综述：使用偏态正态测量误差模型的混合尺度，通过重复测量来评估多种方法之间的一致性

《Journal of Probability and Statistics》：Evaluating Agreement Among Multiple Methods With Replicated Measurements Using Scale Mixtures of Skew-Normal Measurement Error Models

　　**摘要**

本文提出了一种稳健的参数化方法，用于评估在处理连续变量的重复数据时多种测量方法之间的一致性。文献中的许多现有方法都严重依赖于正态性假设，并经常使用混合效应模型。然而，在实际场景中，由于存在偏度和重尾分布，这些假设可能不成立。此外，固有的测量误差可能会进一步复杂化混合效应模型的使用。为了克服这些问题，我们提出了一个多变量测量误差模型，该模型假设未观测的真实协变量遵循偏正态分布的尺度混合，误差遵循正态分布的尺度混合。这种表述灵活地 accommodate 了数据中的偏度和重尾特性，并允许真实协变量和误差分布具有不同的自由度。我们开发了一种期望条件最大化算法来估计这种新模型的参数。此外，我们使用一致性概率的概念来评估各种测量方法对之间的一致性。为了验证我们提出的模型的有效性，我们进行了广泛的模拟研究，涉及不同的样本量（50、100和200）和不同的偏度参数（1、5和10）。此外，我们通过将其应用于真实的肿瘤数据来展示我们方法的实际适用性。我们的研究结果清楚地证明了所提出模型在分析多种方法之间的重复方法比较数据时的有效性，特别是在涉及测量误差、偏度和重尾分布的情况下。

**1. 引言**

在当代医学、生物学和临床研究中，准确可靠的数据对于有效的测量和分析至关重要。新思想、理论和新技术的快速发展催生了多种仪器和方法，使得能够进行全面和详细的测量研究。这些新兴的工具和技术通常承诺提高效率、成本效益和 simplicity。尽管如此，在实际应用之前，严格评估它们的准确性是必要的，因为所有测量过程本质上都涉及一定程度的误差，这些误差源于不同的测量方法、仪器和潜在的人类数据收集不准确。实质上，任何测量的最终目标都是忠实反映数据的真实性质。然而，由于各种实际限制，实现这一目标仍然具有挑战性。例如，引入一种新的诊断方法可能在识别新疾病的原因方面具有革命性意义，但它产生的数据必须与使用现有方法获得的结果一致。然而，由于测试条件和样本特征的变化，可能会出现差异，从而可能影响最终的结论。为了减轻这种不确定性，对这些新方法与成熟方法进行仔细比较变得至关重要，以便在统一条件下评估它们的诊断一致性。多年来，研究人员开发和完善了测量误差模型（MEMs）以应对这些挑战 [1, 2]。这些模型是在新方法融入常规实践之前分析和建立其可靠性的不可或缺的工具。通常，方法比较研究的主要目标是评估方法之间的一致性程度以及它们是否可以互换使用。过去，研究人员基于参数化方法使用了几种度量来评估和确定两种方法之间的一致性，包括一致性限制 [3, 4]、一致性相关系数（CCC）[5]、覆盖概率（CP）[6]、总偏差指数（TDI）[7, 8] 和个体一致性系数 [9]。后来，CCC 被扩展到没有重复测量的多种情况，使用了非参数 [10]、参数 [6] 和半参数 [11] 方法。同样，Barnhart 等人 [12] 使用半参数方法处理具有重复测量的数据。在这里，没有任何方法被视为参考。Barnhart 等人 [13] 将 CCC 扩展到将一种方法视为参考的情况。Lin 等人 [14] 首次将 CP 和 TDI 的概念扩展到涉及多种情况，使用基于成对差异的二维混合模型。除了这些传统方法外，Aravind 和 Nawarathna [15] 还引入了一个基于copula的框架来评估两种异方差临床测量方法之间的一致性。在本文中，我们的目标是提出一种参数化方法来评估多种测量方法之间的一致性。然而，重要的是要注意，参数化方法中的上述一致性度量主要基于混合效应模型，并且通常依赖于特定假设，例如没有比例偏差和相等的精确度。为了解决这些限制，Stevens 等人 [16] 最近通过考虑固定偏差、比例偏差、不等于精确度和测量误差（ME）提出了一致性概率（PA）方法。为了在参数化方法中评估检测之间的一致性，第一步是建模数据，这通常使用混合效应模型进行，如前所述。这些模型通常假设数据是正态的，但在实际场景中，这个假设可能不成立，例如当数据是偏斜或重尾的时候。在这种情况下，这些模型不适合准确建模数据。Choudhary 等人 [17] 开发了一个能够适应偏斜和重尾数据的混合效应模型，而不需要考虑 ME 来解决这个问题。Tomaya 和 de Castro [18] 提出了一种适用于无重复数据的 MEM。该模型考虑了偏度、重尾性和 ME。它依赖于偏 t（ST）分布 [19] 来表征真实协变量，以及中心化的 Student’s t（cT）分布 [20] 来表示误差项，允许不同的自由度。与传统的模型相比，该模型在处理涉及偏度、重尾和 ME 的场景时显示出改进的统计推断。在此基础上，Duwarahan 和 Nawarathna [21] 修改了上述模型，专门用于评估两种方法之间的一致性。这种改进的模型为处理显示偏度和重尾的方法比较数据提供了更高的灵活性和准确性，特别是在每次观察仅有一次测量的情况下。此外，Cao 等人 [22] 提出了一种适用于分析遵循偏正态分布尺度混合（SMSN）数据的 MEM。随后，Duwarahan 和 Nawarathna [23] 适应了该模型，使用 CCC 和 TDI 一致度量来评估重复方法比较数据之间的一致性，同时进行了再校准。该模型假设真实协变量和误差项具有相同的自由度。然而，它限制了其处理真实协变量和误差的尾重程度不同的情况的能力。为了解决这一限制，我们扩展了上述模型 [24]，以适应两种方法之间的方法比较数据，包括 SMSN 分布中真实协变量和误差的不同尾重程度。这个扩展的框架被称为广义 SMSN 重复 MEM（GSMSN-RMEM）。尽管有其优点，GSMSN-RMEM 仍然仅限于两种测量方法之间的比较。在许多现实世界的研究中——特别是在医学、临床和分析研究中——同时使用多种仪器或技术，评估它们的整体一致性变得至关重要。现有的模型并不适合处理这种多方法设置，特别是当数据同时显示不对称性和重尾时。为了解决这一差距，我们提出了一个新的框架，称为广义偏正态多变量重复测量误差模型（GSMSN-MRMEM）。该模型扩展了 GSMSN-RMEM，以处理具有重复观测的多种测量方法，提供了一种更灵活和现实的方法来建模一致数据。提出的 GSMSN-MRMEM 通过以下方式解决了这些限制：

