综述：干燥综合征治疗的进展：当前的方法和新兴的治疗靶点

《Internal Medicine Journal》：Evolving treatments for Sj?gren disease: current approaches and emerging targets

　　摘要

干燥综合征（SjD）是一种常见的系统性自身免疫疾病，其特征是外分泌腺功能障碍、全身性炎症以及器官受累的异质性。目前的治疗主要是对症治疗，尚无获批的改变疾病进程的疗法，临床需求仍很大。然而，对免疫病理机制理解的进步加速了靶向治疗的发展。Ianalumab是一种双重作用的双跨B细胞激活因子受体（BAFF）抑制剂，具有清除B细胞的作用，是首个在三期试验中取得积极结果的疗法，显示出显著改善全身性疾病活动度的效果。其他研究方法包括BAFF/APRIL通路抑制剂、T细胞-B细胞共刺激抑制剂、I型干扰素阻断剂、JAK-STAT、TYK2和BTK抑制剂、新生儿Fc受体拮抗剂以及内体Toll样受体抑制剂。针对重症或难治性疾病的探索性方法还包括RNA靶向药物和细胞免疫疗法（包括嵌合抗原受体T疗法）。结果评估也有所发展，欧洲风湿病联盟（EULAR）的干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）和患者报告指数（ESSPRI）提供了经过验证的以医生和患者为中心的评估工具。综合终点指标如干燥综合征相关终点指标组合（Composite of Relevant Endpoints for Sj?gren Syndrome）和干燥综合征评估工具（Sj?gren Tool for Assessing Response）整合了全身、症状和功能领域，提高了试验的敏感性和可行性。这些工具共同支持了对新疗法的更严格评估。总体而言，SjD的治疗正朝着精准化和基于表型信息的策略发展。当前的优先事项是确认长期安全性和反应的持久性，并证明对患者的重要益处。

引言

干燥综合征（SjD）是一种慢性系统性自身免疫疾病，其特征是淋巴细胞浸润外分泌腺，导致眼干和/或口干（sicca）、上呼吸道和阴道干燥等典型症状。除了外分泌功能障碍外，SjD最初还可能表现为疲劳、关节炎、皮肤病、间质性肺病（ILD）和周围神经病变等广泛的系统性症状。这些系统性特征不仅严重影响生活质量，还导致淋巴瘤风险增加和死亡率上升。

治疗目标

SjD的治疗目标是控制症状并改善长期预后。对症治疗侧重于缓解口干症状和减轻疼痛与疲劳，这些是该疾病中最具致残性的方面。同时，免疫调节治疗可以限制全身性器官损伤。早期发现和多学科方法对于识别肺、肾或神经系统的系统性疾病至关重要，以预防长期器官损伤并提高生活质量。减少疾病发作频率和最小化皮质类固醇的使用是降低累积治疗毒性的关键。同样重要的是采取以患者为中心的方法，考虑患者的个体症状负担、治疗目标和心理社会需求，促进共同决策和参与治疗过程。最终，治疗应由风湿病专家协调，他们能够提供全面的管理，并帮助患者应对复杂的评估和治疗流程。全科医生在中间护理、常规健康筛查以及并发症和心理健康的优化方面发挥着重要作用。

当前的治疗状况

历史上，SjD的管理主要集中在对症治疗上，对疾病进程或长期并发症的影响有限。传统的改变疾病进程的抗风湿药物，大多借鉴自类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的治疗方法，如羟氯喹、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环磷酰胺和甲氨蝶呤，仅显示出轻微且不一致的效果。随着对SjD免疫病理机制（特别是B细胞过度活跃、I型干扰素信号传导和异常T细胞反应）理解的深入，几种针对这些途径的新兴疗法得到了评估。早期研究的结果不一，部分原因是研究样本量小，且未能捕捉到临床异质性和全身性疾病活动度。尽管存在这些挑战，治疗格局正在迅速变化。欧洲风湿病联盟（EULAR）推出的干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）为SjD临床试验提供了标准化的客观测量工具，加强了试验设计和可比性。EULAR干燥综合征患者报告指数（ESSPRI）则能捕捉患者报告的症状，确保结果具有临床意义。这两个工具共同使得针对关键免疫病理途径的新疗法能够得到更严格的评估。

