《Modern Pathology》：Copy Number-Low/TP53 Mutated Endometrial Cancer With Wild Type p53 Immunoexpression: Implications for Risk Stratification and Management When Using Next Generation Sequencing for Molecular Classification
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低拷贝数改变且TP53突变的罕见子宫内膜癌分子分型及预后特征研究。采用NGS和IHC联合分析，发现18例TP53突变但CN低且p53 IHC wild type的病例，预后优于CN-High组，与NSMP组接近。提示仅用p53 IHC或NGS单指标分类存在局限性，需结合CN分析优化分子分型。
约瑟夫·T·拉班（Joseph T. Rabban）| 丽贝卡·J·沃尔斯基（Rebecca J. Wolsky）| 内斯利汉·凯拉克利奥卢（Neslihan Kayraklioglu）| 库尔蒂斯·D·戴维斯（Kurtis D. Davies）| 达拉·L·艾斯纳（Dara L. Aisner）| W·帕特里克·德文（W. Patrick Devine）
加利福尼亚大学旧金山分校病理学系
摘要
具有癌症基因组图谱（TCGA）分子特征的子宫内膜癌，表现为TP53突变、POLE野生型以及微卫星稳定型，通常具有较高的拷贝数（CN）改变负担，并且预后较差，因此需要最大程度的辅助治疗。相比之下，同时存在TP53突变和POLE突变或微卫星不稳定性的子宫内膜癌的预后分别与超突变或高突变癌症的预后相当。本文描述了一种罕见的子宫内膜癌亚型，其特征是TP53突变但CN改变负担较低，p53免疫表达为野生型（IHC），且TP53变异等位基因频率较低（中位数为13%，最高为47%）。在723例通过下一代测序（NGS）前瞻性分类的子宫内膜癌中，有16例（2.2%）属于CN-Low/TP53突变/p53野生型IHC类型。在另一个包含32例复发性低级别早期子宫内膜癌的回顾性队列中又发现了2例，总计18例。这些患者均为绝经后女性，表现为低级别子宫内膜样组织类型，且肿瘤主要局限于子宫内，未侵犯淋巴血管间隙。前瞻性队列中的复发率为6.25%（1/16），无患者死亡，其预后更接近CN-Low型癌症。我们得出结论，基于NGS的TCGA分类中，对于TP53突变、POLE野生型、微卫星稳定的子宫内膜癌，如果TP53变异等位基因频率<50%，需要进一步通过CN分析和/或p53 IHC来检测这一罕见亚型。基于免疫组化的TCGA分类方法（如ProMisE协议）无法识别这些病例，因为其p53 IHC表现为野生型，且没有明显的形态学特征；这对于分析基于ProMisE协议的临床试验和结果研究具有重要意义。需要长期随访研究来完善这类独特子宫内膜癌的风险分层和治疗决策，以进一步理解TP53突变在子宫内膜癌中的临床意义及其与共存分子改变的关联。
引言
根据四层TCGA分子分类系统（超突变、高突变、拷贝数高（CN-High）、拷贝数低（CN-Low）对子宫内膜癌进行风险分层，是预测预后和优化治疗决策的最相关模型之一[1, 2]。TCGA系统的临床应用最全面地通过下一代测序（NGS）平台实现，该平台包括微卫星不稳定性和CN分析。然而，NGS的成本和资源需求目前限制了其在人群层面的广泛应用[3, 4, 5, 6]。因此，人们开发了更可行的替代策略，结合使用p53和错配修复（MMR）蛋白免疫组化（IHC）以及单基因POLE外切酶结构域突变检测[7]。其中最常使用的版本是Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer（ProMisE）协议，该协议不包括CN分析[8, 9, 10]。由于大多数CN-High型子宫内膜癌携带TP53突变，因此当不存在POLE突变或MMR IHC缺陷时，异常的p53免疫表达可以作为TCGA CN-High类别的替代指标；在这种情况下，后两者分别导致超突变或高突变分类[11]。包括PORTEC研究和正在进行的RAINBO前瞻性随机临床试验在内的多项子宫内膜癌临床研究采用了ProMisE协议[12, 13]。因此，在POLE野生型和MMR IHC完好的情况下，异常的p53 IHC被广泛接受为TCGA CN-High类别的替代指标。具体而言，即使在IA期子宫内膜样癌中，也推荐使用异常p53 IHC作为化疗的指征[14]。相反，p53 IHC为野生型、POLE野生型和MMR IHC完好的情况在ProMisE协议中被归类为“无特定分子特征”（NSMP），即TCGA CN-Low类别的替代指标。
通过我们机构最近采用的针对所有子宫内膜癌的前瞻性NGS临床试点方案，我们发现了一种罕见的子宫内膜癌亚型：这些癌症同时存在TP53突变，但CN改变负担出乎意料地低（CN-Low）。我们推测这些肿瘤携带非常早期的亚克隆TP53突变，导致TP53变异等位基因频率较低（VAF）和p53免疫表达为野生型，但并不具有CN-High型子宫内膜癌的较差预后。我们还推测，这种癌症可能会在纯基于NGS的TCGA分类与基于IHC的ProMisE协议分类之间造成冲突或混淆，从而可能导致治疗上的显著差异[12, 15, 16]。尽管已有少数此类癌症的报道，但它们尚未得到充分研究。因此，本研究报道了CN-Low/TP53突变子宫内膜癌的临床病理特征，定义了p53免疫表达模式的范围，并报告了临床结果，并与组织类型匹配的CN-High/TP53突变癌症进行了比较。同时讨论了使用NGS检测TP53突变状态代替p53 IHC进行TCGA分子分类、预后评估和治疗决策的实际意义。
材料与方法
本研究获得了各机构审查委员会的批准。TP53突变且CN-Low改变的子宫内膜癌数据来自三个来源：其中两个来源是加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）和科罗拉多大学安舒茨医学校区（CU）最近实施的临床护理方案中连续收集的未选择性子宫内膜癌病例（UCSF n=535，CU n=188）。第三个来源是……（数据缺失）
结果
共有18例患者患有CN-Low/TP53突变的子宫内膜癌（图1）。其中12例来自UCSF前瞻性队列，4例来自CU前瞻性队列，2例来自UCSF复发性早期癌症队列。患者的中位年龄为63岁（范围58至87岁）。根据2009年和2023年的FIGO分期系统，大多数癌症为I期（分别为88.8%（16/18）和83.3%（15/18），而11.1%（2/18）为III/IV期。
讨论
本研究描述了一种罕见的子宫内膜癌亚型，其特征是同时存在TP53突变，但CN改变负担较低，TP53变异等位基因频率较低，p53免疫表达为野生型。尽管随访时间有限，但这些癌症的复发率为6.25%，且无患者死亡，其预后更接近CN-Low/ProMisE NSMP型癌症。这项研究的实际意义在于，仅依赖NGS进行分类可能存在局限性……（内容缺失）
作者贡献
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研究概念和设计：JTR, RJW, KDD, DLA, WPD
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数据分析和解释：JTR, RJW, NK, KDD, DLA, WPD
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撰写和修订：JTR, RJW, NK, KDD, DLA, WPD
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最终版本的审阅和批准：所有作者
数据可用性声明
本研究的数据集可在合理请求下从相应作者处获取（数据已去标识化）。
资助声明
不适用
利益冲突声明
拉班博士报告称其配偶从默克公司（Merck & Co.）领取薪资和股票期权。其余作者没有潜在的利益冲突
伦理审批和参与同意
本研究已获得作者所在机构的审查委员会批准，因此无需获取参与同意书。