- 允许真实协变量和 ME 具有不同的尾参数，适应不同的重尾程度。
- 在统一框架内处理具有重复观测的多种测量方法。
- 扩展 PA 度量，以提供对多种方法之间一致性的稳健、可解释的评估。这个框架为方法比较研究提供了一种灵活、稳健和实用的工具，在现实的非正态条件下提高了估计准确性和一致性评估。该框架概括了现有的两方法模型，并将正态、偏正态（SN）和基于 t 的模型作为特殊情况，为多方法测量研究提供了理论和实践优势。本文的组织结构如下：第 2 节提供了处理方法比较数据的 GSMSN-MRMEM 的概述。第 3 节详细介绍了在 GSMSN-MRMEM 框架内评估一致性的方法。第 4 节展示了模拟研究的结果，以评估我们模型的有效性。第 5 节我们使用关于肿瘤测量的真实世界数据展示了我们方法的实际应用。最后，我们在第 6 节讨论了结论和关键发现。所有分析都是使用 R 编程语言 [25] 进行的。

**2. 用于方法比较数据和参数估计的 GSMSN-MRMEM**

在本节中，我们首先描述 GSMSN-MRMEM，然后讨论如何获得参数的最大似然估计（MLE）。附录 A 提供了一些在 SMSN 分布下的 MEM 的简要概述，包括 ST 分布、偏广义 Student-t（SGT）分布和 SN 分布。

**2.1. 用于方法比较数据的 GSMSN-MRMEM**

设 是第 i 个实验单元的响应向量，其中 Yij 是来自方法 j（j = 1, 2, …, J）的第 i 个个体的 nj 个测量向量。具有误差方程的多变量 ME 模型表示为：

(1)

其中 bi 是单元 i 的未观测（真实）协变量值， 和 是 p × 1 向量，p = n1 + n2 + ?+nJ， 和 是具有回归参数的向量， 是误差向量，具有 ME 和误差方程 eij，j = 2, 3, …, J。对于 k = 1, 2, …, nj，i = 1, 2, …, m，它可以表示为：

(2)

通常，对于 bi、δi1、?ij 和 eij 假设数据是正态的，即：

(3)

我们假设这些变量是相互独立的。现在我们将模型 (3) 扩展到 GSMSN-MRMEM，假设：

(4)

其中 k(·) 是一个严格正的权重函数，Ui 和 Wi 都是正的随机变量，并且由累积分布函数（CDFs） H(.; ?b) 和 H(.; ?e) 表征，其度参数分别为 ?b 和 ?e，即 bi ~ SMSN(μb, ?b, λb; ?b) 和 ψi = SMNp(0, Σ1; ?e)，其中 Σ2 = ?ε + ?ec。

显然，这个模型允许 ?b 和 ?e 具有不同的值。我们不假设正态分布，而是考虑 bi 遵循 SMSN 分布，ψi 遵循 SMN 分布。这导致了如下的层次结构：

(6)

