综述：新兴金属纳米技术平台用于癌症传感与成像

《Nano Today》：Emerging metallic nanotechnology platforms for cancer sensing and imaging

这篇综述系统评述了金属纳米材料在癌症早期诊断与成像中的前沿应用。文章聚焦于（电化学、光学、PEC、SERS、ECL等）纳米生物传感平台对（miRNA、EVs、CTC、ctDNA、蛋白质等）循环生物标志物的超灵敏检测，并探讨了（MRI、SERS、荧光、CD、光声等）纳米探针在分子成像中的进展。最后指出了传感与成像技术融合、诊疗一体化（theranostics）及临床转化等未来方向。

　　

癌症，作为全球最主要的健康挑战之一，其早期、精准的诊断是改善患者预后的关键。当前临床实践依赖于影像学、组织活检和血液标志物检测，但这些方法在分子特异性、灵敏度等方面存在局限。纳米技术的兴起，特别是金属纳米材料的独特物理化学性质，为癌症诊断带来了革命性的变革。本文综述了新兴的金属纳米技术平台如何作为桥梁，将高灵敏的生物传感与高分辨的分子成像技术融为一体，推动下一代癌症诊断学的发展。

近期创新的癌症诊断纳米技术

癌症生物标志物，如循环核酸、细胞外囊泡、循环肿瘤细胞和肿瘤衍生蛋白/代谢物，是液体活检的核心，为癌症的早期发现和监测提供了非侵入性窗口。然而，这些标志物在生物流体中浓度极低且环境复杂，对其可靠检测提出了巨大挑战。纳米材料凭借其高比表面积、量子效应和等离子体共振等特性，为构建超灵敏、高特异性的生物传感和成像平台提供了理想解决方案。

为乳腺癌诊断开发的平台

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤。早期检测能显著改善治疗效果。利用纳米技术的生物传感平台在检测乳腺癌相关生物标志物方面展现出巨大潜力。

一项研究开发了一种用于检测乳腺癌细胞来源细胞外囊泡（EVs）的电化学适体传感器。该平台采用核壳结构的磁性纳米粒子（Fe₃O₄@PDA）作为捕获探针，利用其磁性和丰富的表面官能团固定特异性识别EVs表面蛋白的适体。通过夹心法格式，结合微分脉冲伏安法（DPV）进行检测，该传感器对EVs的检测限（LOD）低至220 particles mL^-1。

针对外泌体（exosomes），另一项研究构建了可视化和荧光双模式平台（VFDMP）。该平台使用功能化磁珠捕获外泌体，并触发催化发夹组装（CHA）反应，通过量子点的荧光猝灭进行定量。该平台不仅能超灵敏检测外泌体，还能区分乳腺癌的不同亚型和分期。

对于microRNA（miRNA）标志物，如miR-145和miR-451，研究人员开发了一种双极自供能电化学生物传感器。该传感器基于三维中空立方CuSe纳米结构修饰金纳米颗粒（AuNPs），并结合了CHA和杂交链式反应（HCR）进行信号放大，实现了对两种miRNA的fM（飞摩尔）级超灵敏检测，并可集成到智能手机进行实时监测。

在循环肿瘤细胞（CTC）检测方面，一种双识别比率型电化学生物传感器被用于检测MCF-7乳腺癌细胞。该传感器利用二茂铁负载的多孔有机笼（Fc@POCs）和亚甲基蓝负载的共价有机框架（MB@COFs）分别偶联EpCAM和MUC1适体，实现了对CTC的双重识别和比率型电化学检测，检测限达到1 cell mL^-1，有效避免了假阳性。

为膀胱癌诊断开发的平台

膀胱癌是泌尿系统常见恶性肿瘤，复发率高。miR-183和miR-155在膀胱癌患者尿液中表达上调，是潜在诊断标志物。

一项研究开发了基于pH响应性三链DNA纳米开关与表面等离子体共振（SPR）结合的多重生物传感平台。该平台设计了两种三链DNA探针（Switch A和B），分别在pH 5.0和8.3下发生构象变化，从而释放连接了金纳米颗粒（AuNPs）的报告链，通过SPR信号衰减实现对miR-183和miR-155的顺序、多重检测，检测限分别为0.57 pM和0.83 pM。

