《Materials Today Chemistry》：Smart molecularly imprinted 2D photonic organohydrogel enabled by mixed-solvent polymerization for selective sensing of low-solubility hydrocortisone
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分子印迹二维光子晶体有机水凝胶用于难溶氢可的松检测，通过混合溶剂制备含互补纳米空腔的传感器，结合氢键作用实现选择性识别与光子结构变化响应，检测限53.4nM，三线性范围100nM-11.0mM，再生性能优异，成功应用于注射液检测。
Mingyu Cui|Suiyuan Huang|Jiaqi Liu|Jianwei Xin|Yuqi Zhang|Ji-Jiang Wang
中国陕西省延安市延安大学医学院化学与化学工程学院新能源与新型功能材料重点实验室，邮编716000
摘要
氢化可的松（HC）是一种重要的糖皮质激素，由于其重要的生理作用和健康风险，需要定期监测。虽然存在多种灵敏的检测方法，但这些方法通常依赖于复杂的仪器和繁琐的程序，限制了它们的实际应用。因此，开发一种便携、简单且具有高选择性的检测方法仍然非常迫切。在这里，我们报道了一种基于分子印迹技术的二维光子有机水凝胶传感器，该传感器通过混合溶剂聚合制备，能够选择性地检测溶解度较低的可的松（HC）。该传感器是在乙醇-水混合溶剂中，以氢化可的松作为模板分子，通过紫外光引发丙烯酰胺和丙烯酸的聚合反应制备的。去除模板后，在含有二维光子晶体（2DPC）的有机水凝胶中形成了与氢化可的松在形状、大小和结合位点上互补的纳米孔洞。当暴露于氢化可的松时，氢键作用使氢化可的松分子进入纳米孔洞，增加了水凝胶内部的渗透压，从而使有机水凝胶膨胀。这导致2DPC的颗粒间距增大，进而引起德拜衍射环的可测量变化。该传感器在100 nM–0.1 mM、0.1–1.0 mM和1.0–11.0 mM的氢化可的松浓度范围内表现出线性响应，检测限为53.4 nM。该传感器具有很强的再生能力，可以进行多次检测循环而不会显著降低性能。它已成功应用于注射样品中氢化可的松的检测。这项工作展示了一种利用混合溶剂系统制备基于有机水凝胶的光子传感器的新策略，从而扩大了2DPC传感器在苛刻条件下的应用范围。
引言
氢化可的松（HC）是一种由肾上腺皮质自然产生的糖皮质激素，在生理调节和抗炎治疗中发挥着双重作用[1,2]。它有助于维持血糖和血压，调节应激反应，并具有抗炎、抗毒和免疫抑制作用[3,4]。然而，无论是由于长期压力还是过量外部摄入，氢化可的松水平的升高都可能导致不良健康后果，如皮肤变薄、骨质疏松、儿童生长迟缓和糖尿病恶化[5,6]。因此，定期监测氢化可的松水平对于疾病预防和管理至关重要。
目前，已经报道了多种基于复杂仪器的灵敏和准确的氢化可的松检测技术，包括气相色谱-燃烧-碳同位素比率质谱[7]、液相色谱-串联质谱[8]、超高效液相色谱-串联质谱[9]以及薄层色谱-密度检测[10]。此外，还有电化学[11,12]和荧光[13]传感器也被报道可以灵敏地检测氢化可的松。然而，这些方法通常存在固有的限制，例如需要昂贵的设备、专业的操作技能和复杂的样品制备程序，这限制了它们的实际应用，特别是在资源有限的环境中。因此，迫切需要开发一种便携、简单且保持高灵敏度和选择性的氢化可的松检测方法。
光子水凝胶结合了光子晶体（PC）的独特光学性质和聚合物水凝胶的刺激响应性膨胀-收缩行为，近年来已成为化学和生物检测中非常有前景的传感平台[14,15]。这些材料通过水凝胶体积变化引起的PC结构的光学信号变化来实现分析物的检测。具体来说，水凝胶基质为分析物提供了活性识别位点；在相互作用时，水凝胶膨胀或收缩，改变嵌入的PC的晶格间距，从而调节其光学输出。由于PC优异的光学性能以及水凝胶易于功能化和对刺激的响应性，光子水凝胶传感器受到了越来越多的研究关注。其中，通过将二维光子晶体（2DPC）嵌入水凝胶网络中制备的二维光子水凝胶（2DPCH）受到了特别关注。它们的吸引力在于2DPC的快速制备和简单的光学读出。当被单色激光照射时，2DPC会产生一个德拜衍射环，该环的直径可以用尺子轻松测量[16]。因此，通过跟踪2DPCH传感器在暴露于分析物后德拜环直径的变化，可以确定颗粒间距的变化，从而实现定量检测。已经构建了许多2DPCH传感器用于检测各种分析物，如酶[18]、氨基酸[19,20]、霉菌毒素[21]、农药[22,23]、酮体[24]和金属离子[25]。
