《Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy》：A microfluidic integrated Q-BIC terahertz metasurface sensor for ultrasensitive detection of glioma biomarker GFAP
编辑推荐：
太赫兹量子束缚连续态超表面结合微流控技术实现脑胶质瘤标志物GFAP抗原抗体高灵敏度检测，检测限达0.77 pg/mL和1.03 pg/mL，动态范围1 pg/mL-100 ng/mL，利用小波变换与差分分析提升复杂样本检测可靠性。
NingKun Liang|ZhongYang Li|LanJu Liang|Xin Yan|QingQing Li|JiLei Hou|HaiYun Yao|ZhenHua Li|ZhaoQing Sun|GuiFang Wu|JianQuan Yao
华北水利水电大学电气工程学院，中国郑州
摘要
胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是与胶质细胞损伤和胶质瘤进展相关的重要生物标志物。GFAP抗原和抗体的血清水平与肿瘤级别和临床特征密切相关。为了实现高精度和快速检测，本研究开发了一种太赫兹（THz）超表面，该超表面结合了连续体中的准束缚态（Q-BIC）与微流控技术。结构不对称性激发了Q-BIC共振，显著增强了太赫兹电磁场与目标分析物之间的相互作用。同时，使用了SU-8微流控通道来抑制液相检测过程中的水干扰。实验结果表明，该传感器对GFAP抗原的检测限为0.77 pg/mL，对GFAP抗体的检测限为1.03 pg/mL。在1 pg/mL到100 ng/mL的宽浓度范围内，共振幅度的调制深度与浓度呈强线性关系，表明其具有宽动态检测范围。为了解决超低浓度下的光谱差异问题，采用了结合连续小波变换和差分分析的信号处理策略。这种方法提高了光谱分辨率和检测可靠性，实现了定性识别和定量分析。总体而言，所提出的太赫兹传感平台具有超灵敏度和良好的重复性，为脑肿瘤筛查和监测提供了有前景的工具。
引言
胶质瘤是最具侵袭性的原发性颅内肿瘤，由于其高复发率和较差的生存结果，在神经肿瘤学中是一个重大挑战[1]、[2]、[3]、[4]。因此，迫切需要识别能够敏感反映肿瘤进展的分子标志物。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是一种在胶质细胞中表达的细胞骨架蛋白，当异常释放到血清或脑脊液中时，与肿瘤级别、负担和预后密切相关[5]、[6]、[7]。值得注意的是，GFAP抗原的血清水平具有重要的临床意义。此外，相应的GFAP抗体在疾病进展过程中表现出浓度依赖性变化。因此，GFAP抗原和抗体是液体活检的非常有前景的目标。在血清中，低级别胶质瘤患者的GFAP抗原浓度通常约为10 pg/mL，而在高级别胶质瘤患者中可增加到约120 pg/mL[8]。相比之下，GFAP抗体的血清浓度更低。目前的检测方法主要包括液相色谱-串联质谱法、单分子免疫测定法和酶联免疫吸附测定法，其检测限可以达到纳克甚至皮克级别[9]。然而，这些技术通常存在仪器成本高、检测程序复杂和通量有限的问题。因此，迫切需要开发结合超灵敏度和快速响应的新传感平台。这样的传感器对于充分利用GFAP抗原和抗体的临床潜力在早期诊断、准确分级和长期监测胶质瘤方面至关重要。
