤或炎症等应激条件下，循环中的骨髓来源单核细胞大量被招募到肝脏实质[21]。这些单核细胞随后分化为单核细胞来源的巨噬细胞，与常驻的KCs合作，协调包括调节炎症反应、促进纤维化进展和组织修复在内的关键过程[22]。KCs谱系追踪的详细过程如图1所示。

3. CRIg：库普弗细胞上的关键补体受体
CRIg作为主要定位于组织驻留巨噬细胞（尤其是肝脏KCs）上的跨膜蛋白，特异性识别并结合补体片段C3b和iC3b，促进被补体调理的病原体和颗粒的吞噬清除[12]，并在各种免疫介导的疾病中发挥作用。除了经典的吞噬作用外，CRIg还是B7蛋白超家族的成员，作为T细胞的共抑制配体。通过直接与其在T细胞上的受体结合，CRIg有效抑制T细胞的激活和增殖，这是诱导免疫耐受的关键机制[13]。这些双重功能使CRIG在多种免疫介导的疾病中起着关键作用。在代谢性肝病中，CRIg的病理生理意义尤为明显；例如，在高脂饮食（HFD）诱导的NAFLD中，CRI表达的显著下调会削弱其免疫抑制能力，促使M1巨噬细胞极化，并激活NF-κB信号通路，从而加剧肝脏炎症[14,15,16]。除了代谢功能障碍外，最近的研究发现CRIg在肝细胞癌（HCC）中也是关键的免疫检查点分子，阻断CRIg可以增强抗肿瘤T细胞的细胞毒性[17]。同时，CRIg介导的从门脉循环中清除肠道来源的微生物产物对代谢性和酒精性肝病都具有重要的保护作用[15,18]。因此，通过结合强大的吞噬清除能力和强大的免疫抑制功能，CRIg作为一种独特的双功能分子，深刻地决定了多种肝脏疾病的进展和结果。
鉴于库普弗细胞在肝脏免疫微环境和疾病进展中的核心作用，以及CRIg在该细胞群体中的独特表达和关键功能，本文系统地分析了CRIg在肝脏疾病进展中的多方面作用。我们的重点特别关注表达CRIg的KCs亚群，研究了其在包括病原体清除、免疫耐受的诱导、肝脏炎症的调节、纤维化的进展以及HCC发病机制在内的关键免疫和病理过程中的机制贡献。此外，我们还批判性地评估了将CRIg作为干预慢性肝脏疾病进展的新颖免疫治疗策略的治疗潜力和固有挑战。通过综合和批判性地评估当前的研究，本文旨在为肝脏疾病的免疫发病机制提供新的见解，并为开发针对CRIg的创新治疗干预措施建立坚实的概念框架。CRIg分子结构概述
CRIg（补体免疫球蛋白超家族受体），也称为V-set和含免疫球蛋白结构域4（VSIG4）或Z39Ig，由Helmy等人在2006年首次发现，它是小鼠和人类库普弗细胞（Kupffer cells）表面的一种重要蛋白质[12]。作为属于免疫球蛋白超家族（IgSF）的I型跨膜糖蛋白，CRIg最初因其细胞外结构域与B7蛋白的相似性被归类为B7相关蛋白，尽管它具有独特的功能属性。编码人类CRIg的基因位于X染色体q11.1区域，其小鼠同源物位于A1.1整合区域。人类和小鼠的CRIg蛋白在氨基酸序列上有高度的同源性（约70%），尤其是在负责配体识别的IgV结构域内。这种进化上的保守性强烈表明CRIg在哺乳动物物种中具有普遍存在的功能[44]。