其中 p = n1 + n2 + …nJ， 和

从上述表示中可以推导出。此外，其在 GSMSN-MRMEM 下的条件分布由下式给出：

(7)

其中 Λb = ?b/ci

在 GSMSN-MRMEM 下，Yi 的边际分布由下式给出：

(8)

其中 和 分别是 ui 和 vi 的上限，μ = A + Bμb，表示具有均值向量 μ 和协变量矩阵 的 p 维多变量正态分布的概率密度函数（pdf），Φ(.) 表示标准单变量正态分布的 CDF。因此，给定观测样本 yi 的对数似然函数由下式给出：

(9)

其中 f(yi; θ) 如 (8) 中所示。我们开发了期望条件最大化（ECM）算法 [26] 来计算 GSMSN-MRMEM 的 MLE。这种修改的算法基于 Dempster 等人提出的传统期望最大化（EM）算法。它是处理缺失数据和不可观测潜变量时获得 MLE 的有效技术。更具体地说，让我们将 Y 表示观测数据，S 表示未观测或缺失数据。所有信息，称为完整数据，表示为 Yc = (Y, S)，其中 Y 与 S 结合。我们将完整数据的对数似然函数表示为 l(θ|Yc)，θ ∈ Θ，期望的完整数据对数似然表示为：

(10)

其中 θ 表示 (1) 中模型的参数向量，表示第 k 次迭代时 θ 的估计值。ECM 算法在每次迭代中包括两个步骤：期望步骤（E-step）和条件最大化步骤（CM-step）。这些步骤旨在每次迭代时增加似然函数。通过这些迭代，ECM算法通常会收敛到似然函数的局部或全局最大值。设Y = {Y1, Y2, …, Ym}，b = {b1, b2, …, bm}，D = {D1, D2, …, Dm}，U = {U1, U2, …, Um}，以及V = {V1, V2, …, Vm}。在下文中，我们将ECM算法应用于GSMSN-MRMEM，假设(b, D, U, V)是缺失数据。这导致我们在层次框架(6)下表示完整数据集Yc = {Y, b, D, U, V}的完整对数似然如下：

(11)

其中...

(12)
其中...和...是通过使用引理2和命题2确定的。设...，...，...，...，...，...和...，可以将...表示为...，我们得到（见附录B）：

(13)
其中...，...和...，其中...，和...，wΦ(x) = (?(x)/Φ(x))。为了导出这些期望值的表达式，我们使用了概率论中的一个基本属性，即条件期望的塔属性。该属性指出，如果X和Y是任意随机向量，g(.)是可测函数，则E[E(X|Y)|g(Y)] = E[X|g(Y)]。使用这个属性，条件期望可以表示为...

附录B中的命题1提供了E(Di|Yi, Vi, Ui)和E(bi|Yi, Vi, Ui, Di)的条件期望。通过将这个命题与上述公式(14)结合起来，可以有效地计算出所需的条件期望...，...和...。ECM算法包括以下步骤：

E步骤：

给定...，使用(13)计算...，...和...，对于i = 1, 2, …, m。

CM步骤：

在ECM算法中，EM算法的每个M步骤被一系列S个CM步骤所取代。每个CM步骤在保持某些θ的函数（记为{gs(θ); s = 1, 2, …, S}）固定在它们之前的值的情况下，最大化Q函数。在我们的案例中，我们首先条件最大化α函数以获得α(k + 1)，固定值...和β = β(k)。然后，我们在固定...和α = α(k + 1)的情况下最大化相同的函数以获得β(k + 1)。接下来，固定...并通过数值最大化与Σ1相关的...来更新Σ1以获得...。类似地，我们条件最大化γb函数以获得...，固定值...然后，我们分别固定...和μb来最大化...。得到的封闭形式更新是...

该算法从一个初始估计开始，并迭代直到收敛，即...足够小。可以使用观测信息矩阵[28]获得ML估计量的渐近标准误差(SEs)，该矩阵定义为对数似然函数的负二阶导数（??2log{L(θ)}/?θ2），记为I。可以使用R软件中的numDeriv包[29]通过数值微分技术计算这个矩阵。基于ML估计量的渐近性质，我们假设...遵循具有均值向量θ和渐近协方差矩阵I?1[30]的近似正态分布。

3. 一致性评估

我们的研究重点在于评估J种方法在评估特定人群中相同类型的测量数据的潜在可互换性。在我们的分析中，我们将从人群中随机选取的每个方法所进行的测量表示为...，其中j = 1, …, J。为了评估这些方法之间的可互换性程度，我们使用了一个距离度量，记为...，它作为不同方法提供的测量数据之间接近程度的指标。当只考虑两种方法（J = 2）的情况时，我们的距离度量定义为...

