结核病传播动态的理论研究：一种结合软计算方法的数学分析

《Mathematics and Computers in Simulation》：Theoretical investigation of tuberculosis transmission dynamics: A soft computing–integrated mathematical approach

　　萨蒂·帕特拉（Sathi Patra）| 苏武吉特·贾纳（Soovoojeet Jana）| 塔潘·库马尔·卡尔（Tapan Kumar Kar）
印度韦斯特孟加拉邦豪拉（Howrah）希布普尔（Shibpur）的印度工程科学与技术学院（Indian Institute of Engineering Science and Technology）数学系，邮编711103

**摘要**
本研究通过将人工智能方法与数学建模框架相结合，系统地研究了结核病（TB）的传播动态。在考虑了媒体宣传活动和治疗控制策略对涂片阳性（smear-positive）和涂片阴性（smear-negative）个体的影响后，我们设计了一个五腔室结核病模型。基本再生数R0通过下一代矩阵方法（next-generation matrix method）进行了解析计算，同时还探讨了平衡点的存在及其局部渐近稳定性。在不同参数条件下系统动态行为的变化揭示了在临界值R0=1时发生的分岔现象，具体包括超临界分岔（transcritical bifurcation）和向后分岔（backward bifurcation）。因此，我们采用了LHS-PRCC（拉丁超立方抽样-偏序相关性系数，Latin Hypercube Sampling-Partial Rank Correlation Coefficients）方法对R0进行了全局敏感性分析，以确定最具影响力的参数。数值模拟进一步展示了这些敏感参数的变化如何驱动分岔过程。此外，通过基于多层感知器神经网络（MLPNN）的混合AI-ODE框架评估了所提模型的动态行为，其计算效率和在训练、测试及验证集上的较低均方误差（MSE）证实了该模型能够准确模拟复杂的非线性动态。通过对关键敏感参数的扰动以及对不同模型配置的评估，验证了该框架的鲁棒性。同时，本研究还采用了基于进化论的优化技术——遗传算法（Genetic Algorithm，GA）来改进优化过程，通过优化最具影响力的参数来最小化基本再生数R0，为控制疾病提供了思路。

**引言**
结核病是全球主要传染性疾病之一，对公共卫生造成了巨大负担。该病由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）引起，影响着全球约四分之一的人口，尤其在低收入至中等收入国家中影响更为严重[1]。世界卫生组织（WHO）发布的2024年全球结核病报告显示，尽管有诊断和治疗手段，每年仍有超过1080万新发病例和125万死亡病例[1]。结核病主要侵染肺部；而肺外结核（extrapulmonary TB）的加入更加复杂化了临床管理。由于其缓慢的进展、潜伏期以及持续的传播特性，了解其传播动态尤为重要，特别是在东南亚等高密度地区。结核病通过吸入活动性结核病患者释放的传染性飞沫传播给易感个体。不同暴露结果会导致不同的后果：病原体可能迅速发展为活动性肺结核（PTB），或进入潜伏性结核感染（LTBI）。虽然LTBI患者通常无症状且无传染性，但在少数情况下（5–10%），它们会因内源性再激活而发展成活动性疾病[2]。外源性再感染和复发也会使疾病控制变得更加复杂，因为之前的感染并不能提供持久的免疫力[3][4]。因此，结核病的传播动态涉及初次感染、潜伏期、再激活和再感染之间的非线性复杂相互作用。在设计疾病传播模式和有效的公共卫生策略以控制该疾病方面，数学建模起着关键作用。过去几十年中，已开发出多种模型来捕捉复杂的传播动态[5][6][7][8]。卡斯蒂略-查韦斯（Castillo-Chavez）[9]和冯等人（Feng et al.）[10]的研究探讨了结核病的复杂性，并指出虽然降低R0至1以下并不总能消除疾病，但由于外源性再感染的存在，仍可能出现向后分岔现象[11]。达斯等人（Das et al.）[12]分析了包含潜伏期和复发情况的结核病传播机制。卡詹奇等人（Khajanchi et al.）[2]指出，传播强度和再感染可能引发向后分岔和霍普夫分岔（Hopf bifurcation），从而增加疾病控制的难度。受这些研究的启发，我们提出的模型综合考虑了外源性再感染和媒体宣传，并区分了涂片阳性和涂片阴性病例。