结构上，成熟的CRIg蛋白由三个功能结构域组成：细胞外结构域（ECD）、跨膜结构域（TMD）和细胞内结构域（ICD）。ECD是主要的功能模块，直接介导配体结合和下游生物学效应。在人类中，CRIg通过选择性剪接产生两种主要异构体：长形式（CRIg-L）和短形式（CRIg-S）。典型的CRIg-L包含一个N端V型免疫球蛋白（IgV）结构域和一个C2型免疫球蛋白（IgC2）结构域[44]，而CRIg-S仅保留IgV结构域。在这个结构中，IgV结构域是关键的功能单元，能够高亲和力地结合补体片段C3b和iC3b。尽管IgC2结构域的确切作用尚不清楚，但据推测它可能有助于蛋白质稳定、促进二聚化或与其他膜蛋白相互作用[45]。TMD将CRIg固定于细胞膜上，而短的ICD缺乏经典的免疫受体酪氨酸基激活（ITAM）或抑制（ITIM）基序。人类CRIg的主要异构体见图3。

图3. 人类补体受体CRIg（VSIG4）的结构异构体。该图展示了人类CRIg跨膜蛋白的两种主要选择性剪接异构体：长异构体（CRIg-L）具有由N端IgV结构域和C端IgC2结构域组成的ECD；短异构体（CRIg-S）仅包含IgV结构域。这两种异构体在库普弗细胞中特异性且高表达，参与吞噬被补体调理的颗粒并发挥免疫调节功能。

3.2. CRIg的表达谱和调控
CRIg的一个显著特征是其高度限制性的组织和细胞特异性表达谱，在小鼠和人类系统中这种特性非常保守。高水平的表达主要局限于某些类型的组织驻留巨噬细胞，尤其是肝库普弗细胞、腹膜巨噬细胞和肺泡巨噬细胞[46]。相比之下，绝大多数免疫细胞（如单核细胞、淋巴细胞、树突状细胞）及其他非巨噬细胞类型中CRIg的表达水平非常低或无法检测到[12,13,47]。这种有限的表达模式强烈表明CRIg在这些巨噬细胞执行的特异性功能中起着不可或缺的作用，特别是在维持局部组织稳态和有效清除循环中的碎片（包括病原体、凋亡碎片和免疫复合物）方面[13]。在肝脏中，大多数成熟的组织驻留库普弗细胞稳定表达高水平的CRIg[48]，这使其成为区分驻留库普弗细胞和炎症反应中浸润的单核细胞来源的巨噬细胞的可靠标志物。此外，CRIg的表达不是静态的，而是会在病理刺激下动态调节。Perveen等人报告，在败血症期间，单核细胞和巨噬细胞中的CRIg表达在急性感染期间显著上调，而在慢性阶段下调，这表明CRIg可用作肝脏疾病免疫状态的动态生物标志物[49]。

在细胞水平上，库普弗细胞中CRIg的表达具有高度可塑性，并与巨噬细胞的极化方向相关。体外极化模型显示，与M1型（促炎）巨噬细胞相比，M2型（抗炎）巨噬细胞中CRIG的表达富集[50]。这种表达偏向与CRIg在维持肝脏免疫耐受、促进组织修复和抑制过度炎症反应中的作用高度一致。临床上，CRIg在各种急性和慢性肝病（如病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、肝纤维化和肝细胞癌）中的表达发生了显著变化。这些变化往往与疾病的严重程度和进展相关，表明CRIg可能是一种潜在的生物标志物和可行的治疗靶点[14,51]。

4. CRIg在肝脏免疫中的作用
4.1. 通过CRIg清除病原体和循环颗粒
作为库普弗细胞上的关键吞噬受体，CRIg主要通过两种不同但互补的机制识别并结合病原体：补体C3b/iC3b介导的识别和直接识别病原体表面分子。在依赖补体的识别过程中，CRIg与补体C3b/iC3b结合[12]，这两种物质是经典补体和替代补体途径的常见产物。当病原体被补体系统靶向并被调理时，表达CRIg的库普弗细胞可以有效地识别并吞噬这些被C3包被的颗粒。这一能力使CRIg成为库普弗细胞驱动系统病原体清除的核心介导因子。Helmy等人的开创性工作证明了CRIG的细胞外IgV结构域介导了这种高亲和力的相互作用[12]。事实上，研究表明，CRIg介导的吞噬作用在清除被低密度C3b/iC3b包被的颗粒时特别有效，而在其他经典补体受体效果较差的情况下尤为突出[12]。这种高效的吞噬功能对于血液净化和清除循环中的凋亡细胞及免疫复合物至关重要。CRIg在介导库普弗细胞与被补体包被的细菌、真菌和腺病毒的结合中也起着重要作用[12,52,53]。除了调理作用外，CRIG还直接识别与病原体相关的分子模式。Zeng等人的开创性研究证明，CRIG可作为真正的模式识别受体（PRR），通过直接结合金黄色葡萄球菌上的脂质多糖（LTA）来捕获血液中的病原体，从而独立于补体调理发挥作用[37]。然而，这种识别方式似乎主要限于革兰氏阳性细菌，其是否也适用于病毒性病原体尚不明确。