较小的值表明两种方法的测量结果之间的一致性程度较高。为了建立两种方法之间的可互换性，统计文献中有各种一致性度量方法。在我们的分析中，我们使用PA[16]，因为它有效地处理了与固定偏差、比例偏差和不精确度相关的问题。它定义为在真值为...的情况下，距离...落在定义的边界c内的概率，记为PA(s)，并表示为...

其值在0到1之间变化，较大的正值表示方法之间的一致性更好。为了使用PA建立令人满意的一致性，必须预先定义一个临床可接受的边界(c)和相应的满意概率阈值(p)。p的一个常见选择是0.95（95%）。如果PA大于或等于p，则可以认为这两种方法在实践中是可互换的。这种统计方法为评估测量方法的一致性和可互换性提供了一个稳健的框架，同时考虑了潜在的偏差和精度差异。PA(s)是一个条件概率，取决于测量值的特定值...和...。然而，当PA(s)在不同值...之间相对一致时，Steven等人[16]提出了一种用单个数值来总结PA的方法，称为无条件一致性概率（UPA）。它表示在...值分布上的PA(s)的平均值，定义为...

这些一致性度量有助于评估两种方法之间的临床相似性。我们考虑多个方法对，以将这种可互换性的概念扩展到涉及两种以上方法的情况。如果有参考方法可供比较，则将其他每种方法与参考方法进行比较，得到Q = J ? 1个方法对。如果没有参考方法，则将每种方法与其他每种方法进行比较，得到...个不同的方法对。在这些情况下，我们定义距离度量为...

通过检查所有方法对之间的这些距离度量，我们可以评估方法之间的可互换性程度。此外，为了获得假设的GSMSN-MRMEM（1）中的一致性度量公式，让我们考虑由假设的数据模型(1)引导的模型...

在这个模型中，...和...两者都与(1)中的bi和ψi具有相同的分布。此外，为了计算...和...，我们将...代入附录A中提供的E(Yi)和Var(?Yi)的相应公式。通过对(6)应用上述替换（不带下标i），我们得到了在...条件下的层次表示...

设mjl为一个J向量，第j个元素为1，第l个元素为-1，其余元素为零。根据附录B中的引理3，

同样地，将相同的替换不带下标i应用于方程(7)可以得到向量的层次表示...

设φ表示两种方法之间的一致性标量度量。当存在多种方法（J > 2）时，总共有Q个方法对，可以表示为φ = (φ1, …, φQ)，其中φq（φ的第q个元素）表示第q个方法对的一致性度量。显然，φ是θ的函数。为了估计这些值，我们使用ML并通过将θ代入φ来获得...。根据大样本理论（如[29]中所述），当受试者数量(m)很大时，ML估计量遵循近似正态分布，具体为NQ?(φ, ?DTI?1D)，其中D是表示φ关于θ的偏导数的Q × Q雅可比矩阵，在θ?=?处评估，I是拟合模型的观测信息矩阵。由此可知，的第q个元素近似遵循均值为φq的正态分布。其SE可以近似为矩阵乘积DTI?1D的第q个对角元素的平方根，其中q = 1, …, Q。根据[31]中概述的方法，可以计算...的 simultaneouse confidence bounds如下：

(25)

(26)

其中c1?α,Q = max?q=1,…,QZq的100(1 ? α)百分位数，dα,Q = min?q=1,…,QZq的100(1 ? α)百分位数，且...近似遵循N1(0, 1)。这些临界点可以使用Hothorn等人[32]在其R包multcomp中概述的方法计算得出。然后，在GSMSN-MRMEM下，我们计算不同方法之间的PA和UPA。条件为...的方法j和l之间的PA，记为PAjl(s)，定义为...

其中f(w)是W的pdf，...的矩由(22)给出。接下来，从(22)中，方法j和l之间的UPA，记为UPAjl，定义为...

其中F是...的分布函数，f(u, v)是(U, V)的联合密度。注意到当k(u) = 1且k(w) = 1（其中w = u/v）时，SMSN分布简化为SN分布。因此，在SN-MRMEM下，条件为...的层次表示如方程(21)中所描述...

因此，的层次表示变为...

接下来，

因此，对于SN-MRMEM，PAjl(s)可以定义为...

和UPAjl定义为...

(33)

其中F是...的分布函数

当k(u) = 1，k(w) = 1，且...时，SMSN进一步简化为N分布。因此，在N-MRMEM下，条件为...的层次表示与SN-MRMEM中的表示相同，如方程(29)和(30)中所述。N-MRMEM下向量的层次表示变为...

然后，

对于N-MRMEM，PAjl(s)定义为...

(35)

和UPAjl定义为...