为结直肠癌（CRC）诊断开发的平台

结直肠癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一。miR-128的下调与CRC进展和不良预后相关。

为克服传统检测方法的局限，研究人员开发了一种基于价态调控还原钛纳米簇（R-Ti NCs）和氨基酸基聚离子液体（AAPIL）的电化学发光（ECL）生物传感器。AAPIL修饰的电极具有超亲水性和强抗污染能力，R-Ti NCs则提供了增强的ECL信号。该传感器用于检测miRNA-128，实现了0.17 fM的超低检测限。

为肝癌诊断开发的平台

肝细胞癌（HCC）侵袭性强，早期诊断至关重要。热休克蛋白70（HSP70）在HCC中高表达，是早期诊断的潜力标志物。

一种基于磁性纳米复合材料（Fe₃O₄@Au）和HSP70高亲和力适体（Apt7）的电化学传感器被开发出来。该传感器利用HSP70与适体结合后引起的电荷转移电阻变化进行检测，对HSP70的检测限为0.525 pg mL^-1。

甲胎蛋白（AFP）是HCC的经典血清标志物。一种基于凝集素-糖蛋白识别的电化学传感器，使用AgNPs偶联扁豆凝集素（LCA）作为捕获和信号元件，实现了对AFP的高特异性检测，LOD为69 pg mL^-1。此外，一种电化学侧向流动免疫分析（e-LFIA）平台，采用树枝状介孔二氧化硅纳米支架（DMSNs/AuNPs@Ag）作为信号放大标签，将检测时间缩短至20分钟以内，LOD为0.85 ng mL^-1，适用于床旁检测。

为口腔癌诊断开发的平台

口腔鳞状细胞癌（OSCC）是常见的口腔恶性肿瘤。口腔癌过表达蛋白1（ORAOV1）是其潜在的生物标志物。

一种结合纳米工程和DNA分子机器的自校准比率型电化学生物传感器被用于检测ORAOV1。该传感器使用AgNPs和氧化石墨烯包裹的UiO-66金属有机框架纳米复合材料（GO@UiO-66/MB）分别作为电活性标签和信号放大器，并引入靶标触发的燃料驱动型DNA分子机器实现信号循环放大，实现了aM（阿摩尔）级的超高灵敏度检测。

为肺癌诊断开发的平台

肺癌是癌症死亡的首要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的大多数。循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA（ctDNA）是重要的液体活检标志物。

一项研究开发了基于氮掺杂碳量子点（N-CQDs）和金纳米颗粒（AuNPs）的双适体修饰电化学平台，用于检测NSCLC的CTC（H1299和A549细胞）。该平台利用靶向EpCAM和波形蛋白（vimentin）的双适体提高捕获效率，并通过检测CTC表面的程序性死亡配体1（PD-L1）水平提供预后信息。

SHOX2和RASSF1A基因的异常甲基化与NSCLC密切相关。一种表面增强拉曼散射（SERS）生物传感器被开发用于同时检测这两个基因。该平台使用AuNPs包覆的Fe₃O₄磁性颗粒进行靶标富集，并使用两种不同的SERS纳米标签（MBA-和TFMBA-修饰的Ag包Au纳米颗粒）作为报告分子，实现了pM级的灵敏检测和多重分析。

表皮生长因子受体（EGFR）L858R突变是NSCLC的重要治疗预测标志物。一种结合双CRISPR-Cas12a级联放大与荧光、电化学转导的双模态生物传感器被开发用于检测ctDNA中的该突变。该传感器通过两个连续的CRISPR-Cas12a激活步骤，产生“信号关闭”的荧光响应和“信号开启”的电化学响应，实现了aM级的超灵敏检测和双模态交叉验证。