除了清除细菌外，CRIG还在清除肠道来源的微生物产物方面发挥关键作用。Luo等人发现，CRIg+巨噬细胞通过C3依赖的调理机制从血液中捕获肠道微生物群衍生的细胞外囊泡（mEVs），防止微生物DNA在肝细胞和肝星形细胞中积累，从而抑制cGAS/STING通路的激活和随后的纤维化炎症[18]。这一机制在炎症性肠病（IBD）中得到了进一步验证，CRIg+巨噬细胞缺乏时会导致肠道微生物群衍生的细胞外囊泡清除受损，从而加剧炎症[54]。这些发现表明CRIg介导的清除功能是保护肝脏免受肠道炎症侵袭的重要屏障。

4.2. CRIG对库普弗细胞功能状态和细胞因子分泌的调节
除了其在吞噬中的作用外，越来越多的证据表明CRIG是调节库普弗细胞激活和细胞因子产生的关键因素。具体而言，CRIG信号传导通常会形成负反馈环路，从而抑制巨噬细胞的激活和促炎性细胞因子的产生，这在多种肝病背景下尤为重要。在稳态条件下，库普弗细胞中高水平的CRIG表达有助于维持其静息状态，从而保持肝脏的免疫耐受性[55]。在炎症刺激下，CRIG的表达水平可能调节库普弗细胞对病原体相关分子（PAMPs）的反应[19]。例如，一些体外或动物模型研究表明，CRIG的表达水平与巨噬细胞分泌的促炎性细胞因子（如TNF-α和IL-6）呈负相关，而与抗炎性细胞因子（如IL-10）呈正相关，表明CRIG有利于建立免疫抑制环境[58]。CRIG介导的免疫抑制的确切分子机制尚未完全阐明，但提出了几种非互斥的途径：
(1) 在配体结合后，CRIG可能传递抑制信号。尽管缺乏经典的ITIM基序，其细胞内结构域可能含有类似ITIM的基序，可以招募SHP-1/SHP-2等磷酸酶，进而去磷酸化下游TLR信号通路中的关键接头分子（如IRAKs和TRAF6），有效抑制NF-κB的激活。
(2) 调节受体复合物：CRIG可能与其他膜蛋白（如TLR）形成功能性复合物，通过侧向相互作用直接影响后者的信号传导效率。
(3) 影响巨噬细胞极化：通过抑制M1型相关信号通路并促进IL-10的分泌，CRIG驱动库普弗细胞向M2型（抗炎/组织修复）极化[59]。深入研究这些机制可以为开发针对CRIG的免疫疗法提供关键靶点和新的方法。