4. 模拟研究

我们进行了模拟实验，以评估基于GSMSN-MRMEM的MLEs的性能。该研究旨在系统地测试模型在不同样本量、偏度和尾部行为下的稳健性，反映了实际测量数据中常见的条件。具体来说，我们改变了受试者数量（m = 50, 100, 200）和偏度参数（λb = 1, 5, 10），并从ST分布生成数据集，参数为?b?=?9和?e?=?3。这导致了九种实验情景。我们考虑了三种测量方法（J = 3），每种方法进行了两次重复，并根据肿瘤数据（第5节）的MLEs设置了模型参数，如下：α2?=?0.37，α3?=?0.34，β2?=?0.95，β2?=?0.93，μb?=?2.67，log(?b)?=?1.21，?=??3.29，?=??2.89，?=??3.26，?=??2.75，和?=??2.96。在四种分布（ST、SGT、SN和N）下评估了模型的性能。这个评估基于两个关键指标。首先，平均偏差度量计算估计模型参数与其实际值之间的平均差异。其次，均方根误差（RMSE）度量用于确定估计模型参数与真实值之间平均平方差异的平方根。还计算了模型选择标准，包括Akaike信息准则（AIC）和贝叶斯信息准则（BIC），以评估模型的拟合优度。结果如图1(a)和1(b)所示，与我们的预期一致，所有参数的偏差和RMSE都随着样本量(m)的增加而减少。值得注意的是，GST-MRMEM和GSGT-MRMEM的偏差和RMSE值优于SN-MRMEM和N-MRMEM模型。然而，在所有四种模型中，GST-MRMEM的这些值最小，表明其性能更优。此外，表1提供了在GST-MRMEM下名义95%置信水平下的ML估计量及其置信水平（CP）。随着样本量的增加，CP也增加到名义95%水平，表明CP随着样本量的增加而变得更加可靠。特别是当处理具有中度或重度偏度的数据时，CP表现出良好的性能。图1（a）Open in figure viewerPowerPoint
(a, b) GST-MRMEM、GSGT-MRMEM、SN-MRMEM和N-MRMEM从500个蒙特卡洛样本中的偏差和RMSE分析。图1（b）在图形查看器中打开PowerPoint
（a, b）对GST-MRMEM、GSGT-MRMEM、SN-MRMEM和N-MRMEM进行偏差和RMSE分析，数据来自500个蒙特卡洛样本。表1显示了GST-MRMEM的估计结果：最大似然估计值（ML estimates）、渐近标准误差（asymptotic SEs）和置信区间（CPs）。


























λ

m

参数

α2

β2

α3

β3

μb

Log (?b)

λb


























1

50

估计值

0.370

0.950

0.340

0.930

2.688

1.186

1.015

?3.302

?2.889

?3.270

?2.855

?3.027




标准误差

0.125

0.026

0.108

0.022

0.511

0.420

0.713

0.264

0.269

0.260

0.465

0.449





置信区间

0.998

0.992

0.998

0.995

0.850

0.868

0.854

0.984

0.976

0.988

0.992

0.996




100

估计值

0.371

0.950

0.341

0.930

2.682

1.201

?3.294

?2.892

?3.265

?2.785

?2.991




标准误差

0.085

0.020

0.081

0.019

1.363

0.748

1.548

0.180

0.179

0.181

0.294

0.322




置信区间

0.996

0.992

0.994

0.990

0.890

0.872

0.865

0.978

0.975

0.988

0.992

0.996




5

50

估计值

0.370

0.950

0.340

0.930

2.673

5.024

?3.303

?2.891

?3.272

?2.851

?3.021




标准误差

0.171

0.039

0.184

0.041

0.498

0.412

0.711

0.250

0.260

0.259

0.424

0.417




置信区间

0.997

0.992

0.994

0.990

0.890

0.872

0.865

0.978

0.975

0.988

0.989

0.995




200

估计值

0.371

0.950

0.341

0.930

2.674

1.208

?3.290

?2.894

?3.260

?2.763

?2.974




标准误差

0.059

0.014

0.050

0.012

0.763

0.424

0.853

0.128

0.131

0.128

0.201

0.223




置信区间

0.988

0.986

0.985

0.982

0.895

0.884

0.873

0.969

0.970

0.985

0.981

0.989





从表4可以看出，重尾模型（GST-MRMEM和GSGT-MRMEM）产生的标准误差（SEs）和置信区间（CPs）比SN-MRMEM和N-MRMEM更小。模型选择是基于AIC和BIC指标进行的，其中较小的值表示更好的拟合效果。如表5所示，在SGT和ST分布下，AIC和BIC的值明显低于SN和N分布，这进一步证实了这些模型的优越性。因此，这些结果表明提出的GSGT-MRMEM和GST-MRMEM模型是用于建模肿瘤大小测量数据的最合适和可靠的框架。