干燥综合征的症状管理需要采取多模式、针对受累器官系统的对症治疗。对于眼部症状，一线措施包括使用无防腐剂的人工泪液、凝胶和夜间眼膏来保持润滑。自2023年起，澳大利亚的药品福利计划为符合条件的严重干眼患者提供了两种环孢素眼药水的补贴，这些患者需满足一定的资格标准，如角膜荧光素染色显示有角膜炎、眼部表面疾病指数升高以及未能有效使用无防腐剂的人工泪液。Cequa是一种水基纳米胶束环孢素溶液（0.09%），而Ikervis则含有阳离子乳剂形式的环孢素（0.1%）。关键随机对照研究表明，这两种药物在第四周即可显示出疗效，并且效果可持续12个月。环孢素通过减少导致泪膜不稳定和上皮损伤的眼表炎症，促进泪腺功能恢复并增强泪液分泌来发挥作用。

此外，还包括使用泪点塞来保留自然/人工泪液，使用保湿眼镜减少泪液蒸发；同时需要积极管理睑缘炎和睑板腺功能障碍，因为睑板腺分泌的脂质层能减缓泪液蒸发。除眼部护理和热敷外，强脉冲光疗法（结合或不结合低水平光疗）也被证明对睑板腺功能障碍有效。在眼科医生的监督下，对于急性发作情况，可以考虑短期使用皮质类固醇和/或局部抗炎药物。口部症状可以通过无糖口香糖或漱口水来刺激自然唾液分泌，以及使用唾液替代品来提供润滑。分泌促进剂如毒蕈碱受体激动剂毛果芸香碱和塞维美林已被证明能有效缓解口干症状。毛果芸香碱5毫克每日四次的使用可改善口干和眼干症状，也可能缓解因上呼吸道干燥引起的慢性咳嗽。另一种具有毒蕈碱激动剂作用的药物塞维美林也能增加唾液分泌。

SjD的干燥症状管理需要根据受累器官系统采取多模式对症治疗。对于眼部症状，一线措施包括使用无防腐剂的人工泪液、眼膏和夜间眼药水。2023年起，澳大利亚的药品福利计划为符合条件的严重干眼患者提供了两种环孢素眼药水的补贴。Cequa和Ikervis的效果得到了关键随机对照研究的支持。

SjD的长期治疗重点在于确认长期安全性和治疗效果，并证明对患者的实际益处。在澳大利亚，新疗法的疗效将取决于明确的诊断途径、常规使用经过验证的疾病活动度评估工具以及多学科护理模式。肺疾病通常使用麦考酚酸酯或硫唑嘌呤进行治疗，这些药物常与皮质类固醇联合使用，具体取决于免疫抑制的诱导阶段和疾病的严重程度。12 肾脏受累的情况则通过皮质类固醇来处理，有时会加入硫唑嘌呤或麦考酚酸酯等减少皮质类固醇用量的药物，治疗方案会根据肾病的严重程度进行调整。在血管炎或严重的中枢和周围神经系统疾病的情况下，高剂量皮质类固醇联合环磷酰胺仍然是诱导治疗的标准方案，随后会过渡到维持性免疫抑制方案以减少长期毒性。12

