综述：基于金属/金属衍生物纳米材料的帕金森病精准诊疗技术的进展：实现早期检测与靶向治疗之间的桥梁

《Results in Chemistry》：Advancement in Metal/Metal Derivatives Nanomaterial-Enabled Theranostics for Parkinson’s Disease: Bridging Early Detection and Targeted Treatment

　　苏拉杰·库马尔 | 里沙巴·马尔维娅 | 富尔·钱德拉 | 萨特维克·贝拉古杜·斯里达尔 | 贾韦德·谢里夫 | 塔伦·瓦德瓦 | 巴拉穆鲁甘·巴卢萨米
印度北方邦大诺伊达加尔戈蒂亚斯大学医学与相关科学学院药学系，邮编201308

**摘要：**
帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是黑质中的多巴胺能神经元选择性退化，导致运动和非运动症状，严重影响患者的生活质量。随着老龄化人口的快速增长，全球帕金森病的发病率预计将显著增加。然而，早期诊断仍然困难，因为目前的临床评估和神经影像技术在该疾病的初始阶段往往缺乏足够的敏感性和特异性。此外，尽管进行了大量研究，但目前尚无治愈帕金森病的方法，现有的药物治疗主要旨在管理症状而非阻止疾病进展。长期使用左旋多巴和多巴胺激动剂等传统药物常常会导致疗效下降和不良反应。纳米技术的最新进展，特别是基于金属的纳米材料（MNMs），已成为应对这些挑战的有希望的工具。由于其独特的物理化学特性，MNMs可以用于靶向药物递送、增强神经保护和改进诊断成像。包括金和银在内的金属纳米颗粒已被证明能够穿过血脑屏障，实现定位治疗和实时疾病监测。本文综述了基于MNMs的帕金森病诊断和治疗方法的最新进展，讨论了传统方法的局限性，评估了临床前研究，并探讨了潜在的毒性问题，强调了纳米技术在帕金森病管理中的变革性作用。

1. **引言**
帕金森病（PD）是一种随年龄增长而恶化的神经系统疾病，表现为明显的运动和非运动症状。该病主要影响老年人。在神经退行性疾病中，帕金森病的发病率排在第二位，仅次于痴呆症。在过去四十年中，帕金森病的发病率持续上升，目前约有9%的60岁以上人群受到影响。男性发病率更高，这种性别差异可能与雌激素的神经保护作用有关[1]。世界卫生组织预测，到2030年，全球将有超过200万人患有帕金森病[2]。尽管取得了进展，但帕金森病的病因仍不完全清楚。该病被认为是由非遗传风险因素（如饮食不规律和接触农药）与涉及“α-突触核蛋白”和多巴胺能通路的遗传异常共同作用引起的。最近的流行病学数据显示，40岁以下人群中的发病率也在增加，尽管该病仍然主要发生在老年人中。因此，有必要全面研究帕金森病的病理生理学，以确定明确的诊断和治疗方法。黑质中的神经元会释放一种名为多巴胺的神经递质到纹状体。突触间隙中多巴胺的减少会导致纹状体功能障碍和运动障碍[3]。这是由于黑质致密部（SNpc）神经元的死亡引起的。其他促成病理状况的因素包括线粒体功能障碍、神经炎症反应增强、活性氧（ROS）的产生以及小胶质细胞的激活[4]。帕金森病的病因还包括α-突触核蛋白在多巴胺能神经元中的聚集，这些聚集物被称为路易小体。α-突触核蛋白多肽由140个氨基酸组成，分为N末端区域、中央淀粉样结合域和C末端区域。N末端区域促进聚集，而C末端区域第129位丝氨酸的磷酸化可以抑制聚集[5]。α-突触核蛋白的积累导致黑质致密部（SNpc）神经元的死亡和全身多巴胺缺乏[6]。布拉克假说提出了帕金森病的六阶段病理过程。嗅觉功能障碍出现在认知缺陷之前，随后是自主神经系统的变化[7]。运动和非运动症状以及并发症是该病的典型特征（图1）。运动症状主要包括运动迟缓、静止性震颤和肢体僵硬，而并发症包括骨质疏松症、糖尿病、消化性溃疡、高血压和脑血管疾病等[8],[9],[10]。这些缺陷严重影响了患者的生活质量，并可能产生心理社会影响[8],[9],[10]。本研究旨在总结基于金属纳米材料（MNMs）的诊断技术、治疗策略和诊疗应用的最新进展，同时评估MNMs的毒性、生物相容性、当前局限性和未来发展方向。

2. **帕金森病的识别**
帕金森病的临床识别仍然是一项艰巨的任务，主要是因为其症状与其他形式的神经退行性疾病相似，从而导致诊断误诊。帕金森病的关键神经病理特征包括α-突触核蛋白以路易小体的形式异常聚集，以及α-突触核蛋白在大脑皮层和下丘脑区域的积累。这些α-突触核蛋白聚集物结合多巴胺能神经递质、左旋多巴和microRNA特征，是早期检测和后续治疗管理的重要生物标志物[11],[12],[13]。目前医疗领域使用了几种不同的检测方法，包括基于酶的免疫吸附测定（ELISA）、荧光和电化学免疫测定、高效液相色谱（HPLC）、实时聚合酶链反应（rt-PCR）和神经生物传感器[14],[15],[16],[17]。其中一些化合物常用于评估指标，如PS65-Ub（线粒体功能障碍的标志物）和α-突触核蛋白标记物，尤其是在脑脊液中，因为其浓度比外周生物液体更高[18]。电化学发光和免疫磁还原是两种新开发的方法，正在逐步被采用，并不断改进以提高对低丰度生物标志物的检测灵敏度[19],[20],[21],[22],[23]。经典方法还可以选择性地测定和定量血液和尿液中的多巴胺和α-突触核蛋白[24]。然而，这些传统检测方法存在许多局限性：它们可能繁琐、成本高且耗时，并且容易出错，从而导致需要复杂解释的结果[25]。除了治疗方法外，生物成像技术还包括MRI、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、正电子发射断层扫描（PET）和经颅超声成像，以及这些成像技术的相关技术进步[26]。这些技术提供了神经解剖结构的定量信息， tracer和 contrast剂的使用使它们能够特异性结合目标结构和分子标志物[27],[28]。值得注意的是，这些成像手段仍然劳动密集且费用高昂，因此难以应用于帕金森病患者。