5. 数据示例

在本节中，我们使用来自[33]的真实肿瘤尺寸数据来说明所提出的GSMSN-MRMEM的实际用途。这个例子展示了该模型在处理具有不对称性和重尾分布的现实条件下的表现，这些在医学成像数据中很常见。该数据集包含40个肺部病变的测量值，以厘米（cm）为单位。五位不同的读取者（R1–R5）各自独立测量了每个肿瘤的尺寸两次，提供了相互独立的重复读数。肿瘤尺寸的范围从1到9厘米。出于分析目的，我们已经排除了R2和R3的数据。因此，我们的数据集现在总共有240个测量值（40个病变×3位读取者[R1、R4和R5]×2次重复测量）。此外，R1被选为参考方法，我们的目标是将R4和R5的读数与R1的读数进行比较。这样就形成了两对方法进行比较：(R1, R4) 和 (R1, R5)。表3展示了肿瘤尺寸数据的描述性统计信息，包括R1、R4和R5测量的平均值和标准差（SD）。此外，还使用Shapiro-Wilk（SW）正态性检验对每位读取者的测量值进行了正态性评估。根据该检验，如果p值大于0.05，则表明数据遵循正态分布。然而，在这种情况下，每位读取者的测量值的SW检验得到的p值都小于0.05，这意味着所有读取者的数据都不符合正态分布假设。表3. 肿瘤尺寸数据的描述性统计。读取者

均值

标准差

p值



R1

4.026

1.631

0.0115




R4

4.270

1.646

0.0008




R5

4.109

1.616

8.807e???





图2显示了肿瘤尺寸数据的直方图和正态Q-Q图，表明肿瘤尺寸的数据不符合正态分布。数据显示出明显的偏度和重尾特性，这表明正态分布可能不是这些测量的合适模型。图3的格子图突出了读取者测量值之间的显著差异，表明差异分布是偏斜的，但没有明显的异常值。它还显示了读者之间的较大交互作用和读者内部的测量变异性。然而，这种变异性似乎不随测量值的大小而变化，表明数据具有同方差性（方差恒定）。图4展示了肿瘤尺寸数据的散点图和Bland-Altman图。这些图是每位读取者随机选择的一个测量值的组合。散点图显示了三位读取者之间中等程度的高相关性。图5的箱线图进一步证实了偏度的存在，进一步否定了正态性假设。图2（a）在图形查看器中打开PowerPoint
肿瘤尺寸数据的直方图和正态Q-Q图。图2（b）在图形查看器中打开PowerPoint
肿瘤尺寸数据的直方图和正态Q-Q图。图2（c）在图形查看器中打开PowerPoint
肿瘤尺寸数据的直方图和正态Q-Q图。图2（d）在图形查看器中打开PowerPoint
肿瘤尺寸数据的直方图和正态Q-Q图。图2（e）在图形查看器中打开PowerPoint
肿瘤尺寸数据的直方图和正态Q-Q图。图2（f）在图形查看器中打开PowerPoint
图3在图形查看器中打开PowerPoint
肿瘤尺寸数据的格子图。图4在图形查看器中打开PowerPoint
肿瘤尺寸数据的散点图矩阵（对角线以下）和Bland-Altman图（对角线以上）。图5在图形查看器中打开PowerPoint
肿瘤尺寸数据的并排箱线图。40个肺部肿瘤病例的测量数据是使用尺子或卡尺等手动测量工具在计算机断层扫描（CT）图像上获得的。共有33名患者接受了五位不同读取者的检查并获取了这些数据。由于存在读取者变异性、患者定位和实验室环境条件等多种因素，收集到的数据可能存在一些误差，因此适合考虑使用ME建模框架。此外，肿瘤尺寸测量数据表现出偏度、重尾特性和较大的读取者间变异性，违反了正态性假设，导致在传统模型下得出有偏或不可靠的推断结果。为了应对这些限制，我们应用了所提出的GSMSN-MRMEM（1），该模型在一个统一的框架内联合建模偏度和重尾特性。它将几个现有模型（包括正态模型、SN模型和ST模型）作为特例进行概括，提供了更好的灵活性来表示现实世界的测量行为。具体来说，该模型假设bi ~ SMSN(μb, ?b, λb; ωb) 和 ψi = SMNp(0, Σ1; ωe)。使用ECM算法在ST、SGT、SN和N分布下获得了模型参数的最大似然估计值（MLEs）及其标准误差（SEs），如表4所总结。这些分布的自由度是根据Schwarz信息准则[34]确定的，这些值也在表4中报告。表4. ECM算法的ML估计值、它们的SEs以及肿瘤尺寸测量的95%置信区间。参数

GST-MRMEM
(ωb = 9 和 ωe = 3)

GSGT-MRMEM
(ωb = 8, ωe = 3, ηb = 8, ηe = 4)

SN-MRMEM

N-MRMEM



估计值

SE

下限（LCL）

上限（UCL）

估计值

SE

下限（LCL)

上限（UCL)

估计值

SE

下限（LCL)

上限（UCL)