为其他癌症诊断开发的平台

端粒酶在约85%的人类癌症中过表达，是广谱癌症标志物。一项研究设计了由金纳米颗粒（AuNPs）和嵌合核酸（DNA-PNA）组成的人工生物标志物纳米探针。该探针在肿瘤部位被端粒酶延伸，释放出PNA报告分子进入尿液，通过竞争性置换反应和DPV检测，实现了通过尿液活检对肿瘤（如三阴性乳腺癌）的早期诊断。

中期因子（MDK）是多种癌症中过表达的分泌蛋白。一种三模态生物传感器使用BQD/NH₂-MXene@AuNPs纳米杂化物和Au@Pt纳米棒探针，通过电化学阻抗谱（EIS）、DPV和比色/智能手机读出，实现了对MDK的fg mL^-1级检测和内置误差校验。

基质金属蛋白酶（MMP-2和MMP-9）是参与肿瘤侵袭和转移的关键蛋白酶。对于MMP-2，一种基于可调肽探针和脂质体破裂信号放大的电化学生物传感方法被开发出来。该方法利用MMP-2切割肽 linker 后释放的膜穿透结构域破坏负载亚甲基蓝（MB）的脂质体，释放的MB被捕获在电极上产生信号，LOD达13.3 fg mL^-1。对于MMP-9，一种可肾清除的二氧化锰（MnO₂）超颗粒（SPs）被构建，其由MMP-9可切割肽连接。在肿瘤部位，MMP-9切割导致SPs解离，通过圆二色性（CD）光谱和磁共振成像（MRI）双模态信号变化，实现了对MMP-9的体内监测和尿液检测。

环状RNA（circRNA）与肿瘤发生发展相关。一项研究开发了基于金核壳纳米复合物（修饰DNA探针和4MBN拉曼报告分子）的SERS检测方法，通过靶标杂交拉近circRNA与报告分子的距离以增强SERS信号，实现了pM级的circRNA检测。

癌胚抗原（CEA）是结直肠癌等多种癌症的经典标志物。一种基于氢键钴-卟啉框架（Co-HOF）的电化学免疫传感器被开发。该传感器利用Co-HOF的高电催化活性和抗体-适体夹心法，实现了对CEA的pg mL^-1级超灵敏检测。

癌症抗原125（CA-125）是卵巢癌监测的标志物，但其检测存在线性范围窄和高剂量钩状效应等问题。一种基于纳米棒-碗（NRIB）阵列与机器学习结合的超灵敏SERS免疫分析平台被开发。该平台的3D等离子体结构产生大量“热点”增强拉曼信号，结合卷积神经网络分析光谱，实现了对CA-125在宽动态范围（1-5000 U mL^-1）内的精准定量。

除了针对特定标志物的检测，基于代谢组学的整体分析策略也显示出巨大潜力。纳米颗粒增强激光解吸/电离质谱（NPELDI-MS）利用具有纳米孔隙的Fe₃O₄纳米颗粒从血清中筛分并富集小分子代谢物，然后进行质谱分析获得代谢指纹。结合机器学习，该方法已成功用于胃癌、卵巢癌、胰腺癌和结直肠癌等的诊断和分型（如区分HER2阳性与阴性），展现了快速、多癌种诊断的应用前景。

总结与展望

金属纳米材料凭借其独特的物理化学性质，已成为开发超灵敏癌症生物传感器和多功能分子成像探针的核心。本综述系统回顾了针对乳腺癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌、口腔癌、肺癌等多种癌症的纳米传感与成像平台，涵盖了对miRNA、外泌体、CTC、ctDNA、蛋白质、酶活性等多种标志物的检测。这些技术展现出极高的灵敏度、特异性和多重检测能力。未来，癌症诊断的发展趋势在于传感与成像技术的深度融合，构建诊疗一体化（theranostics）平台；推动纳米技术向床旁（point-of-care）设备转化；整合人工智能（AI）进行数据分析和解读；并高度重视纳米生物材料的安全性和临床转化路径。这些进展共同确立了纳米技术作为下一代癌症诊断变革性力量的战略地位。