2.1. **利用人工智能（AI）检测帕金森病（PD）**
鉴于迫切需要建立和改进帕金森病的鉴别诊断方法，科学家们采用了人工智能（AI）和机器学习（ML）[29]。通过数据分析，这些研究能够在早期阶段可靠地检测出帕金森病，结果令人鼓舞[30]。在自动化诊断和远程应用方面，人工智能具有巨大潜力。它们的大部分操作基于使用已有资源（如医疗记录、遗传信息和PET图像）的各种模型和技术[31]。这类输入被传递给人工智能系统，可能通过可穿戴设备实现，使系统能够以极高的准确度识别帕金森病的模式和异常[32]。研究人员研究了夜间呼吸信号作为帕金森病的潜在预测指标，发现某些呼吸模式与该病相关[33]。该模型通过无线信号获得了82.83%的特异性和86.23%的敏感性[34]（图2）。

**图2.** 基于AI的帕金森病诊断流程图。AI算法分析由传感器收集的呼吸信号，利用统一帕金森病评分量表（MDS-UPDRS）预测帕金森病的存在并评估病情进展。

机器学习（ML）使用使计算机无需训练即可分析数据的方法，而深度学习（DL）则利用更复杂的多层神经网络处理复杂数据并进行准确预测[35]。这样可以在更大样本范围内进行检测，实现远程诊断，快速决策，并优化算法以超越人类能力[36]。此外，可穿戴设备（WDs）作为一种潜在的有用工具，已被用于非侵入性识别和监测帕金森病[37]。这些设备配备有先进的传感器，能够记录运动、当前趋势和生理表现。人工智能系统被集成到这些设备中，以简化数据解释并识别任何偏离正常运动过程的情况[39]。人工智能的另一个好处是通过新输入不断改进WDs，从而显著提高精度[40]。以前的WDs配备了多种传感器，包括惯性传感器、电磁传感器、光学传感器和电机传感器。患者使用设备后，系统立即开始收集信息，并利用人工智能、深度学习或机器学习应用程序进行处理和分析[41]。然而，这项技术也存在一些局限性，例如研究中的机器学习模型未能全面解释结果或方法；患者数量、受试者类型及其病史记录不足，且深度学习模型难以处理大量数据[28]。

2.2. **基于MNMs的帕金森病生物传感器**
纳米技术有可能在帕金森病早期诊断测试的发展中带来突破性进展[42]。这种技术可以解决上述限制。目前，纳米颗粒因其高特异性、敏感性和低检测限（LOD）而被研究[43]。由金和银等金属制成的纳米颗粒具有可调的电学和光学特性，使其成为治疗帕金森病的有前景的药物载体。这些颗粒可以与入射光相互作用，产生特征吸收信号，这种信号取决于颗粒的大小和形状[44]。它们还可以通过化学修饰穿过血脑屏障（BBB），作为造影剂[45]。此外，它们能够与目标生物标志物结合并高度敏感地测量其浓度[45]。帕金森病的诊断测试可以根据所用金属的特性和传感器类型，使用多种不同类型的金属构建[46]。例如，有一个研究项目探讨了如何利用电化学阻抗谱技术制作免疫传感器。通过镀有钯纳米粒子（PdNPs）的电极系统实现了信号增强和导电性。为了测量治疗血液样本中的α-突触核蛋白（α-syn）和肾上腺素浓度，这种PdNP镀层的电极被涂覆了α-突触核蛋白抗体[47]。磷酸盐缓冲液样本的检测限（LOD）为0.13 mg/mL，血清样本的检测限为1.3 mg/mL，表现出线性响应[48]。最近有很多研究致力于利用纳米材料（MNMs）提高多种生物传感器的灵敏度和有效性。免疫传感器、DNA衍生生物传感器、酶驱动生物传感器、压电驱动传感器技术和热驱动生物传感器是可分类的不同类型的生物传感器。锌、铂、钽、银、金、钛、铈和铁是一些用于构建帕金森病（PD）检测及成像的纳米材料[49]。本研究主要关注在制造过程中使用的多种纳米材料组合。

2.2.1. 基于金纳米粒子（AuNPs）的生物传感器用于帕金森病的检测
金纳米粒子（AuNPs）因其惰性、较大的表面积以及对大分子的强亲和力而逐渐成为帕金森病（PD）检测的工具[50]。这是因为它们具有生物相容性，相对容易制备，并且导电性能良好。此外，它们的表面等离子体共振（SPR）特性表明它们具有独特的光学特性[51]。由于与SPR相关的电子振荡，会产生一种特定的吸收光谱[52]。AuNPs的形状和大小是决定这一特性的重要因素[52]。这种现象使得它们可以作为信号转换器，如图3所示。此外，它们被广泛应用于各种生物传感平台中，无论是简单的还是高灵敏度的，因此可以及时检测到帕金森病的生物标志物，如图4所示。例如，在开发一种机电免疫传感器时，使用了石墨烯和生物素化抗体偶联的AuNPs，该传感器用于顺序监测血液中的α-突触核蛋白抗原量[53]。这种纳米复合物使得抗体的固定变得容易，同时提高了免疫传感器的导电性、灵敏度和特异性，产生了更大的电流峰值5.5 mA[54]。通过方波伏安法（SWV）技术研究了其电化学性能，结果表明在4到128 ng/mL的浓度范围内，抗原的识别呈线性关系，检测限为4 ng/cm[55]。

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图3. 金纳米粒子（AuNPs）的表面等离子体共振（SPR）特性示意图及其在检测框架中的应用，其中抗体与分析物（目标）之间的耦合导致SPR信号发生变化，表明目标的存在。