α2

0.369

0.183

0.011

0.727

0.369

0.183

0.011

0.727

0.434

0.231

?0.019

0.887

0.434

0.232

?0.021

0.890




β2

0.954

0.043

0.870

1.039

0.954

0.043

0.870

1.039

0.952

0.053

0.848

1.057

0.952

0.053

0.848

1.057




α3

0.344

0.154

0.041

0.646

0.344

0.154

0.041

0.646

0.358

0.231

?0.094

0.810

0.358

0.232

?0.097

0.813




β3

0.933

0.037

0.859

1.006

0.933

0.037

0.859

1.006

0.933

0.053

0.828

1.037

0.933

0.054

0.828

1.038




μb

2.674

0.579

1.539

3.810

2.683

0.593

1.521

3.846

2.607

1.559

3.656

4.015

0.254

3.516

4.513




log(?b)

1.209

0.474

0.280

2.138

1.170

0.491

0.208

2.132

1.479

0.382

0.731

2.227

0.913

0.231

0.459

1.366




λb

1.521

1.184

?0.800

3.841

1.514

1.223

?0.883

3.911

1.572

1.039

?0.464

3.607

—

—

—

—


—



?3.287

0.267

?3.811

?2.763

?3.574

0.267

?4.098

?3.050

?2.398

0.236

?2.861

?1.935

?2.392

0.236

?2.854

?1.929




?2.889

0.293

?3.463

?2.315

?3.177

0.293

?3.751

在这里，我们将c设置为1，这是任意选择的。然后将在图6中绘制得到的值以供比较。结果显示，GSGT-MRMEM的PA值更高，两对数据的PA值都接近0.99。同样，GST-MRMEM也表现出较高的PA值，(R1, R4)对的PA值约为0.98，(R1, R5)对的PA值约为0.99。这表明与用于相同成对比较的其他模型相比，这两种模型具有一致性程度较高。图6（在图形查看器中打开）PowerPoint

对于c = 1的肿瘤大小数据的一致性概率图。接下来，使用方程(28)估计了GSMSN-MRMEM的UPA及其大致置信区间。对于SN-MRMEM和N-MRMEM，我们分别使用方程(33)和(36)来估计UPA。结果如图7所示。在这种情况下，使用UPA是合理的，因为PA在肿瘤大小范围内相对稳定。此外，该图显示GSGT-MRMEM和GST-MRMEM的UPA通常高于SN-MRMEM和N-MRMEM。这表明GST-MRMEM和GSGT-MRMEM在方法(R1, R4)和(R1, R5)之间表现出令人满意的一致性。总之，PA图和UPA图都表明方法R1和R4以及R1和R5之间的吻合程度足够好，可以互换使用。图7（在图形查看器中打开）PowerPoint

肿瘤大小数据的一致性无条件概率图与c的关系。这些结果强调了考虑数据中的偏度和重尾现象的重要性。肿瘤大小测量值是偏态的，并且包含极端值，违反了正态性假设。通过纳入偏度和重尾分布，GSMSN-MRMEM框架提供了比传统基于正态的模型更准确的估计和一致性度量，更有效地捕捉了现实世界的测量变异。

6. 结论
在这项研究中，我们提出了GSMSN-MRMEM，这是一个灵活的框架，用于评估具有重复观测值的多种测量方法之间的一致性。与传统基于正态、SN或t的模型不同，GSMSN-MRMEM能够适应真实协变量和测量误差（MEs）中的偏度和重尾现象，因此特别适合通常偏离正态性的现实世界数据。仿真研究表明，在非对称和重尾条件下，GST-MRMEM和GSGT-MRMEM在偏差、RMSE和模型选择标准（AIC/BIC）方面始终优于SN-MRMEM和N-MRMEM。这些结果证实，所提出的模型提供了更准确的参数估计和可靠的一致性评估，尤其是在传统模型因非正态性或极端观测而失效时。与现有的两种方法模型（GSMSN-RMEM）相比，GSMSN-MRMEM支持多种方法，为同时应用多种仪器或技术的研究提供了实用的解决方案。总之，我们建议提出的模型为分析涉及多种方法的方法比较数据提供了多功能框架，有效处理了偏态和重尾数据以及正态分布数据。未来的研究可以考虑将GSMSN-MRMEM扩展到更广泛的正态均值-方差混合（NMVM）分布[35]类别，这为建模不对称性和异常值提供了额外的灵活性，并可能进一步增强复杂测量误差设置中两种方法之间的一致性评估。伦理声明

作者没有需要报告的内容。同意书

所有作者都已阅读并批准了手稿。利益冲突

作者声明没有利益冲突。作者贡献

Jeevana Duwarahan和Lakshika S. Nawarathna负责研究的概念化工作。Jeevana Duwarahan进行了统计分析，起草了初稿，Lakshika S. Nawarathna参与了审稿和编辑工作。资金