我们的团队还开发了对激素敏感的2DPCH传感器。我们利用分子印迹技术在水中凝胶网络中构建了地塞米松磷酸钠（DSP）和倍他米松磷酸钠（BSP）的识别位点，以提供光学传感信号[26,27]。具有特定纳米孔洞的分子印迹水凝胶（MIH）由于印迹纳米孔洞与目标分子在形状、大小和结合位点上的良好匹配，对目标分子具有高选择性[28,29]。然而，适用于水溶性目标分析物的MIH传感器很难应用于在水中的溶解度较差、需要有机溶剂的分析物。因此，使用水-有机溶剂或有机溶剂作为水凝胶流动相的有机水凝胶或有机凝胶为溶解度较差的分析物提供了一种有前景的策略[30,31]。例如，我们的团队通过溶剂交换策略构建了用于高效检测有机磷化合物的2DPC乙酰胆碱酯酶有机水凝胶传感器[23]。对于非水溶性激素（如氢化可的松），构建含有2DPC的MIH传感器较为困难。幸运的是，2DPC有机水凝胶传感器的发展使我们能够设计出对非水溶性激素具有分子印迹功能的二维光子有机水凝胶。
在这项工作中，使用丙烯酰胺（AAm）和丙烯酸（AAc）作为功能单体，N,N′-亚甲基双丙烯酰胺（Bis）作为交联剂，以及EtOH-H2O溶液作为预聚物溶液的溶剂，通过紫外光引发的聚合反应制备了一种能够特异性识别氢化可的松的分子印迹二维光子有机水凝胶（HC-MIPOH），如图1所示。作为印迹分子，氢化可的松通过氢键与有机水凝胶链上的羧基和酰胺基团结合，将氢化可的松分子固定在水凝胶网络中。用EtOH-H2O溶液洗涤并用甲醇-醋酸溶液洗脱后，印迹分子被去除，留下在形状、大小和结合位点上与氢化可的松相似的纳米孔洞，从而得到一种对氢化可的松敏感的光子有机水凝胶传感器。当传感器浸入氢化可的松溶液中时，纳米孔洞可以通过氢键与氢化可的松分子特异性结合。氢化可的松的结合增加了水凝胶内部的渗透压，导致有机水凝胶膨胀[32]。这增加了HC-MIPOH传感器中PS-2DPC的颗粒间距，表现为德拜衍射环直径的减小。基于德拜衍射环直径与颗粒间距之间的定量相关性，我们利用响应前后的颗粒间距变化作为氢化可的松检测的传感信号。结果表明，所构建的HC-MIPOH有机水凝胶传感器实现了对氢化可的松的高度选择性识别和高灵敏度，为设计光子有机水凝胶传感器提供了新的策略。
材料与方法
丙烯酰胺（AAm, AR）和N,N′-亚甲基双丙烯酰胺（Bis, AR）购自天津凯米欧化学试剂有限公司。丙烯酸（AAc, AR）由苏州天科贸易有限公司提供，在使用前通过真空蒸馏纯化。所使用的激素（图S1）包括氢化可的松（HC, 98%）、地塞米松磷酸钠（DSP, 98%）、倍他米松磷酸钠（BSP, ≥97%）、甲基泼尼松龙（MPS, 98%）和泼尼松龙醋酸酯（PA, ≥97%），以及光引发剂
形态表征
扫描电子显微镜（SEM）图像显示了从原始PS-2DPC到印迹有机水凝胶（HC-MIPOH）的结构演变。初始2DPC模板中的PS微球呈六角密排晶格排列（图2a）。这种高度有序的结构在未洗脱的HC-MIPOH中保持完整（图2b）。图2c显示了在EtOH–H2O溶液中达到膨胀平衡后的HC-MIPOH的SEM图像。可以观察到明显的形态变化，其中PS微球
结论
在这项研究中，成功构建了一种具有分子印迹纳米孔洞的二维光子有机水凝胶传感器（HC-MIPOH），用于高度选择性地检测氢化可的松。通过在前体溶液中使用乙醇-水混合溶剂系统，该传感器被专门设计用于检测溶解度较低的目标分析物氢化可的松。优化后的传感器表现出优异的性能，在三个不同的氢化可的松浓度范围内均显示出线性响应
CRediT作者贡献声明
Mingyu Cui：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，方法学，研究，数据分析，概念化。Suiyuan Huang：撰写 – 原稿，方法学，研究，数据分析。Jiaqi Liu：研究，数据分析。Jianwei Xin：研究，数据分析。Yuqi Zhang：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿，监督，资源提供，方法学，研究，数据分析。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Yuqi Zhang报告获得了国家自然科学基金的支持。Yuqi Zhang报告获得了陕西省科学研究与共享平台建设项目的支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的财务利益或个人关系
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（编号21663032）和陕西省科学研究与共享平台建设项目（编号2021 PT-004）的支持。