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图4. 用于判断是否患有帕金森病的电化学生物传感器示意图。电极上涂有抗体，当分析物质结合时，电信号输出会发生变化。这种变化可以通过电化学阻抗谱或差分脉冲伏安等成像技术检测到。在该设备作为即时检测工具使用之前，进一步研究了免疫传感器的稳定性和重复性。在另一项研究中，使用含有AuNPs的活性炭来测定多种不同样本（包括合成血清、尿液和河水）中的LD水平。为了构建能够监测LD电化学效应的导电电极，将这种纳米复合物沉积在玻璃碳基底上[56]。根据Doehlert的实验矩阵，还研究了其他几种元素对电极性能的影响[57]。数据显示，在50 nmol/L至10 mmol/L的浓度范围内，LD和LOD可线性检测到[57]。使用相同的集成纳米复合物和不同的碳同素异形体，进一步开发了电化学免疫传感器[58]。这些纳米材料具有大面积、导电性、独特的电学性质以及生物相容性。例如，现有研究使用了掺杂AuNP的铟锡氧化物电极和多壁碳纳米管[59]。该设备的目的是测量脑脊液（CSF）和唾液中的DJ-1蛋白浓度（帕金森病的生物标志物）[60]。采用电化学阻抗谱（EIS）、单频阻抗和循环伏安（CV）方法评估了生物传感器的有效性。根据这项研究，检测阈值约为每毫升4.7至4700飞克（fg/mL），而检测限（LOD）确定为0.5 fg/mL[61]。在随后的一项使用SWC的研究中，借助碳纳米颗粒成功制备了化学修饰的抗α-突触核蛋白吸附的金纳米海胆链式电极[62]。ELISA方法用于确认这种电极的结果，该电极用于测定α-突触核蛋白的水平[63]。在电极中使用Au纳米粒子可以提高灵敏度和选择性，从而测量微小电流[64]。因此，使用结合了金纳米海胆的电极后，检测限从裸SWCNT电极的1 pM提高到了1 fM[65]。另一项研究使用了表面增强拉曼散射（SERS）技术[66]，开发了一种芯片实验室级别的诊断设备。这是通过标记的金基纳米金字塔（GNBPs）实现的[66]。这种纳米结构的各向异性特性形成了尖锐的尖端和边缘，增强了等离子体热点[67]。通过拉曼报告基团和发夹DNA的修饰，使得GNBPs在目标分析物存在下组装[67]。利用组装现象进行信号放大[68]，可以识别miR-221和miR-214的表达变化，这些变化可能是帕金森病的潜在生物标志物。另一项工作使用AuNPs通过SERS方法在视网膜组织和活细胞中可视化多巴胺[69]。多巴胺（+）样本诱导了功能化AuNPs的聚集，因此这些纳米粒子被标记上了与金表面高度亲和的硫醇分子[70]。由于等离子体热点的形成，拉曼散射信号的结果表明了阳性反应[71]。预计这项技术也可以用于检测帕金森病患者活细胞中的多巴胺[72]。递送的金纳米簇（AuNCls）的生物分布是与其给药途径相关的重要考虑因素，在小鼠模型中进行了研究[73]。评估静脉注射、腹腔注射、鼻内注射和胃内注射后，发现腹腔注射后AuNCs主要积聚在大脑中。这些结果表明这些纳米颗粒能够穿越血脑屏障；因此，有必要进一步探索这些纳米颗粒在帕金森病（PD）成像及治疗应用中的潜力[74]。此外，Duta等人开发了一种带有金纳米粒子（AuNP）的叉指电极，用于检测纤维形成过程中的α-突触核蛋白。这种电化学生物传感器显示出从1 aM到1 pM的线性响应，检测限为100 aM[75]。所使用的表征方法是循环伏安和差分脉冲伏安。当临床试验阶段完全完成时，这些生物传感平台将有助于帕金森病（PD）的早期检测和监测。

2.2.2. 基于银纳米粒子（AgNP）的生物传感器用于帕金森病的检测
科学文献中描述了利用银纳米粒子（AgNPs）通过生物传感多种PD生物标志物来检测帕金森病（PD）。与金类似，银具有优异的SPR特性，同时还具有出色的化学稳定性和生物相容性，并且适用于拉曼光谱[50]。例如，Qin等人设计了一种太阳能驱动的生物传感器，能够同时测定帕金森病（PD）兔子模型中的谷胱甘肽（GSH）和多巴胺（DA）水平[76]。这是通过加入用5-巯基-2-硝基苯甲酸（MNBA）修饰的银纳米簇（AgNCls）实现的。使用银电极检测到光电流的变化，银电极作为细胞结构的多个通道[77]。进一步将AgNPs与石墨烯氧化物（GO）、碳点（CDs）等混合纳米材料结合，以提高光电活性、传感性能和选择性[78]。研究表明，这种生物传感器混合物的检测限（LOD）为53 nM，多巴胺的线性检测范围为0.16至6 mM[79]。相比之下，包含CDs的生物传感器混合物的GSH检测限（LOD）为34.3 nM，线性检测范围为0.1-1 mM[80]。在另一项研究中，未经标记的AgNPs也被用于构建SERS框架[81]。该方法用于准确可靠地识别与帕金森病相关的5-S-半胱氨酸基多巴胺（5-S-cysteinyl-DA）。研究发现，这种方法能够在合成脑脊液中的低浓度（约10 nM）和模拟尿液中的100 nM下检测到这一代谢产物[82]。多项研究表明，AgNPs可用于原位测量多巴胺水平。无标记的SERS观察是通过488 nm波长的光源进行的。通过表面吸附和随后与多巴胺结合，证明了SERS光谱的一致性[83]。Rouhani等人开发了一种包含银纳米粒子的石墨烯氧化物（GO）纳米复合材料电极[84]。该电极能够在人类血清和尿液样本中识别低浓度物质。在CV测试中观察到修饰电极的氧化/还原峰增强[85]。调整了GO浓度、pH值和积累时间后，结果显示该精确技术可达到0.76 nM的检测限（LOD）和0.003至10 mM的线性检测范围[86]。

2.2.3. 基于离子的生物传感器用于帕金森病的检测
氧化铁纳米粒子（通常称为IONs）因其内在的生物相容性、可生物降解性和可调的小尺寸，在生物成像和神经退行性疾病的生物传感领域得到了广泛应用[87]。它们能够穿越血脑屏障，由于其独特的表面等离子体共振（SPR）特性和高折射率，是临床磁共振成像（MRI）中的理想造影剂[88]。此外，通过特定的药理基团改性，可以增强其穿越血脑屏障的能力，并提高治疗效果[89]。在外加磁场作用下，超顺磁离子（SPIONs）会发生排列和磁性转变。利用这一特性实现持续药物释放、调节靶向性和防止清除[90]。此外，SPIONs还用于通过磁共振成像（MRI）标记、追踪和监测干细胞及其地理位置[70]。古普塔等人利用聚丙烯酸（PAA）和聚乙二醇（PEG）合成了功能增强的极微小离子，以降低体内的免疫反应并防止蛋白质晕圈的形成[58]。这些颗粒的松弛速率为84.65 s-1 mM-1，并且能够标记和追踪原代人脂肪源干细胞长达三周[59]。由于这些颗粒的71%松弛率，磁共振成像（MRI）处理非常有效[59]。利用这项技术，可以进一步开发出一种诊断工具，用于识别患有帕金森病的患者体内的潜在治疗性干细胞。后续的研究使用了与W20抗体偶联的PEG化SPIONs作为磁共振成像探针，目的是在转基因帕金森病小鼠中识别淀粉样寡聚体[60]。此外，研究还表明，这种微小的SPIONs能够穿过血脑屏障，在T2加权图像中产生显著的对比度[63]。因此，由于这种方法的出色灵敏度和生物相容性，它可以在淀粉样蛋白早期阶段就检测到它们[73]。此外，由于磁性离子易于功能化且具有极高的灵敏度，它们被用于检测帕金森病的多种生物标志物[74]。温施及其同事开发了一种非常精确的免疫传感器，该传感器依赖于用抗α-syn标记的磁性离子的免疫磁还原（IMR）原理[73]。磁导率测量法被用来确定血浆样本的内部磁共振频率，结果显示其检测限（LOD）低于0.3 fg mL-1，α-syn浓度范围为0.1至100 pg mL-1[73]。另一项研究旨在考察将抗α-syn功能的离子复合材料与GO结合，以构建由镁驱动的微型马达，从而在全血样本中识别α-syn[64]。研究还发现，生物传感器的信号放大能力与生物标志物的浓度呈负相关[91]。Mhaske等人探索了使用基于离子的交叉指电极来检测α-突触核蛋白的方法，通过将分析物夹在适配体和抗体之间[91]。他们通过使用AuNPs改进了这种生物传感器的效率，使其电流能够随着目标分子的结合而线性变化[92]。观察结果显示，其检测限（LOD）为10 aM，使得α-突触核蛋白的检测既灵敏又准确[图5]。关于基于MNM的帕金森病生物传感器的重要研究总结在[表1]中。