进行这项研究没有收到任何资助。附录A

使用方程(6)和（1）中提供的随机表示，我们可以在GSMSN-MRMEM框架内推导出一些具体模型。

a. GST-MRMEM

我们取k ui) = (1/ui)，k(ai) = (1/wi)，Ui ~ Gamma(?b/2, ?b/2)，Wi = (Ui/Vi) ~ Gamma(?e/2, ?e/2)，其中?b, ?e > 0。因此，bi ~ ST(μb, ?b, λb; ?b)，ψi ~ tp(0, Σ1; ?e)。在这种情况下，f(yi; θ)的边际密度为

A.1

其中Γ(.)是伽马函数，μ = A + Bμb。来自(1)的Yi的均值和协方差矩阵为

A.2

给定Y和V，对于整数r，条件矩的形式为

A.3

其中n* = p + ?b + ?e，Ft(.)表示自由度为n*的单变量t分布的分布函数。

b. 通用SGT多变量重复测量误差模型（GSGT-MRMEM）

当k(ui) = (1/ui)，k(ai) = (1/wi)，Ui ~ Gamma(?b/2, ηb/2)且Wi = (Ui/Vi) ~ Gamma(?e/2, ηe/2)（?b, ?e, ηb > 0）时，我们得到bi ~ SGT(μb, ?b, λb; ?b, ηb)，ψi～Gtp(0, Σ1; ?e, ηe)。在这种情况下，f(yi; θ)的边际密度为

A.5

来自(1)的Yi的均值和协方差矩阵为

A.6

其中V ~ Gamma((?b ? 1)/2)/Γ(vb/2)。条件矩为

A.7

其中n* = p + ?b + ?e，Ft(.)表示自由度为n*的单变量t分布的分布函数。关于SGT和GT分布的详细信息可以在[36]中找到。

c. SN多变量重复测量误差模型（SN-MRMEM）

我们取k/ui) = 1和k(ai) = 1。因此，bi ~ SN(μb, ?b, λb)，ψi ~ Np(0, Σ1)。在这种情况下，f(yi; θ)的边际密度简化为

A.9

其中μ = A + Bμb，Σ = ?bBBT + Σ1，Λb = ?b/c。来自(1)的Yi的均值和协方差矩阵为

A.10

当λb = 0时，它可以简化为N-MRMEM。附录B

引理1. 设α是一个截断为正的随机变量。设?和Φ分别表示α分布的概率密度函数（pdf）和累积分布函数（CDF）。那么，根据[37]，

B.1

命题1. 考虑在(6)中给出的GSMSN-MRMEM的层次表示。那么，

证明来自关系

f(di|yi, ui, vi; θ) ∝ f(yi|di, ui, vi; θ)f(di|ui, vi; θ)，其中f(.)表示pdf。此外，根据方程(6)，我们知道，通过应用[38]中的引理2，以及k/ui) = (1/ui)，k(ai) = 1/wi = vi/ui，可以得到所需的结果。进一步地，通过应用引理1（其中?和Φ分别表示标准正态分布的pdf和CDF），也可以得到。

附录B1. E步骤所需的条件期望的完整推导

这里我们介绍了E步骤所需的条件期望的完整推导。所有计算都依赖于条件期望的塔性质，其一般形式如下：

B.2

其中g(Y)是Y的任何可测函数。

• 使用X = k?1(Ui)Di，Y = (Yi, Vi, Ui)和g(Y) = (Yi, Vi)，我们得到

B.3

我们可以使用命题1的部分(a)和引理1来写出内部期望

B.4

因此，

B.5

• 使用塔性质和g(Y) = (Yi, Vi)，我们得到

B.6

从引理1，

B.7

因此，

B.8

• 首先使用和g(Y) = (Yi, Vi)，然后使用和g(Y) = (Yi, Vi, Ui)，我们得到

B.9

从命题1(b)，

B.10

乘以di，并使用Di|yi, vi, ui的条件分布来取期望，

B.11

因此，

B.12

因此，

B.13

• 使用X = k?1(Ui)bi，Y = (Yi, Vi)和g(Y) = (Yi, Vi)，我们得到

B.14

然后应用命题1的部分(b)，

B.17

然后，

B.18

假设A是一个可逆的方阵，u和v是列向量。那么，A + uvT是可逆的当且仅当1 + vTA?1u ≠ 0。在这种情况下，根据[39]，

引理2. 如果

那么

A. (Sherman–Morrison–Woodbury公式)

B.20

利用块矩阵求逆公式，我们找到了

B.21

此外，考虑，通过应用引理2(a)，其中，我们可以确定其他块矩阵的逆。这确立了结果(a)。第一个块的行列式很简单。对于第二个块，应用引理2(b)并设置A = ，u = ，v = ，其行列式为。使用这种方法可以找到其他块的行列式，并将它们相乘得到整体行列式。引理3. SNs的线性组合

设Y ~ SNq(β, ψ, λ)和γ = ψ(1/2)δ，Γ = ψ ? γγT。如果至少有一个非零元素，那么根据[40]，

数据可用性声明

肿瘤数据集可以在Broemeling [33]中找到。