《Microchemical Journal》：Stability indicating RP-HPLC technique for estimation of suzetrigine and its related substances in new dosage form
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Mohamed G. Yassin|Aya A. Marie
Zeta Pharma for Pharmac
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Mohamed G. Yassin|Aya A. Marie
Zeta Pharma for Pharmaceutical Industries, Sadat City, Egypt
摘要
建立了一种新的RP-HPLC稳定性指示技术，用于定量纯品中的suzetrigine（SUZ）以及Jourenza 50毫克片剂中的suzetrigine（SUZ）。通过对suzetrigine（SUZ）进行不同的降解条件研究（酸、碱、热、光和氧化水解），对其稳定性进行了评估。分析使用的是C18 MicroPulite WePure柱（150* 4.6毫米，5微米）。流动相经过过滤和脱气处理，由缓冲液（1毫升三乙胺溶于1000毫升纯水中，pH值2.5±0.05，用正磷酸调节）和乙腈（ACN）组成，比例为（40:60）用于suzetrigine（SUZ）的测定，（52:48%）用于未知杂质的测定。紫外检测波长设为246纳米，柱温40摄氏度，流速1毫升/分钟，进样量20微升。suzetrigine（SUZ）的保留时间分别为5.233±0.06分钟和9.298±0.03分钟。所提出的技术根据ICH指南进行了验证。在suzetrigine（SUZ）的测定范围内（20–70微克/毫升）和未知杂质的测定范围内（0.2–1.4微克/毫升），发现良好的重复性和线性。平均回收率为99.833%，表明准确性较高。检测限（LOQ）和定量限（LOD）分别为（1.070微克/毫升）和（0.353微克/毫升）以及（0.113微克/毫升）和（0.037微克/毫升）。该技术已应用于Jourenza 50毫克片剂中suzetrigine（SUZ）的分析，结果与报道的方法相比具有良好的一致性。所提出的方法已得到验证，并用于定量片剂中的suzetrigine（SUZ）相关物质。AGREE和Complex MoGAPI方法被用于绿色评估。
引言
Suzetrigine（SUZ）（图S1）是首个选择性和强效的电压门控钠通道1.8抑制剂，已在神经性和急性疼痛的治疗中证明具有临床安全性和有效性[1]，[2]。Suzetrigine（SUZ）于2025年1月30日在美国获得批准，成为首个获批的非阿片类强效选择性NaV1.8抑制剂，用于治疗成人急性疼痛[2]。Suzetrigine（SUZ）的作用主要存在于感知疼痛的外周神经元中，而不是中枢神经系统，因此可以用于治疗中度至重度疼痛，而不会产生成瘾风险[1]。Jourenza 50毫克?片剂含有50毫克（SUZ），由Zeta Pharma for Pharmaceutical Industries生产，用于治疗成人急性疼痛。
目前关于suzetrigine（SUZ）的测定方法有限。本研究通过PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar进行了全面的文献搜索，还包括了美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的公开监管资源，文献搜索截止日期为2026年3月28日。已有报道使用Primesep B柱和紫外检测的等度HPLC方法进行suzetrigine（SUZ）分析[3]；另一种HPLC-MS方法使用Primesep SB柱进行suzetrigine（SUZ）的测定[4]。此外，最近还开发了LC–HRMS方法用于检测马尿液和血浆等生物基质中的suzetrigine（SUZ）[5]。还有报道的UHPLC–MS/MS生物分析方法用于测定猴血浆中的suzetrigine（SUZ）及其在药代动力学研究中的应用[6]。然而，所报道的方法[3]是唯一一种针对药物剂型中suzetrigine（SUZ）的测定方法，尚未根据ICH要求进行全面验证[7]。报道的方法[4]、[5]、[6]都是基于LC–MS的系统，主要关注生物基质中的生物分析检测，因此尚未描述适用于药物剂型中suzetrigine（SUZ）及其相关杂质的稳定性指示色谱方法。因此，本研究的目的是开发并验证一种稳定性指示的RP-HPLC方法，以便在不需要复杂仪器或程序的情况下测定药物剂型中的suzetrigine（SUZ）。
最近的研究表明，基于吸附剂的样品制备方法和采样技术有了显著改进，尤其是在生物分析领域[8]。相关物质包括来自药物的杂质，如合成杂质、降解产物和制造过程杂质[9]。在药物剂型中，这些相关物质与疗效、安全性和稳定性密切相关。根据ICH指南，杂质被定义为药物成分之外的物质[10]。在成品药物中可能大量存在的杂质应当被考虑在内[9]，[11]。根据对其化学成分的理解，杂质可以是未知的，也可以是已知的。药品的安全性不仅取决于其本身的毒性特性，还取决于其中可能包含的任何潜在杂质。因此，识别和确定药品中的任何杂质至关重要[10]。根据ICH Q3(B)建议，应对任何“未知”杂质进行报告和鉴定[9]。只有那些在最终药品中检测到的水平超过报告阈值的杂质才能被认定为真正的杂质[9]。只有当这些杂质的量预计超过鉴定或规格限值时，才需要在成品药品中进行鉴定[9]。由于所有未鉴定杂质的总量通常超过已知杂质的总量，因此确定未鉴定杂质的量非常重要[9]。
通过统计比较所提出的方法和报道的方法[3]对suzetrigine（SUZ）的分析结果，发现两者之间具有良好的一致性。据我们所知，这是唯一一种针对药物剂型中suzetrigine（SUZ）的测定方法，但尚未根据ICH要求进行全面验证[7]。因此进行比较只是为了初步说明报告的测定值的一致性。
实际应用了AGREE [12]和Complex MoGAPI [13]方法进行绿色评估。所提出的方法有效地分离了不同降解条件下的suzetrigine（SUZ）降解产物，并借助峰纯度指数色谱图进行了精确鉴定。该方法用于准确识别对确认药物安全性和有效性至关重要的未知杂质。
章节片段
仪器和软件
使用的仪器是Shimadzu Prominence-i?系列LC-2030C 3D plus系统（Shimadzu，日本京都），配备有恒温RS柱室、四元RS泵和RS自动进样器。分析使用的是C18 MicroPulite WePure柱（150* 4.6毫米，5微米）。还使用了Hettich离心机（Tuttlingen，德国）和HANNA pH计（美国）。使用0.22微米尼龙膜过滤器（Millipore，爱尔兰）对缓冲液进行过滤。
数据采集使用Lab solutions
结果与讨论
通过使用所提出的方法，成功测定了纯品和片剂剂型中的suzetrigine（SUZ），并检测了其中未知杂质的存在。如典型色谱图（图1，a，b）所示，suzetrigine（SUZ）的保留时间分别为5.233±0.06分钟和9.298±0.03分钟，分别用于测定和未知杂质的检测。
结论
建立并验证了一种新的准确且灵敏的RP-HPLC技术，用于定量纯品和Jourenza?薄膜包衣片剂中的suzetrigine（SUZ）。所提出的方法用于检测Jourenza?片剂中未知杂质的存在。在五种降解条件下进行了suzetrigine（SUZ）的稳定性研究，以确认该技术的特异性。使用Complex MoGAPI和AGREE方法评估了该方法的绿色性。
CRediT作者贡献声明
Mohamed G. Yassin：资源获取、方法学设计、研究实施、资金筹措、数据分析、数据管理、概念构思。
Aya A. Marie：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化呈现、方法验证、监督、方法学设计、研究实施、数据管理、概念构思。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