表1. 基于MNM的帕金森病生物传感器的主要研究综述

| 目的 | 配体 | 样本 | 检测技术 | 纳米级构建 |
| --- | --- | --- | --- |
| α-syn | 兔子Ab138501 mAb | 外用乳液 | 未标记的SPRNanoparticles of iron oxide (Fe3O4) [37] |
| α-syn | 个性化抗体 | 非天然存在的脑液 | 使用电化学的免疫测定法 | 纳米级镍铝双层氢氧化物纳米片 [46] |
| 反α-syn | 复合物人血清 | 无标记的免疫测定法 | 结合石墨烯氧化物的镍基双层氢氧化物纳米片 [50] |
| α-syn | 人血浆 | 使用电化学的免疫测定法 | 含巯基和羧基的适配体 | 金纳米粒子嵌入金属有机框架（MOF）[65] |

与传统的分析方法相比，这些基于MN的电分析技术具有许多优势，例如只需少量样本即可完成检测，并且非常精确。此外，它们还支持多重检测，即在一个电化学生物传感器上同时结合多个配体以识别多种分析物，从而提高准确性[93]。像离子这样的造影剂在成像过程中被使用，因为它们体积小，易于渗透，从而在磁共振成像（MRI）中提高清晰度[94]。此外，这些造影剂还能检测到神经系统结构的微小变化。然而，纳米颗粒由于生产成本高、设计复杂以及成分重复性差和反应性高，难以标准化。为了克服这些限制并更好地应用纳米技术，需要进一步深入研究其在诊断程序中的应用。

3. 帕金森病的治疗
大脑皮层是中枢神经系统的一部分，被血脑屏障（BBB）包围。这个屏障具有选择性的渗透性，可以排除感染因子和污染物，同时允许必要的营养物质被动运输，从而维持全身细胞的平衡[82]。这种半透性严重限制了临床干预的效果，因为只有大约1%的药物能够穿过血脑屏障。因此，随着剂量的增加，副作用也会增加。帕金森病目前仍无法根治[16][83]，现有的治疗方法大多只能缓解运动和非运动症状。目前的治疗主要是通过提高细胞内的多巴胺（DA）水平或增加DA受体的可用性来控制症状[20]。为了克服帕金森病患者黑质中的多巴胺缺乏，开发出了左旋多巴-3,4-二羟基苯丙氨酸（L-DOPA）。L-天冬氨酸可以很容易地进入中枢神经系统并在神经元细胞质中脱羧生成多巴胺，从而恢复神经化学物质的平衡[84]。然而，L-多巴在外周代谢可能会产生副作用；因此，通常会联合使用外周选择性的DOPA羧化酶抑制剂卡比多巴来减少外周代谢[84]。尽管L-多巴对缓解运动症状有效，但它对非运动症状（如幻觉）效果有限，并可能引发A型多巴胺能不良事件[85]。单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂可以调节疾病进展，但也可能促进多巴胺能毒性[85]。L-DOPA的半衰期较短以及神经元对药物吸收的变异性进一步导致了“一天中交替出现的运动障碍和运动失调”。因此，非麦角类DA激动剂如罗匹尼罗和普拉克索被用作帕金森病的缓释剂[21][86]。为了克服血脑屏障的限制，纳米技术成为了一个有前景的治疗方向。由于其小的尺寸，纳米材料可以穿过血脑屏障，与生物物质相互作用，封装并释放药物，同时控制药物释放，减少脱靶效应[87][88][图6]。

图6. 多巴胺（DA）突触是多种抗帕金森病药物的作用靶点。酪氨酸羟化酶（TH）将酪氨酸转化为L-多巴，而DDC（L-DOPA脱羧酶）将L-多巴转化为多巴胺（DA）。单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂可以防止多巴胺能神经元的降解，而儿茶酚O-甲基转移酶（COMT）则可以防止L-多巴在外周的降解。D1和D2受体被认为是DA的类似物，或者更具体地说，是非麦角类激动剂。二羟基苯丙酸和三甲氧基酪胺分别用DOPAC和3MT表示。

值得注意的是，多项研究表明多纳米颗粒组装体（MNMs）能够以高速率穿过血脑屏障[89]，从而提高了它们用于中枢神经系统（CNS）的治疗潜力。脂质体、纳米乳液和聚合物纳米颗粒等多种不同的微型载体也是生物医学研究的热门对象[图7]。

图7. 使用MNMs构建帕金森病药物递送平台的多种方法示意图。金属附属纳米药物（MANMs）可以通过多种方式制备，不仅可以装载药物，还可以形成纳米制剂，并通过多种表面锚定配体进行个性化修饰。这些策略包括提高血脑屏障通透性、靶向神经元运输、神经保护和抗炎作用，以及减轻氧化应激，从而提高治疗效果[图8]。

