一种利用机械免疫学方法来评估免疫反应过程中淋巴结所承受的进化压力的技术

《Journal of Biomechanics》：A mechano-immunological method for estimating the evolutionary stress in lymph nodes during immune response

提出基于机械-免疫理论的非侵入性方法，通过测量淋巴结体积变化推算内部应力动态演变，解决传统激光消融技术的局限性，验证其在不同免疫条件、小鼠品系及纤维化病理中的普适性。

　　

王明月 | 冯希桥

生物力学与医学工程研究所，清华大学工程力学系，北京100084，中国

摘要

在淋巴结（LNs）的免疫反应过程中，内部应力会经历显著的非线性动态演变，这对免疫细胞的激活和组织重塑具有关键影响。应力分析对于揭示淋巴结内机械应力的作用至关重要，包括T细胞激活的机械敏感性。然而，以往的方法通常依赖于直接的原位测量，这在技术上要求较高且实验难度较大。这突显了需要一种更易获取、更高效的方法来确定淋巴结内的应力。在本文中，我们提出了一种基于我们建立的机械免疫学理论来估算淋巴结内应力的简便方法。我们推导出了明确的公式，用于描述免疫反应期间淋巴结变形和内部应力的动态演变过程。因此，人们可以通过容易测量的淋巴结体积变化快速预测内部应力，而无需进行原位机械测试。通过对多个独立研究的实验数据进行验证，证明了该方法在广泛的免疫学条件下的稳健性和通用性，包括小鼠品系、抗原-佐剂类型和剂量的变化。这项工作为研究应力介导的免疫调节提供了一个实用工具，并为临床诊断和监测与淋巴结相关的病理提供了潜在的应用前景。

引言

作为关键的免疫枢纽，淋巴结（LNs）通过机械-化学-生物耦合机制协调免疫反应（Horsnell等人，2022年；Huse，2017年；Najibi等人，2024年；Zhu等人，2019年）。这些过程伴随着淋巴结的显著形态和机械重塑，其特征是其内部应力的显著非线性演变，峰值应力水平可达到初始状态的三倍（Assen等人，2022年）。相应地，在免疫反应和炎症期间，淋巴结体积会显著扩大，可能扩大数十倍（Assen等人，2022年；Najibi等人，2024年）。

越来越多的证据表明，机械应力在调节免疫细胞迁移、抗原呈递和组织结构中起着重要作用（Du等人，2023年；Huse，2017年；Tolar，2017年；Yuan等人，2021年；Zhu等人，2019年）。一个显著的例子是T细胞激活的机械敏感性。在此过程中，应力——表现为单细胞尺度上的拉伸或剪切力——通过构象变化调节T细胞受体与肽类主要组织相容性复合体（pMHC）之间的亲和力（Du等人，2023年；Yuan等人，2021年）。这种机械敏感性对CAR-T细胞在肿瘤免疫治疗中的激活和效果有直接影响（Franciszkiewicz等人，2013年；Hong等人，2020年；Liu等人，2021年）。此外，在淋巴结纤维化等病理条件下，淋巴结的机械微环境会发生变化，进一步复杂化了应力介导的调节机制（Fletcher等人，2015年；Zeng等人，2011年）。同时，关于活组织和细胞的机械-化学-生物理论的最新进展为阐明淋巴结内的应力耦合活动提供了新的策略（Feng等人，2025年）。

因此，对淋巴结的应力分析有助于理解机械力如何调节免疫反应。然而，由于淋巴结结构的完整性，直接测量内部应力仍然是一个挑战，因为组织解剖后内部应力会迅速消散（Fung，2013年；Gasser等人，2005年）。目前，确定淋巴结内部应力的主要方法依赖于原位激光消融技术，该技术针对其基质网络（Assen等人，2022年；Smutny等人，2015年），通过基质回弹速度计算相对应力大小。尽管如此，这些方法在实验上要求较高且具有侵入性，限制了它们的实用性，使其不适合临床评估。

为了解决这一挑战，我们提出了一种简便的方法来确定免疫反应期间淋巴结内的动态应力演变。具体来说，我们根据之前的理论（Wang等人，2025年）推导出了描述淋巴结变形和内部应力演变的明确公式。因此，人们可以通过直接测量淋巴结体积来快速估算内部应力，从而避免了复杂的原位机械测试，如激光消融。通过提供一种估算内部应力动态的简便方法，本研究加深了我们对应力介导的免疫调节的理解，并为临床诊断和监测与淋巴结相关的病理提供了有前景的工具。

本文的结构如下。第2节简要总结了所采用的机械免疫学理论，并将其应用于推导免疫反应期间淋巴结变形和内部应力演变的明确公式。第3节介绍了估算应力的方法，通过实验数据进行了验证，考察了与淋巴结纤维化相关的基质硬度变化的影响，并展示了该方法的稳健性和通用性。最后，第4节总结了本研究的主要结论。

部分摘录

淋巴结的机械免疫学理论

为了揭示淋巴结中机械免疫学协同反应的潜在机制，我们最近提出了一种机械免疫学理论，将淋巴结视为免疫反应期间一个动态演变的整体系统（Wang等人，2025年）。为了本文的完整性，我们首先简要总结这一理论，然后将其应用于推导炎症期间淋巴结变形和内部应力演变的明确公式。

机械免疫学理论是

基于体积变化预测动态应力演变的方法

我们按照图4所示的流程图预测炎症期间淋巴结的内部应力演变。它包括以下三个主要步骤：

(i)

步骤1. 在免疫反应的不同时间点测量淋巴结的体积变化$J$

(ii)

步骤2. 我们通过将测量数据代入方程（13）来获得参数$T$

。

(iii)

步骤3. 将$T$代入方程（17）来推导内部应力的演变。

应力表达的实验验证

在本小节中，我们使用相关实验数据来验证所提出的方法。

讨论与结论

淋巴结内的内部应力在调节其免疫反应中起着关键作用，尤其是在T细胞激活和CAR-T细胞的杀伤能力等机械敏感过程中（Hong等人，2020年；Liu等人，2021年）。为了研究内部应力的影响，我们提出了一种简便的方法来预测免疫反应期间淋巴结内的动态应力演变。该方法结合了我们之前理论（Wang等人，

CRediT作者贡献声明

王明月：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿，可视化，验证，软件，方法论，研究，形式分析，数据管理，概念化。冯希桥：撰写 – 审稿与编辑，监督，方法论，资金获取，概念化。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

致谢

王明月和冯希桥感谢国家自然科学基金（项目编号：12032014、T2488101和12325209）的支持。