4.3. CRIG对肝脏免疫反应和T细胞功能的影响
除了对库普弗细胞的细胞内在调控作用外，CRIG还作为B7/CD28超家族的共抑制配体，通过直接的细胞间接触间接调节其他免疫细胞（尤其是T细胞）的活性[58,59]。库普弗细胞在肝脏窦状隙中的战略定位使其靠近迁移的T细胞，为这种重要的免疫调节相互作用提供了解剖学基础[60]。大量实验证实，CRIG是T细胞反应的有效负调节因子，能够直接抑制小鼠和人类T细胞的激活和增殖[47]。机制上，CRIG可以通过结合T细胞上的未知受体来抑制早期T细胞激活信号通路（如ERK-MAPK和Akt-mTOR通路），从而抑制T细胞增殖和细胞因子产生[13]。
在体内实验中，给予CRIg-Ig融合蛋白能有效抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）和T辅助依赖的体液反应。Ma等人的最新研究加深了我们对CRIG抑制T细胞功能的理解。他们发现，VSIG4+组织驻留巨噬细胞通过“双重抑制”机制（包括IL-11分泌和VSIG4介导的共抑制）在肿瘤微环境中沉默T细胞[62,63]，确立CRIG作为一个活跃的免疫抑制中心。Pan等人的进一步研究表明，VSIG4+肿瘤相关巨噬细胞促进中性粒细胞浸润并损害CD8+ T细胞功能[64]。此外，CRIG对肝脏免疫稳态至关重要；CRIG缺乏的小鼠无法诱导肝脏T细胞和NKT细胞的耐受性[65]。有趣的是，在严重炎症的情况下，强制表达CRIG可以通过重新编程巨噬细胞的线粒体丙酮酸代谢来防止MHV-3诱导的爆发性肝炎。这些研究共同表明CRIG是一个多方面的、依赖于情境的免疫调节因子，使其成为治疗肝病的有力靶点。

5. CRIG在肝病进展中的作用
肝病包括多种病理状态，如病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）、酒精性肝病（ALD）、自身免疫性肝炎和肝细胞癌（HCC）。库普弗细胞（KCs）是肝脏免疫微环境的核心调节因子，在这些病理过程中的每个阶段都起着关键作用[5,66]。因此，库普弗细胞中高表达的CRIg分子的功能状态很可能对肝病的进展产生深远影响。

5.1. CRIG与乙型肝炎病毒感染
乙型肝炎病毒（HBV）的直接细胞毒性作用有限，慢性乙型肝炎（CHB）的进展主要由宿主免疫反应控制。这种独特的发病机制使HBV感染成为研究CRIG介导的库普弗细胞功能如何影响肝病进展的典范。实际上，巨噬细胞亚群的失调是CHB发病机制的显著特征。Guo等人报告，在慢性HBV感染患者中，IFN-γ下调了巨噬细胞中的CRIg表达，表明CHB的炎症环境可能损害CRIG的保护性免疫调节功能[67]。Tang等人的单细胞转录组研究发现，VSIG4是HBV相关急性肝衰竭（HBV-ACLF）中免疫代谢紊乱的新生物标志物，疾病进展过程中肝巨噬细胞中的VSIG4表达显著改变[68]。这种代谢紊乱与功能异常的免疫反应密切相关。临床研究表明，HBV感染患者的低VSIG4表达与不良预后相关[53]。这一观察结果，结合新发现的证据（VSIG4在抑制肝细胞癌（HCC）中肿瘤特异性T细胞免疫方面的作用[17]，表明慢性HBV感染期间CRIg的表达下调可能破坏了对肝脏免疫激活的重要抑制机制，从而导致免疫介导的肝脏损伤和肿瘤监视能力的下降。进一步探讨这一临床相关性，最近的一项关于慢性HBV患者外周免疫反应的单细胞研究揭示了单核细胞和巨噬细胞群体中VSIG4表达模式的变化，这些变化与疾病阶段和治疗反应相关[69]。在HBV感染过程中，巨噬细胞（KCs）扮演着双重角色：它们执行抗病毒清除功能，同时促进免疫耐受，从而有利于病毒的持续存在。CRIg可能参与这两个过程——其吞噬能力有助于清除补体调理的病毒颗粒和免疫复合物，而其强大的T细胞抑制功能可能导致HBV特异性T细胞的功能衰竭。然而，直接证明KCs上的CRIg在体内特异性抑制HBV特异性T细胞的证据仍然有限，需要进一步的研究来阐明CRIg在慢性乙型肝炎（CHB）免疫病理中的确切作用。