3.1 基于MNMs的帕金森病治疗
3.1.1 基于金纳米颗粒（AuNPs）的帕金森病治疗系统
金或其基纳米结构因其生物相容性、物理化学惰性以及其他良好的制备协议而在生物医学研究中得到广泛应用。金纳米颗粒（AuNPs）的治疗应用取决于多个参数，包括尺寸、形态、表面电荷、在纳米结构中的封装以及表面与生物分子（如DNA、蛋白质）的结合[89]。由于它们能够穿过血脑屏障，并且对炎症和氧化剂具有无毒作用，因此在中枢神经系统（CNS）中的应用备受关注[90]。Botha等人发现AuNP的大小与α-β淀粉样蛋白（Aβ）纤维化程度呈负相关，较大颗粒（36 nm和18 nm）会促进纤维化，而较小的纳米簇（6 nm）可以抑制纤维化，甚至超小簇（1.9 nm）仍能完全抑制纤维化[60]。这些结果突显了纳米尺度在调节病理聚集中的作用。超小尺寸纳米簇（约3 nm）出色的血脑屏障通透性被用于设计针对帕金森病的治疗制剂。Boltman等人开发了表面带正电或负电的肽包覆AuNCs，这两种类型的AuNCs均能与20S蛋白酶体结合，但正电荷AuNCs显示出选择性的神经保护和较低的α-突触核蛋白积累[64]。这项研究强调了最外层电荷和形状对帕金森病发病机制的影响。Aarsland等人比较了20 nm直径的金纳米立方体（AuNCs）和不同大小的纳米球（AuNSs），发现与100面AuNCs相比，AuNSs能促进更多的α-β纤维化[93][94][95]。稳定剂也可以调节AuNPs的功能；柠檬酸稳定的AuNPs通过与神经递质受体结合来降低膜电位，从而减少星形胶质细胞的活化[93]。天然来源的AuNPs作为帕金森病治疗手段显示出巨大潜力，因为它们可以通过抗氧化作用减少氧化应激、炎症和细胞凋亡[96][97]。例如，从Hibiscus sabdariffa制备的AuNPs通过抑制α-突触核蛋白的聚集来改善帕金森病症状[96]。研究表明，Cinnamomum verum AuNPs可以降低MPTP诱导的帕金森病模型中的细胞氧化活性和运动障碍，同时减少致癌因子α- interleukin-1β和 interleukin-1γ，并使TLR/NF-kB信号通路恢复正常[94]。研究人员Pardo Mareno等人设计了一种由壳聚糖和金纳米粒子组成的新型纳米颗粒，称为壳聚糖金纳米粒子-聚二甲亚胺（Chitosan Gold Nanoparticle-Polydimethylhydrazine）。这些纳米颗粒将用于帕金森病（Parkinson’s disease）的基因传递[95]。这种纳米复合材料增强了PC12细胞对神经生长因子（nerve growth factor）的内吞作用，并在哺乳动物前胃Praxis College（MPP+）存在的情况下抑制了α-突触核蛋白（α-synuclein）的过表达和细胞凋亡，这一结论通过共聚焦显微镜和免疫印迹技术得到验证[96]。在治疗作用后，CTS@GNP_pDNA-NGF被发现可以减轻体重下降，恢复黑质神经元的密度，并在穿越血脑屏障后从脾脏中排出（脾脏排泄），这一过程在多发性硬化症（MPTP）的C57BL/6小鼠模型中得到了证实[9]。图9展示了制备这种纳米复合材料的流程，其中纳米复合材料中掺入了神经生长因子（NGF）和质粒DNA（pDNA）。由于NGF驱动的内吞作用，多巴胺能神经元和细胞增殖速度加快。α-突触核蛋白的过表达被抑制，在帕金森病的体内模型中也观察到了血脑屏障的通透性变化。

为了提高帕金森病的治疗效果，已经制备了自闭症纳米粒子（Autism nanoparticles, AuNPs）作为药物载体。当L-DOPA穿越血脑屏障时，制造了多分支的“纳米花”人工神经网络（AuNPs）[97]。开发了一种创新的AuNP平台，通过表面修饰使L-DOPA和多巴胺能够进入大脑皮层，选择了三种具有生物相容性和血脑屏障通透性的金刚烷胺衍生物进行表面处理[98]。比较分析表明，不同表面改性的金纳米粒子（AuNPs）和聚乙二醇包覆的金纳米粒子（PEG-AuNPs）与L-DOPA和多巴胺的结合能力受到表面化学的影响[99]。研究中还加入了人血清白蛋白，这种蛋白质在血浆中大量存在，能够形成类似 короны 的结构并影响药物释放，结果显示其药代动力学和药效学存在差异[87]。肽聚糖单体偶联的金纳米粒子（PGM-AuNPs）被证明是最有效的递送系统，具有最高的药物装载量，且血清白蛋白对药物分布的影响几乎可以忽略不计[100]。然而，仍需要进一步的体内和体外研究来明确其抗帕金森病的效果。多篇报告将AuNPs与多种治疗药物结合使用，以利用它们独特的理化特性[101]。AuNPs还作为自修复水凝胶中的导电成分，同时具备抗炎特性。另一种基于AuNPs的导电水凝胶被制成用于帕金森病治疗的可注射植入物。此外，AuNPs还通过静电相互作用用作药物载体，接近红外响应范围，作为基因传递载体和计算机断层扫描对比剂。

**3.1.2. 用于治疗帕金森病的银纳米粒子（AgNPs）**
银纳米粒子（AgNPs）存在于体内的多种器官中。然而，除了睾丸和神经系统（这些器官能够穿越血脑屏障）外，它们在初次暴露后大约八周内能够引发炎症反应[102][103][104]。尽管如此，仍进行了对比研究，并进行了许多体外实验来同时比较生物合成AgNPs和金合欢叶提取的AgNPs[105]。研究显示，在体外测试中，AgNPs的存在下抗氧化效果增强，荧光强度和吸收程度降低[106]。因此推测，柠檬酸包覆的AgNPs能够通过增强小胶质细胞的抗炎酶活性和降低活性氧（ROS）水平来改善其免疫反应[107]。研究表明，柠檬酸包覆的AgNPs可能刺激免疫反应，从而增强小胶质细胞的抗炎功能并抑制ROS[108]。微生物细胞吸收AgNPs后，快速产生的半胱硫氨酸-γ-裂解酶（CSE）阻止了Ag+离子的释放[109]。此外，AgNPs最外层形成了一层Ag2S保护层，这减少了活性氧、一氧化氮和肿瘤坏死因子-α的产生。从这些结果可以推断，AgNPs有可能减轻小胶质细胞对神经元和炎症反应的有害影响[110]。此前已有研究表明，AgNPs具有促进帕金森病治疗的潜力及其抗氧化特性[111][112]。在开发银纳米粒子的过程中，发现穆库纳普里恩斯（Mucuna pruriens）的植物提取物具有还原能力[113]。这一特性被用于大量生产L-多巴[113]。Khatri等人报道了利用种子提取物介导的合成方法制备了平均粒径为36.5纳米的银纳米粒子（AgNPs）。通过僵直模型评估了这些纳米粒子的疗效，初始剂量从5毫克/千克逐渐增加到10毫克/千克和15毫克/千克，最高剂量达到25毫克/千克，以研究剂量依赖性效应[114]。与未处理组和仅使用纯化合物处理的组相比，接受5毫克/千克浓度AgNPs治疗的组表现出明显的症状缓解[115]。最有效的组是经过处理的组，这种方法在所有方法中都显示出防止AgNPs潜在危害的有效性，例如通过涂覆或用靶向脑细胞的配体修饰表面。然而，为了防止这种潜在的毒性，还需要进一步探索这些方法[116]。