对于患有危及器官功能的Sjogren综合征（SjD）的患者，应立即实施免疫抑制治疗。高剂量糖皮质激素（无论是否采用静脉冲击疗法）是治疗急性严重症状（如血管炎、间质性肺病（ILD）、神经病变、肾小管酸中毒伴间质性肾炎和冷凝集素血症）的主要手段。尽管在随机对照试验中关于整体疗效的结果参差不齐，利妥昔单抗仍在临床实践中广泛使用，并得到了当前国际风湿病学指南的支持。12, 16 利妥昔单抗是治疗中度至重度冷凝集素血症血管炎的一线药物。17 在某些严重的血管炎或非特异性间质性肺炎病例中，也可能使用环磷酰胺。欧洲呼吸学会/EULAR关于结缔组织病相关ILD的最新指南中包含了针对SjD相关ILD的建议，这补充了Sj?gren基金会2021年发布的CHEST共识指南，该指南提供了关于SjD肺部表现诊断、监测和治疗的特定指导。18, 19 建议采用免疫抑制治疗，通常与糖皮质激素联合使用。如果出现进行性肺纤维化，也会条件性地推荐使用抗纤维化药物（如尼达尼布）。但由于针对SjD-ILD的特异性试验非常少，因此目前的推荐强度仍具有条件性。最后，在某些神经病变或免疫细胞减少的情况下，可以考虑使用静脉注射免疫球蛋白（IVIg）作为难治病例的另一种治疗选择。目前的证据主要来自病例系列和观察性报告，但IVIg被认为可以通过与致病自身抗体竞争结合巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞上的Fcγ受体来发挥免疫调节作用。20 通过饱和这些受体，IVIg可以减少调理细胞的吞噬作用并抑制下游的炎症信号传导。IVIg还通过与抑制性受体（如FcγRIIB）的相互作用来减少B细胞受体信号传导和浆细胞的存活以及自身抗体的产生。

SjD的治疗领域正进入一个快速变化的时期，几种基于新机制的药物正在进入临床开发阶段（见表2）。Ianalumab是一种B细胞激活因子受体抑制剂，具有抗体依赖性的细胞毒性作用，能够减少B细胞数量，它是首个公布三期试验阳性结果的药物，显示出显著改善全身性疾病活动度的效果。这些发现标志着一个潜在的范式转变，强调了针对Sjogren综合征的靶向、疾病修饰治疗的可行性。

**针对器官威胁性疾病的治疗：**
对于有器官或生命威胁的全身性SjD表现的患者，应迅速实施免疫抑制治疗。高剂量糖皮质激素（无论是否采用静脉冲击疗法）是治疗急性严重症状（如血管炎、ILD、神经病变、肾小管酸中毒伴间质性肾炎和冷凝集素血症）的主要手段。尽管在随机对照试验中关于整体疗效的结果不一，利妥昔单抗仍被广泛用于临床实践，并得到当前国际风湿病学指南的支持。12, 16 利妥昔单抗是治疗中度至重度冷凝集素血症血管炎的一线药物。17 在某些严重的血管炎或非特异性间质性肺炎病例中，也可以使用环磷酰胺。欧洲呼吸学会/EULAR关于结缔组织病相关ILD的最新指南中包含了针对SjD相关ILD的建议，这补充了Sj?gren基金会2021年发布的CHEST共识指南，后者提供了关于SjD肺部表现诊断、监测和治疗的特定指导。18, 19 建议采用免疫抑制治疗，通常与糖皮质激素联合使用。如果存在进行性肺纤维化，也会条件性地推荐使用抗纤维化药物（如尼达尼布）。目前，由于针对SjD-ILD的特异性试验非常少，因此推荐的强度尚具有条件性。最后，在某些神经病变或免疫细胞减少的情况下，可以考虑使用静脉注射免疫球蛋白（IVIg）作为难治病例的另一种治疗选择。当前的证据主要来自病例系列和观察性报告，但IVIg被认为可以通过其免疫调节机制发挥作用，通过与致病自身抗体竞争结合巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞上的Fcγ受体来减少细胞吞噬作用。通过饱和这些受体，IVIg可以减少调理细胞的吞噬作用并抑制下游的炎症信号传导。IVIg还通过与抑制性受体（如FcγRIIB）的相互作用来减少B细胞受体信号传导、浆细胞存活和自身抗体的产生。

**正在积极评估的生物制剂和靶向疗法：**
SjD的治疗领域正在经历快速变化， several新型的基于机制的药物正在进入临床开发阶段（见表2）。Ianalumab是一种B细胞激活因子受体抑制剂，具有抗体依赖性的细胞毒性作用，能够减少B细胞数量，它是首个公布三期试验阳性结果的药物，显示出显著改善全身性疾病活动度的效果。这些发现标志着一个潜在的范式转变，强调了针对Sjogren综合征的靶向、疾病修饰治疗的可行性。