有趣的是，多项回顾性临床研究报道，在先前或同时患有乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者中，结直肠癌和其他胃肠道腺癌的肝转移发生率显著降低。一项针对4033名新诊断的结直肠癌患者的研究表明，HBsAg阳性与同步肝转移（CRLM）的风险显著降低有关[70]。另一项对3132名患者进行5年随访的研究进一步证实了这种保护效应，显示HBV感染状态对同步性和异时性肝转移有不同的影响[71]。虽然这一现象的机制尚未完全阐明，但推测HBV诱导的肝脏微环境免疫重塑可能增强了对循环肿瘤细胞的监视和清除能力，其中可能涉及表达CRIg的库普弗细胞。然而，目前尚缺乏直接证据将CRIg与这种保护效应联系起来，需要进一步的研究来验证这一假设，并确定这些发现是否适用于其他消化道腺癌。

5.2. CRIg与肝脏纤维化
肝脏纤维化是对慢性肝脏损伤的一种伤口愈合反应，其特征是肝星形细胞（HSCs）的激活和细胞外基质的过度沉积，这是向肝硬化发展的关键阶段[66]。在这个过程中，巨噬细胞是驱动HSC激活的关键上游细胞。在肝脏受损时，活化的巨噬细胞释放大量的促炎和促纤维化介质（例如TNF-α、TGF-β、CCL2），这些介质直接或间接地促使静止的HSCs转变为类似肌纤维细胞的表型，从而启动纤维化级联反应[65]。CRIg在这种情况下的作用可能是复杂和多方面的。作为一种免疫调节分子，CRIg的T细胞抑制能力可能通过减轻免疫介导的肝细胞损伤来间接缓解纤维化。此外，CRIg有效清除凋亡肝细胞碎屑的过程可能减少促炎损伤相关分子（DAMPs）的释放，这代表了一种潜在的抗纤维化机制[7,72,73]。然而，新出现的证据表明CRIg可能具有促进纤维化的作用。例如，在肝硬化患者组织中观察到了大量表达CRIg的多核巨细胞（由巨噬细胞衍生的合胞体），并且在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型中，CRIg的表达水平与疾病严重程度相关。矛盾的是，功能研究表明CRIg+巨噬细胞具有内在的抗纤维化作用。Li等人证明，表达Vsig4的驻留单核库普弗细胞可以改善NASH中的肝脏炎症和纤维化[16]。Zhao等人进一步表明，ALK1信号通路维持巨噬细胞的稳态并防止肝脏纤维化，巨噬细胞耗竭会导致纤维化加剧，这突显了CRIg+巨噬细胞在抗纤维化防御中的重要性[23]。这些发现表明，在持续慢性炎症的条件下，观察到的CRIg+巨噬细胞积累可能是表型转变的结果，或者是一种补偿性反应，CRIg在肝脏纤维化中的确切作用可能取决于肝脏损伤的具体阶段和主导的微环境信号。Liu等人的最新综述总结了VSIG4的生物学特性及其对免疫介导疾病的影响，提出治疗性调节VSIG4可能是一种管理纤维化肝病的可行策略[74]。此外，新兴证据表明，靶向调节VSIG4通路可以有效减缓肝脏纤维化的进展。

5.3. CRIg与肝细胞癌（HCC）
慢性肝脏炎症和纤维化创造了有利于肿瘤发生的微环境，促进了HCC的恶性转化。肝脏免疫细胞，包括巨噬细胞及其衍生的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），在HCC发病机制中表现出明显的双重性：它们既能执行抗肿瘤监视功能，又常常被肿瘤“劫持”，转变为促进肿瘤生长、血管生成和免疫逃避的M2样表型[75]。在多种恶性肿瘤中，TAMs中的CRIg表达与免疫抑制性肿瘤微环境有关，并且与患者的不良预后相关[76]。如果TAMs中的CRIg表达保持或上调，它可能通过多种机制促进HCC的进展：（1）增强免疫逃避：CRIg可以通过其强大的共抑制信号直接抑制肿瘤特异性杀伤性T淋巴细胞（CTLs）的细胞olytic活性。（2）塑造促肿瘤微环境：这可能导致TAMs向M2样状态极化，从而分泌促进肿瘤生长和血管生成的因子（例如VEGF和IL-10）。（3）影响抗原呈递：表达CRIg的巨噬细胞对肿瘤碎屑的吞噬作用可能改变抗肿瘤免疫反应的启动和质量。