**3.1.3. 基于氧化铁纳米粒子（IONP）的治疗系统**
氧化铁纳米粒子（IONPs）的治疗可以通过两种方法实现。首先用油酸层刺激这些纳米粒子，然后使用短发夹RNA（shRNA）将负载物添加到其中[117]。研究表明，这些纳米粒子能够通过NGF受体被细胞内吞。此外，通过PC12细胞和MPTP感染小鼠的体外和体内模型证实，这些合成的纳米粒子能够抑制α-突触核蛋白的表达[118]。Imam等人通过将药物掺入聚乙二醇化的Fe2O3纳米粒子，并利用近红外（NIR）引导的方法穿透血脑屏障，成功地实现了多西环素（minocycline）的递送[119]。聚乙二醇化的Fe?O?纳米载体被包覆上白蛋白，以提高其穿透血脑屏障的能力，并随后装载多巴胺（DA）[120]。因此推测，这些纳米载体在被神经元摄取后能够持续释放多巴胺[121]。除了抗氧化活性外，氧化铁纳米粒子还被包覆上姜黄素和聚（乙烯基吡咯烷酮）（PVP），并构建了铁-姜黄素纳米配合物（Fe-Cur NCPs，10纳米）[122]。研究表明，这些纳米粒子可能通过修复线粒体损伤并发挥抗炎作用来缓解帕金森病症状[123]。Moayeri及其同事的目标是通过干细胞治疗修复受损的多巴胺能神经元。他们在帕金森病模型大鼠中施加了外部磁场，发现超顺磁性氧化铁纳米粒子（SPIONs）和聚-L-赖氨酸（PLL）的组合治疗的有效率为96%[124]。这使他们发现用PLL转染SPIONs是将胚胎干细胞输送到目标器官的有效方法[125]。后续方法利用外部磁场，通过静脉注射氧化铁纳米粒子（IONPs），特别是右旋糖酐包覆的粒子，以提高人类间充质干细胞（hMSCs）的修复能力和靶向能力[126]。对照组展示的运动和旋转行为相比实验组有显著改善。人类间充质干细胞（hMSCs）的增强移动性被认为是改善受损多巴胺能神经元（DA neurons）并使其分化为类似多巴胺能神经元的原因[127]。SPIONs对帕金森病的选择性提高得益于链霉亲和素（streptavidin, SA）和生物素的具体结合能力[128]。使用经过生物素处理的PC12细胞作为体外模型进行了实验[129]。透射电子显微镜（TEM）显示，表面修饰的SPIONs与PC12细胞膜的结合能力增强[130]。

**3.1.4. 基于MNMs的其他治疗系统**
在研究中使用了半帕金森病小鼠模型，包括填充6-OHDA的方法。发现装载多巴胺的TiO?晶格能够持续释放多巴胺，缓解症状长达一个月[131]。即使在植入后三十天，症状也明显减轻[132]。具有纳米孔的二氧化钛植入物能够持续释放药物长达三十天[133]。研究发现，TiO?纳米粒子对PC12细胞的细胞毒性范围为31.2至62.5毫克/毫升[133]。此外，TiO?在Balb/c小鼠中黑质中的积累也验证了该化合物的剂量依赖性多巴胺能神经元毒性[134]。硒纳米粒子（Se NPs）的作用归因于硒在支持各种过氧化物酶正常功能以及防止TNF-α、NF-κB和PGE?等炎症介质的作用中的关键作用，从而发挥抗氧化和抗炎效果[135][136]。合成了氨基噻唑衍生物，并将其用于制备硒纳米粒子（SeNPs），以期望改善神经功能[137]。分子对接实验表明这些纳米粒子能够抑制hMAO两种异构体（A和B）。尽管这些纳米粒子的体积几乎小70%，但其IC50值与较大颗粒相当，为0.033毫摩尔/升[138]。行为评估结果显示，在由氟哌啶醇诱导的帕金森病体内模型中，基于硒的纳米制剂表现出更好的探索能力和改善效果[138]。Choudhary等人开发了一种结合遗传学和抗氧化治疗的组合方法，使用NIR触发的氧化镁（MgO）衍生纳米复合材料（MgOp@PPLP）[141]。这种复合材料具有所需的抗氧化和抗炎特性[141]。体外和体内研究表明，这些纳米复合材料能够更好地穿透血脑屏障。在PD损伤细胞模型中，六方氮化硼纳米粒子（hBNs）和1-甲基-4-苯基吡啶inium（MPP+）的治疗效果得到了研究[141]。MTT和LDH测试表明这些纳米粒子提高了细胞活力并保护了脑细胞。此外，hBNs对有毒氧化剂具有更高的抵抗力，并且对MPP+具有拮抗作用[142]。二氧化铈（CEO?）纳米粒子是著名的抗氧化颗粒，其效果类似于过氧化氢酶和超氧化物歧化酶[143]。CeO?纳米颗粒的抗氧化特性对其在帕金森病（PD）管理中的应用也非常重要。CeO?纳米颗粒的效果在基于酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的帕金森病模型中得到了测试[144]。随着CeO?纳米颗粒含量增加到50 ng/mL，含有α-syn的酵母细胞表现更为显著[145]，因为α-syn沉积在质膜而不是细胞质中。这一点通过细胞裂解物的分析得到了证实。还观察到线粒体功能障碍和活性氧（ROS）的形成明显减少。这种效应被认为是由于α-syn被CeO?纳米颗粒表面吸附所抑制，从而抑制了α-syn的纤维化；然而，这一发现并未在科学文献中得到一致的支持，因为还研究了其他类型的铈纳米颗粒，其中花形颗粒显示出最强的抗氧化效果[146]。根据Day等人的研究，当大鼠连续八天摄入Mn纳米颗粒（30-40 nm）时，会导致大鼠的认知和运动功能下降[147]。Helley等人制备了手性的MnO?纳米颗粒，并证明它们可以减轻帕金森病的症状，并螯合多余的锰，从而进一步减少神经损伤[148]。利用电磁场，D-NP颗粒表现出更强的抑制α-syn纤维化的能力，并且还提供了对由多巴胺能脑细胞MN9D引起的帕金森病病变的抗氧化保护[149]、[150]、[151]。生物学测试结果表明，MnO?纳米棒具有良好的抗氧化活性，并能减少脑脊液中的α-syn[152]。基于多金属纳米颗粒（纳米酶）的系统也被用于治疗帕金森病[3.1.5]。纳米酶是最近制造的一种纳米颗粒，因其抗氧化特性而受到广泛关注。它们可以将潜在致命的过氧化氢转化为氧气和水分子。例如，PtCu纳米合金（NAs）的活性与过氧化氢酶和超氧化物歧化酶相当[153]。因此，它们被用于抗氧化平台以缓解帕金森病，Singh等人发现它们是有效的抗氧化剂[154]。随着PtCuSe（一种由三种元素组成的纳米酶）的发展，观察到该纳米酶在体内和体外动物实验中都具有抗氧化特性，并且能够作为初级皮质抗氧化剂[155]。过氧化氢被PtCuSe纳米酶分解，黄嘌呤氧化酶也被抑制。这些纳米酶在催化还原过氧化氢方面具有活性，类似于超氧化物歧化酶（SOD）[156]。研究还表明，当PtCuSe的浓度低于120 mg/mL时，其对SH-SY5Y细胞的细胞毒性可忽略不计[157]。激光共聚焦显微镜显示细胞积累了大量PtCuSe。研究人员采用了MPTP诱导的帕金森病模型，经过治疗的纳米酶组在认知和运动功能方面表现出积极变化。使用手性的L/D-CuxCoyS和D-Cu?Co?S SPs进行的研究表明，D-SPs在抑制α-突触核蛋白合成和溶解已形成的纤维方面具有更强的能力[158]。D-SPs产生ROS的能力及其对α-syn的影响也是这一发现的原因[155]。相反，该研究未发现活性氧（ROS）的脱靶效应或任何由此产生的中和级联反应。Li及其合作者开发了乳铁蛋白（Lf）修饰的Au2Bi2Se纳米生物缀合物/纳米酶[156]。Lf-AuBi2Se2是Bi2Se3的化学式[156]。这些纳米酶负责清除活性氧（ROS）并恢复正常细胞中的浓度[157]。这种被称为Lf-Au-Bi2-Se3的纳米酶具有独特的抗氧化功能，能够保护细胞[158]。为了展示AuB2Se3的催化活性，可以考虑两个不同方面：Au原子在晶格中替换Se原子之前，可以先改变Se原子[159]。Bi缺陷位的存在会促进电子传输，从而提高Au2Se3的催化活性[158]。Theo指出，Au2Se?的催化活性未受到LF表面的变化影响[160]。Lf-au-bi2-Se3具有穿过血脑屏障的显著能力，这一点通过从其最外层收集三个细胞得到证实[161]。为了评估Lf–Au–Bi2–Se3的治疗效果，使用了Morris水迷宫实验范式[162]。接受治疗的小鼠在智力和身体功能上都有显著改善，这表明Lf在增强脑部保护性血管壁的跨细胞转运中起关键作用[163]。Lf-Au-Bi2-Se3处理组显示酪氨酸羟化酶（TH）水平升高，线粒体得到修复，Nissl阳性细胞得到保护，脂质过氧化作用得到恢复[164]。主要器官的功能表明LfAuBi2Se3是安全的，且可被人体安全摄取。研究发现，Lf Au Bi2 Se?进入脑细胞的摄取量比Au Bi? Se?高2.67倍[165]。大部分Lf - Au - Bi2 - Au - Bi2 - Se3通过尿液排出[166]。这归因于纳米棒在肾脏中的高渗透率[88]。尽管如此，仍需解决许多挑战，包括动物模型的局限性、人类样本的伦理问题，以及关于衰老和神经退行性疾病（特别是帕金森病）分子机制的不确定性。未来，研究应集中在改进纳米颗粒技术上，以降低毒性潜力、开发更好的靶向机制并提高这些技术的特异性。人工智能和机器学习的进步可能有助于分析基于纳米颗粒的检测和治疗数据，从而制定更加个性化且有效的治疗方案[167]。为了提高临床效果并改善帕金森病患者的生存质量，需要通过创新技术在生物标志物识别、模型开发和治疗应用方面解决这些问题。