**人工智能的最新进展**
特别是神经网络，在近似由常微分方程或偏微分方程控制的非线性动态系统方面提供了新的策略。widrow和hoff[14]首次提出了自适应学习机制的基础性工作。相比之下，明斯基和帕佩特（Minsky and Papert）[15]指出了早期感知器模型的理论局限性。最近的发展，如物理信息神经网络（PINNs）[16]和神经常微分方程（Neural ODEs）[16]，系统化了深度学习与微分方程系统的结合。PINNs在训练过程中将控制方程的残差损失纳入总损失，而神经常微分方程则直接将数值求解器整合到学习架构中，以表示连续时间动态。混合AI-ODE方法在流行病学建模中的应用越来越广泛。罗德里格斯等人（Rodríguez et al.）[17]提出了一个基于流行病学的神经框架用于传染病预测。库鲁尔等人（Kurul et al.）[18]使用神经替代模型证明了它可以模拟传统的SIR模型，同时降低了计算复杂度。沙阿等人（Shah et al.）[19]描述了神经网络的近似方法及其对确定性和随机模型的敏感性分析。尽管这些研究突显了神经网络在流行病学建模中的潜力，但它们更侧重于轨迹预测，而非替代模型的系统构建。

**结核病研究中的神经网络应用**
在结核病研究中，神经网络的应用相对有限。例如，伊克巴尔等人（Iqbal et al.）[20]结合了神经网络和谱技术进行随机结核病模型的研究，而可汗等人（Khan et al.）[21]和马尔霍特拉等人（Malhotra et al.）[22]应用了人工神经网络和深度循环架构进行结核病趋势预测。大多数先前研究主要关注预测性能，较少关注保持模型的确定性分析结构或集成进化算法进行优化。基于这些观察，我们的研究旨在开发一个结合分析和计算算法的集成结核病模型框架。通过引入外源性再感染和公众意识效应，我们从一个确定性腔室模型出发。虽然PINNs在训练过程中嵌入了微分约束，神经常微分方程将求解器整合到神经架构中[16][23]，但我们提出的多层感知器神经网络（MLPNN）架构可以直接使用合成数据近似系统的右侧向量场。这种学习和集成之间的分离旨在保持机械性的可解释性，同时采用简化的架构。为了进一步将流行病学模型与基于AI的疾病控制设计联系起来，我们提出了一种基于软计算的优化技术。软计算技术，包括神经网络、模糊逻辑、概率推理和遗传算法（GA），被广泛用于解决疾病建模中的非线性和不确定性问题[7][24]。遗传算法（GA）是一种受达尔文进化启发的群体启发式方法，适用于解决有约束和无约束的优化问题，无需连续性或可微性[24][25]。其简单性、适应性和探索大规模解空间的能力使其在机器学习、医疗保健、股票市场和工程设计应用中表现出色[26][27][28]，但在细化流行病学阈值方面的潜力仍有待提升[7][29]。与对初始条件敏感的庞特里亚金最大原理（Pontryagin’s maximum principle）[30]不同，GA提供了一个无需初始条件的鲁棒框架，用于优化复杂系统。鉴于其优势，我们希望通过优化关键参数来最小化基本再生数R0。

**本文的三大贡献**
1. 严格分析了包含再感染和意识效应的结核病模型；
2. 开发了无需在训练过程中嵌入微分约束即可近似控制向量场的定量验证神经替代模型；
3. 整合了进化优化技术，系统地降低了流行病学阈值R0。

本文的其余部分安排如下：第2节介绍了数学模型，包括腔室定义、相互作用和基本假设；第3节提供了建立框架生物学可行性和一致性的理论分析；第4节讨论了基本再生数（R0）对关键参数的敏感性分析；第5节进行了分岔分析以识别系统动态的定性变化；第6节展示了支持分析结果的数值模拟；第7节描述了神经网络框架及其多层感知器实现；第8节提出了基于遗传算法的优化策略以最小化R0并研究最佳干预措施；第9节总结了研究的主要发现并得出结论。