5.4. CRIg与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）
代谢失调的脂肪性肝病（MASLD），以前称为NAFLD，及其进展形式代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH/NASH），已成为全球最常见的慢性肝病。先天免疫反应对肝脏脂肪变性和疾病进展起着重要作用。最近的研究强调了表达CRIg的库普弗细胞在MASLD/NAFLD发病机制中的关键保护作用。在分子水平上，NAFLD患者和肥胖小鼠的脂肪肝中，VSIG4基因编码的CRIg表达显著下调。Li等人证明，Vsig4敲除会加速高脂肪饮食（HFD）诱导的代谢紊乱，促进胰岛素抵抗和脂质沉积。机制上，CRIg的缺失通过释放NF-κB信号通路加剧肝脏炎症和纤维化，表明CRIg在代谢应激期间作为抑制炎症的关键检查点[15]。这种保护作用的关键机制涉及清除来自门脉循环的有害微生物产物。Luo等人发现，CRIg+巨噬细胞通过C3依赖的调理机制从血液中捕获肠道微生物来源的细胞外囊泡（mEVs），这一清除功能防止了微生物DNA在肝细胞和肝星形细胞中的积累，从而抑制cGAS/STING通路的激活和随后的纤维化炎症[18]。除了饮食诱导的模型外，单细胞转录组学研究还提供了关于CRIg+巨噬细胞在环境污染物诱导的肝脏损伤中作用的见解。Liu等人分析了由微塑料引起的脂肪肝小鼠的肝脏免疫微环境，发现CRIg+巨噬细胞是一类具有保护作用的亚群。有趣的是，微塑料暴露显著增加了CRIg+巨噬细胞的浸润，同时减少了促血管生成的S100A6+巨噬细胞亚群，表明巨噬细胞在环境压力下通过补偿性保护反应维持肝脏稳态[77]。此外，Zhang等人的生物信息学分析发现VSIG4是NAFLD和心力衰竭中免疫反应和巨噬细胞调控通路中高度富集的枢纽基因[78]。这一发现表明，CRIg介导的信号传导可能是一种在不同代谢疾病中抑制炎症的共有分子机制。

6. 总结与展望
肝脏疾病是一个重大的全球健康问题，其病因包括病毒性肝炎、代谢紊乱（NAFLD/NASH）、饮酒以及向HCC的恶性转化。库普弗细胞作为肝脏先天免疫的核心细胞，对宿主对各种肝脏损伤的反应起着关键作用。CRIg是一种关键的补体受体和免疫调节分子，在肝脏疾病中表现出复杂且取决于具体情境的功能。虽然CRIg介导的吞噬作用有助于清除调理颗粒，但其强大的免疫抑制功能可能同时促进T细胞耐受，从而导致肝脏疾病。CRIG对巨噬细胞极化和细胞因子谱型的调节进一步影响肝脏炎症和纤维化的进程。然而，CRIg在各种肝脏疾病中的确切作用及其动态变化，特别是在向慢性期、纤维化和肝细胞癌发生过程中的变化仍不清楚。例如，肠道微生物组组成、代谢应激、炎症环境和宿主遗传因素等变量如何调节CRIg的表达和功能？CRIg介导的吞噬信号与其T细胞抑制通路之间的相互作用是什么？巨噬细胞如何整合这些可能相互冲突的信号以决定最终的功能结果？表达CRIg的巨噬细胞在肝脏疾病的不同阶段是否表现出功能可塑性，它们是炎症损害的“驱动者”还是免疫稳态的“守护者”？解决这些基本问题不仅将加深我们对肝脏疾病免疫病理机制的理解，而且对于合理设计新的治疗策略至关重要。针对CRIg轴可能为重塑肝脏免疫环境、调节炎症、防止纤维化进展以及最终改善各种肝脏疾病的预后提供有希望的途径。