由于持续需要早期且成功地识别和治疗帕金森病（PD），研究人员正在努力创建一种能够同时实现这两个目标的诊疗平台。新型多功能纳米颗粒被开发出来，用于实时监测疾病并作为具有特定目标的治疗剂，例如SPIONs[168]。SPIONs是用于磁共振成像（MRI）的造影剂，对生物体安全且能自然分解。此外，它们的大小和形状可以调整，使其能够突破血脑屏障（BBB）[169]。它们可以通过外部磁场引入患者体内[170]。装载脂质体的SPIONs已被用于通过外部磁场在目标部位实现持续药物输送[160]。这种配方在帕金森病模型中通过磁共振成像（MRI）引导，以确保其能够穿过血脑屏障并到达目标区域[160]。Chawla等人研究了磁性纳米颗粒在基因传输中的应用。具体来说，他们制备了用异丙基丙烯酰胺和丙烯酸改性的Fe2O3纳米颗粒，使其能够响应pH值和温度的变化[161]。然后，他们使用光固化技术将神经生长因子固定在含有微小发夹RNA的纳米颗粒上，以在帕金森病小鼠中传输基因[162]。然而，他们没有考虑这些纳米颗粒的磁共振成像（MRI）特性[161]。这些纳米颗粒还可以用于MRI辅助的药物输送和基因转录[162]。Ma等人开发了由聚合铁金属节点组成的多巴胺（DA）封装铁纳米颗粒，这些纳米颗粒随后被用作免疫治疗剂。在体内试验中，证明它们是生物安全的，具有MRI特性，并能高效地向帕金森病动物模型输送DA[162]。可切换纳米颗粒旨在通过CT成像同时输送药物或基因[163]。Levodopa-醌金纳米颗粒（GNPs）被纳入这种可定制的药物输送机制中[163]。这些GNPs与几类两性离子聚（羧酸酯）基姜黄素化合物结合。帕金森病中的多巴胺能神经元具有破裂的关联，这使得最终前体得以释放。由于表面的这种关系，B6肽含量的纳米颗粒能够轻松穿过血脑屏障[164]。Mazindol（MA）通过优先附着在DA神经元上成功进入细胞[164]。随后开始基因输送阶段，首先释放α-突触核蛋白（SNCA）基因。GNP的进一步释放和姜黄素的释放是由于MBPC的降解[101]。GNP与Fe3+和醌基团的相互作用使CT能够穿透结构[101]。

之前已经研究并发表了多种纳米材料穿越血脑屏障（BBB）的机制[163]。MNMs可以通过两种方式穿越血脑屏障：主动方式或被动方式。主动运输过程主要包括受体介导的运输、吸附和载体[163]。静止途径的额外组成部分包括微量亲水性纳米颗粒穿过内皮细胞[163][图10]。有多种方法可以增强受体引发的胞吞作用，例如多不饱和必需脂肪酸（PUFAs，如二十二碳六烯酸（DHA）和神经生长因子（NGF）[103][104][105][106][107]。Li等人对Au-Bi?Se?纳米颗粒进行了表面修饰，使其具有乳铁蛋白（LF）功能[88]。由于可以构建可互换的AuNP驱动系统，因此需要证明它们能够穿越血脑屏障。研究表明，2.5 nm的AuNCs可以通过 Caveolae和Clathrin 介导的内吞作用进入SH-SY5Y细胞[108]。程等人利用体外模型研究了铁基纳米制剂在小鼠体内的入侵情况。科学家们通过腹腔注射AuNCs，并在给予20 mg/kg金纳米晶体后6小时发现这些颗粒嵌入到了SN区域和神经元中[91]。他们发现细胞穿透可以通过三种不同的途径发生[131]。在这方面，有报道称，根据纳米材料的大小和表面特性，这些纳米颗粒可以通过多种途径穿透血脑屏障（BBB）。