**模型构建**
在本节中，我们开发了一个用于研究结核病（TB）传播的腔室模型，考虑了媒体宣传效应。总人口N分为易感者（S）、潜伏期感染者（L）、涂片阳性感染者（Ip）、涂片阴性感染者（In）和已接受治疗/康复者（T）三类。L类个体无传染性，根据WHO报告[1]，涂片阴性病例对传播的贡献可以忽略不计，因此感染仅通过接触发生。

**理论分析**
为了确立模型系统的实际相关性（2.1），需要验证某些基本特性。因此，总人口在任何时间点都不能为负值。确保模型（2.1）具有这种非负性是至关重要的，以保证其生物学合理性。此外，必须认识到总人口必须始终保持非负性。

**R0的敏感性分析**
敏感性分析确定了影响疾病动态的关键参数，特别是它们对基本再生数R0的影响。由于R0<1可确保疾病减少，因此确定对这些参数影响最大的参数至关重要。敏感性分析可以使用局部（LSA）或全局（GSA）方法进行。LSA检查基线值附近的小参数扰动，而GSA则评估整个参数空间内的变化。

**分岔现象分析**
分岔是指由关键参数变化引发的系统动态的定性变化。如第3节所示，当基本再生数R0超过阈值1时，就会发生这样的转变。定理3.4(a)表明，当R0>1时存在唯一的地方性平衡点，而当A1<0时则不存在。无病平衡点始终存在，对于R0<1的情况它是局部渐近稳定的，而对于R0>1的情况则不稳定（如定理3.3所确立的）。

**数值模拟**
数值模拟在科学和工程中处理复杂问题时起着关键作用。它依赖于数值逼近技术而非分析方法来估计动态系统。在本研究中，我们使用了scipy.integrate库中的odeint程序[43]。Python的scipy.integrate模块中的odeint求解器能够通过选择合适的算法（如RK45、LSODA或DOP853）来求解刚性和非刚性常微分方程系统。

**神经网络框架的应用**
在本节中，我们建立了一个数据驱动的替代模型策略来近似系统（2.1）。为了学习确定性模型的右侧（向量场），我们在合成数据上训练了一个多层感知器神经网络（MLPNN），这些数据来自参考数值积分。物理信息神经网络（PINNs）[16]和神经常微分方程[16][23]则在损失函数中直接嵌入微分算子或在训练期间整合数值求解器。

**基于遗传算法的优化**
优化是指从一组可行方案中识别出最有效解决方案的过程。在处理复杂问题时，实现最高效的结果至关重要。近年来，遗传算法作为一种强大的人工智能方法出现，用于求解优化问题。在定性分析的基础上，我们现在转向评估所考虑的条件。

**讨论与结论**
这项深入研究使用五腔室模型探讨了结核病的传播机制，考虑了外源性再感染和社会宣传活动的影响。特别关注了涂片阳性结核病患者，他们的存在和传染性显著影响了流行病学阈值参数——基本再生数R0的值。所提系统在数学上是一致的，在生物学上也具有意义。

**作者贡献声明**
萨蒂·帕特拉（Sathi Patra）：负责撰写、审稿与编辑、原始草稿撰写、可视化、验证、软件开发、资源管理、方法论设计、数据整理、概念构建。Soovoojeet Jana的职责包括：写作（修订与编辑）、数据可视化、数据验证、实验监督、软件使用、资源管理、项目统筹、研究方法设计、调查实施、资金申请、正式数据分析以及概念框架构建。Tapan Kumar Kar的职责同样涵盖写作（修订与编辑）以及伦理声明的撰写。所有研究流程均严格遵守相关法律法规及机构规范，本研究无需额外伦理审批。

关于利益冲突的声明：作者们不存在任何需要披露的财务或非财务利益关系。

致谢：S. Patra的研究工作得到了印度 Shibpur 工程科学与技术学院（Indian Institute of Engineering Science and Technology, IIEST, 号码 107/ACAD/2022，日期 2022年9月26日）的支持。作者们衷心感谢匿名审稿人、负责稿件处理的编辑以及主编 Laura Gardini 对本文内容的建设性意见与建议，这些帮助显著提升了论文的学术价值、质量和表达效果。