**主要治疗靶点和药物：**
- **B细胞：**
- **Ianalumab**：B细胞激活因子受体（BAFF-R）拮抗剂，具有双重B细胞清除作用（抗体依赖性的细胞毒性）和受体阻断作用；
- 首个在三期试验中显示出阳性结果、显著改善全身性疾病活动度的药物（NEPTUNUS-1/2试验）。
- **Telitacicept**：跨膜激活剂和CAML相互作用蛋白（TACI）-Fc融合蛋白，能够阻断BAFF和APRIL；
- 二期研究显示改善了ESSDAI（Sjogren综合征疾病活动指数）并且耐受性良好；三期试验正在进行中。
- **Nipocalimab**：完全人源化的 monoclonal antibody，能够结合新生儿FcRn，减少IgG的再循环；
- 二期随机对照试验显示IgG水平降低、ESSDAI改善；已获得FDA快速审批资格。
- **Efgartigimod**：经过工程改造的Fc片段，旨在增加与FcRn的亲和力，从而加速IgG的降解；
- 二期随机对照试验显示使用CRESS作为主要终点时症状和全身性疾病活动度均有改善。

**其他治疗靶点和药物：**
- **共刺激因素：**Dazodalibep：CD40L拮抗剂；
- **I型干扰素通路：**Anifrolumab：抗干扰素-α受体 monoclonal antibody；
- **TYK2抑制剂：**Deucravacitinib：正在进行的POETYK SjS-1三期随机、双盲、安慰剂对照研究。
- **TLR抑制剂：**MHV370：双重TLR7/8抑制剂；
- **其他小分子抑制剂：**Iguratimod：广泛的免疫调节剂（NF-κB和Th17通路抑制剂）；
- **BTK抑制剂：**Remibrutinib：口服BTK抑制剂；
- **核酸酶疗法：**RSLV-132：RNase-Fc融合蛋白，能够降解细胞外RNA。

**评估工具和综合终点：**
为了标准化评估，开发了ESSDAI（Sjogren综合征疾病活动指数），用于量化12个领域的全身性疾病活动度：全身症状、淋巴结肿大、腺体受累、关节问题、皮肤病变、肺部病变、肾脏病变、肌肉病变、周围和中枢神经系统病变、血液学指标以及生物学指标。这些领域被分为无活动、低活动、中度和高活动三个等级，评分反映其相对影响。ESSPRI（Sjogren综合征患者报告的症状指数）则捕捉患者的干燥感、疲劳和疼痛感。这两种工具互相补充：ESSDAI反映医生评估的全身性疾病受累情况，而ESSPRI反映患者的实际症状负担。虽然全身症状和患者报告的结果一致改善是理想的，但我们认识到在某些患者中可能存在不一致性，例如全身症状改善但症状未相应缓解，这突显了疾病的复杂性和治疗及评估方法的局限性。综合评估指标在SjD中至关重要，因为没有任何单一工具能够完全捕捉其异质性表现。通过整合医生和患者中心的评估指标以及腺体功能和B细胞过度活跃的客观指标，综合指标提供了更平衡、敏感和具有辨识力的治疗效果评估。

**结论与未来方向：**
SjD的治疗领域正迅速从对症治疗转向基于疾病机制的疾病修饰治疗。Ianalumab的三期阳性结果首次明确表明靶向疗法可能很快会成为现实。其他有前景的方法，包括共刺激阻断、FcRn抑制剂、干扰素阻断剂和其他小分子抑制剂，也在临床试验中取得进展。然而，这些研究仍处于早期阶段，关于安全性、持久性和转化为实际患者收益的重要问题仍需进一步澄清。这些靶向疗法在具有复杂病理生理机制的异质性疾病中的潜在应用需要在未来的研究和实际试验中进一步探讨。在澳大利亚背景下，要实现有效的应用，除了治疗创新外，还需要更清晰的诊断路径、一致使用经过验证的疾病活动度指标（如ESSDAI和ESSPRI），以及发展多学科的护理模式，以确保进步能够转化为患者的实际益处。