图10. 纳米颗粒穿透血脑屏障的机制。有两种类型的途径：(a) 细胞旁渗透；(b) 细胞内渗透，这两种方式都是被动的。还有两种主动机制可以穿透血脑屏障：一种是通过载体，另一种是通过受体。

6. 纳米颗粒的生物相容性和毒性
将纳米颗粒纳入医疗保健的最不利方面是它们对人类大脑和神经系统具有不可解释的神经毒性。先前的研究已经表明，重金属可能引起神经毒性，这种毒性可能与帕金森病的症状相似[88]。因此，这些纳米颗粒的毒性非常重要且显著，因为当它们进入体内后，会释放出金属离子[94]。除了其他变化外，由于多巴胺能神经元的存在，还可能导致炎症、α-突触核蛋白的聚集以及抗氧化反应的改变等，而这些都与纳米颗粒的小尺寸有关，这使得它们能够轻松穿过血脑屏障并扩散到大脑的不同区域，尤其是黑质（SN）[95]。所有这些缺陷都可能是由于接触多种纳米颗粒（MNMsc）造成的[113]。二氧化钛（TiO?）纳米颗粒已被证明对小脑、黑质和海马区有危险影响[6]。程克里斯蒂娜等人进行了一项研究，探讨了TiO?在PC12细胞（实验室环境）和斑马鱼胚胎（真实生物环境）中的毒性[117]。研究表明，TiO?可能通过形成二氧化钛纳米颗粒和产生活性氧（ROS）而引发神经毒性[119]。可以观察到多巴胺能神经元的退化，TiO?的注射会导致电解质失衡和炎症反应，这是由于核因子-kB和白细胞介素6的激活所致[17],[18],[19],[20]。此外，研究还显示TiO?在氧化应激引起的细胞损伤中能够增强大脑的活性，这是通过降低抗氧化因子的活性和增加线粒体内活性氧的浓度来实现的，无论是单独使用还是与AgNPs一起使用[171]。TiO?已被证实会导致α-突触核蛋白的积累，从而降低大脑中的多巴胺（DA）浓度，这是帕金森病（PD）的一个重要诱因[171]。通过环保方法制备的氧化锌（ZnO）纳米颗粒显示出治疗效果；然而，更多的研究表明，它们对大脑具有毒性，许多研究指出，其毒性是由不同的氧化锌纳米结构引起的[172]。最初对氧化锌纳米颗粒进行了制备，随后使用SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞系对其进行了体外评估[173]。分析结果表明，l-ZnO纳米颗粒的毒性最低（LD50 = 17 mg/mL）。利用斑马鱼幼体模型，研究了多种剂量的l-ZnO纳米颗粒。通过对大脑的研究发现，高剂量的l-ZnO纳米颗粒增加了ROS的产生，从而抑制了神经元的生长和运动功能，干扰了多巴胺能神经元的形成和脑细胞凋亡，导致类似帕金森病的症状[174]。研究数据表明，在辐射暴露后几天内，胶质细胞的存活率显著下降，而DNA损伤仅在暴露开始后三小时就被发现[175]。引入斑马鱼胚胎的ZnO纳米颗粒浓度存在梯度。受精后96小时观察到运动功能障碍，这表明释放的锌离子可能起到了作用[164]。据认为，细胞毒性和基因毒性是由于周围环境中活性氧（ROS）浓度的增加所致。尽管运动障碍的原因尚未完全明确，但它与多巴胺能细胞的死亡有关。

7. 挑战与未来展望
在帕金森病（PPD）治疗进展受限的背景下，诊断与治疗之间的差距归因于多种因素。疾病的多样性、缺乏特异性生物标志物、无效的治疗方法以及抗药性的出现都是导致抗药性出现的原因。使用纳米颗粒可能是解决这些问题的一个潜在方案，提供了一种有前景但复杂的途径。尽管纳米颗粒可以借助敏感的生物传感器改善治疗的递送和检测，但仍然存在许多挑战。其中一些挑战可能包括实现对受损细胞的精准定位、减少附带损害，以及确保在生物体内的可持续性和生物相容性[4]。使用对近红外（NIR）敏感的载体介质也可能有助于提高药物在细胞或目标区域的释放[105]。将纳米颗粒附着在安全的纳米壳或开放型的载体颗粒上，可以提供保护屏障，防止其在体内的过早分解[34]。Mhaske等人[155]发现，通过特定受体配体调节纳米颗粒表面并激活某些血脑屏障转运蛋白，可以实现改善脑部药物递送的目的。要将实验室的成功结果推广到临床应用，必须克服生产和监管方面的重大挑战。例如，在开发用于治疗帕金森病的药物时，或在生物体内进行实验并进行成像诊断时，需要大量的测试以确保药物在使用过程中及排出体外后都是安全的。

8. 结论
帕金森病是一种复杂的神经退行性疾病，其原因多种多样，临床表现多变且病情持续进展。尽管有持续的研究努力，目前的诊断和治疗方法主要集中在症状管理上，早期疾病检测的能力仍然有限。缺乏敏感的生物标志物、药物难以穿过血脑屏障以及治疗相关的不良反应继续阻碍着临床进展。在这种情况下，基于金属的纳米材料作为一种多功能平台受到了关注，它们具有在诊断和治疗领域填补关键空白的潜力。这些纳米材料高度可调的物理化学性质使其能够超灵敏地检测与帕金森病相关的生物标志物，如α-突触核蛋白、多巴胺、microRNAs和氧化应激指标，同时支持先进的成像技术，如MRI和表面增强拉曼光谱。除了诊断之外，这些纳米系统还提供了有希望的治疗优势，包括改善脑部药物递送、靶向和可控的药物释放、减轻氧化应激和神经炎症以及抑制病理性蛋白质聚集。表面功能化、配体介导的靶向和外源触发释放策略的进步进一步提高了精度，同时减少了全身毒性。值得注意的是，多金属纳米酶是一类新兴的催化抗氧化剂，它们能够模拟内源性酶，并在临床前模型中显示出持续的神经保护作用。将基于金属的纳米材料与人工智能和机器学习相结合，可以实现对生物传感器数据、成像结果和可穿戴设备信号的智能分析，从而实现早期诊断、患者分层和疾病监测。总体而言，纳米技术和人工智能为帕金森病的管理提供了更加个性化和适应性强的方案。然而，要实现成功的临床转化，需要仔细解决与长期安全性、生物降解性、可扩展制造、标准化和监管批准相关的挑战。