太赫兹（THz）波（0.1–10 THz）在非侵入性生物医学检测和成像方面具有巨大潜力，因为它们的光子能量低、穿透能力强，并且能够与生物大分子共振[10]、[11]、[12]、[13]、[14]。然而，由于THz波的光子能量本身较低，它们与天然材料的相互作用通常较弱。这种弱的相互作用限制了检测灵敏度，阻碍了功能设备的开发。为了解决这一限制，人工电磁超表面作为一种有效的解决方案应运而生。人工电磁超表面是由周期性排列的亚波长单元组成的二维材料[15]、[16]、[17]。合理的结构设计能够实现强烈的局部电磁场增强，从而显著加强光与物质的相互作用。基于连续体中的束缚态（BIC）机制的高质量因子超表面因极低的辐射损耗和强的场局部化而受到越来越多的关注[18]、[19]、[20]。引入结构不对称性可以将理想的BIC态转换为连续体中的准束缚态（Q-BIC）模式。这种转换显著提高了对介电环境微妙变化的灵敏度，并改善了传感性能。将Q-BIC原理应用于THz超表面设计，能够在极小的传感体积内强烈限制共振场。这一机制从根本上克服了传统传感器对表面生物分子结合的检测限制，为检测皮克甚至飞克级别的生物标志物提供了物理基础。然而，在复杂的生理环境中应用Q-BIC THz传感器仍然具有挑战性。特别是，THz波被水强烈吸收，限制了THz传感器在高含水量生物系统中的检测能力。为了减少水吸收的干扰，研究人员提出了自参考反射、水凝胶和微流控等方法[21]、[22]、[23]、[24]。在这些方法中，SU-8光聚合物由于其优异的机械性能和化学稳定性，已成为微流控THz生物传感平台的理想材料[25]。迄今为止，将BIC机制系统应用于胶质瘤相关生物标志物检测的研究还很少。这为胶质瘤的超灵敏度早期诊断开辟了新的机会。
本研究提出了一种集成微流控和Q-BIC超表面传感器（MMS）。通过结合共振场增强和微流控液体限制，该传感器能够在磷酸盐缓冲盐水（PBS）中实现超灵敏度和无标记的GFAP检测。该传感器基于由不对称结构单元诱导的Q-BIC激发，在太赫兹频率范围内产生高度局部化的电磁场增强。此外，使用低THz吸收的SU-8材料制造微流控通道。这种设计有效抑制了极性溶液对THz的吸收，促进了分析物的更均匀分布。实验结果表明，在磷酸盐缓冲溶液中，GFAP抗原和抗体的检测限分别为0.77 pg/mL和1.03 pg/mL。动态检测范围为1 pg/mL到100 ng/mL，重复性误差小于5%。引入CWT（连续小波变换）能够有效区分不同的分析物及其浓度范围。该系统为超灵敏度THz生物传感提供了稳定可靠的检测策略，并支持在复杂生物基质中的未来应用。
理论模型和结构设计
本研究提出的MMS传感器采用三层结构设计，如图1(a)所示。传感器基底是一个边长为1.5 cm、厚度为300 μm的正方形石英晶圆。Q-BIC结构由一系列周期为120 μm的铝制不对称分裂环谐振器组成，制造在石英基底表面。详细的几何参数如图1(b)所示。通过引入不对称角δ来打破镜像对称性
结果与讨论
为了验证MMS传感器的稳定性和检测能力，首先反复测量了不同浓度（1 pg/mL至100 ng/mL）的牛血清白蛋白（BSA）溶液。在0.82 THz处的共振峰幅度随浓度单调增加。这些结果证实了MMS传感器的稳定性和可靠的传感性能。BSA共振峰的传输变化在支持材料的第2节中提供
结论
本研究提出了一种将微流控技术与Q-BIC超表面结合的新型MMS传感器。它能够在液体环境中实现胶质瘤生物标志物GFAP抗原和抗体的超灵敏度检测。引入铝制开口环谐振器的结构不对称性能够有效激发Q-BIC模式并精确控制辐射损耗。此外，低损耗的SU-8微流控通道减少了THz波被水吸收的情况，从而显著提高了传感性能
作者贡献声明
NingKun Liang：撰写 – 审稿与编辑，撰写 - 原始草稿，方法学，研究。ZhongYang Li：撰写 – 审稿与编辑，监督，研究，资金获取。LanJu Liang：监督，资金获取。Xin Yan：项目管理。QingQing Li：数据管理。JiLei Hou：方法学。HaiYun Yao：撰写 – 审稿与编辑，监督，研究，资金获取。ZhenHua Li：审稿与编辑，研究。ZhaoQing Sun：审稿与编辑，
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（62375235、62471431、U25A20143）、山东省自然科学基金（ZR2023MF107、ZR202102180769、ZR2025QC66）、山东省高校青年创业人才引进计划、国家自然科学基金（62541413）和山东省自然科学基金的支持
