Science：单细胞图谱揭示唐氏综合征的大脑发育有何异常

　　

唐氏综合症（DS）的主要特征是智力障碍和脑发育迟缓。在最近的两项研究中，研究人员利用单细胞核多组学测序技术，从分子层面揭示了唐氏综合症患者的皮层发育情况。

这两项成果于4月23日发表在《Science》杂志上。

在第一项研究中，加州大学洛杉矶分校的科学家们首次绘制了单细胞分辨率的分子图谱，详细描述了唐氏综合征如何在出生前改变人类大脑的发育。

研究人员分析了新皮层样本中超过10万个细胞核，这些细胞来自26名捐赠者，是在妊娠第13至23周期间采集的，这是人类一生中皮层神经元生成的唯一窗口期。

研究结果表明，唐氏综合征会扰乱这一过程的发育顺序，其产生的改变或许可解释唐氏综合征患者日后在认知、学习和感觉处理方面的差异。

通讯作者、加州大学洛杉矶分校的Luis de la Torre-Ubieta表示：“这项研究展现了前所未有的细节水平。我们第一次真正系统地了解唐氏综合征患者的发育大脑究竟发生了什么。”

尽管有明确的迹象表明唐氏综合征是一种发育障碍，例如可通过MRI检测到脑容量较小，以及早在6个月至1岁时就出现认知差异，但这种疾病如何影响发育中的大脑，这一点却在很大程度上没有得到研究。

胎儿期新皮层的发育通常按照严格调控的顺序。首先，祖细胞必须不断分裂以增加自身数量，为未来神经元的生成做好准备。之后，它们才开始分化成神经元，从深层细胞开始，按照精确的时间顺序逐步向浅层细胞分化。

在唐氏综合征中，这个顺序似乎被打乱了。研究发现，祖细胞过早开始神经元生成，导致自身数量减少，并破坏了所生成神经元类型的平衡。具体而言，研究人员观察到端脑内侧束神经元（浅层细胞）相对增多，而皮层丘脑神经元（深层细胞）则相对减少。

这两个细胞群发挥着截然不同的作用：皮层丘脑（CT）神经元从皮层向外投射，与大脑和脊髓连接，控制感觉和运动；端脑内侧束（IT）神经元则在皮层内部形成连接，连接左右半球，参与信息处理。这一发现有助于了解早期发育变化如何影响疾病患者的认知特征。

它也为一个长期存在的问题提供了新的答案：为什么唐氏综合征患者的大脑往往较小？早期的理论主要集中在细胞死亡率的升高。但目前的研究发现，神经元死亡的证据较少，反而指向了祖细胞库的耗竭。

这项研究采用了配对的单细胞核多组学技术，可同时测定同一细胞中的基因表达和染色质可及性。染色质可及性分析揭示了基因组中哪些区域处于开放且活跃的状态，从而提供了更深层次的基因表达调控信息。

通过整合这两种读数，研究人员发现了广泛的基因失调，涉及维持祖细胞库所需的增殖和代谢通路。他们还发现，新生神经元和深层神经元中存在促IT基因程序的异常表达。

这项研究的意义不仅限于唐氏综合征。

研究人员分析了此次发现的分子失调与其他神经发育及精神疾病（包括自闭症、癫痫和发育迟缓）的遗传风险特征之间是否重叠。他们发现存在显著的共同点，特别是在调控IT神经元与CT神经元分化的基因调控网络中。

“唐氏综合征有望成为更好地了解智力障碍和神经精神疾病的模型，” de la Torre-Ubieta表示。“同时，它也有助于揭示这些疾病背后共同的生物学机制——因为这些机制往往仍未被完全了解。”

在第二项研究中，威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员对唐氏综合症患者的前额叶皮层进行了分析，不过他们主要聚焦于出生后早期（0-3岁），这一时期是突触形成、神经元和胶质细胞成熟以及神经免疫相互作用的关键窗口期。

通过单细胞核多组学分析，研究人员发现染色质可及性和基因表达存在广泛失调，其缺陷涉及到代谢和突触通路、少突胶质细胞谱系发育，并呈现显著的神经炎症特征。

这两篇论文提供了连续的分子视角，有助于了解唐氏综合征大脑从妊娠中期到婴儿期的发育情况。两项研究表明，在产前阶段发现的许多变化，似乎一直持续到幼儿期。

尽管研究人员强调，这些发现在短期内不会应用于临床，但两项研究提供了目前最清晰的图像，揭示了唐氏综合征大脑在发育过程中的细胞和分子事件，并为未来鉴定治疗靶点提供了框架。

“我们正在寻找可行的靶点，以便针对特定的信号通路开发药物。基于此，还可以设想一种基因疗法，通过抑制特定致病因子的表达，使发育进程更接近正常轨迹，” de la Torre-Ubieta说。