《Virus Research》：From legacy to innovation: A comprehensive review of vaccine platforms against viral infections
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这篇综述全面梳理了病毒疫苗平台的演进，从经典的灭活/减毒疫苗，到创新的亚单位、核酸（DNA/mRNA）和病毒载体疫苗，并展望了纳米颗粒、植物基等前沿策略。文章以COVID-19为例，分析了各平台的免疫原理、优势与挑战（如ADE、冷链、预存免疫等），强调理性抗原设计、新型递送技术和可扩展制造是应对新发再发传染病的未来方向。
病毒是全球健康的主要威胁之一，历史上曾造成大量死亡。疫苗接种是激发免疫系统产生保护性反应、降低发病率和死亡率的最有效方法之一。从成功根除天花，到显著控制脊髓灰质炎和麻疹，再到应对COVID-19大流行，疫苗的作用毋庸置疑。然而，新病毒的出现和旧病毒的再现，凸显了对创新免疫技术的持续需求。这篇综述旨在对用于预防病毒性疾病的传统和新型疫苗平台进行全面检视。
传统疫苗平台：经典与局限
传统的疫苗平台主要包括灭活疫苗和减毒活疫苗。
灭活疫苗通过化学（如甲醛、β-丙内酯）或物理（加热、紫外线、γ射线）方法使病原体失去感染能力。此类疫苗（如脊髓灰质炎、甲型肝炎、流感、日本脑炎、狂犬病疫苗）安全性高，不会恢复毒力，且通常无需冷藏，便于在发展中国家运输和使用。但其免疫原性相对较低，诱导的免疫以体液免疫为主，细胞免疫应答较弱，保护持续时间短，通常需要更大剂量和多次加强接种。此外，还存在灭活不完全、需要高等级生物安全实验室操作，以及可能引发抗体依赖增强（ADE）或抗原原罪（OAS）等风险。
减毒活疫苗使用毒性显著减弱但仍可有限复制的病原体制成。传统方法通过将病原体在非典型宿主中连续传代获得，现代方法则采用密码子去优化等基因工程手段。此类疫苗（如麻疹-腮腺炎-风疹三联疫苗、埃博拉疫苗、轮状病毒疫苗、天花疫苗）能模拟自然感染，有效刺激强大的细胞和体液免疫，通常只需一剂或两剂即可产生持久免疫。但其主要风险在于可能发生二次突变导致毒力回复，因此不适用于免疫缺陷人群。同时，其生产和储运需要严格的冷链系统，限制了在资源有限地区的广泛应用。
亚单位疫苗：精准靶向
随着生物技术进步，疫苗开发不再依赖完整病原体，而是聚焦于能激发保护性免疫反应的特定抗原成分，即亚单位疫苗。
重组蛋白与多表位疫苗利用重组DNA技术生产特定的病毒抗原蛋白或抗原表位。现有的例子包括乙型肝炎病毒（HBV）、人乳头瘤病毒（HPV）、带状疱疹病毒（VZV）和呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗。这类疫苗非常安全，没有感染或毒力回复风险，并能诱导强烈的体液免疫应答。但其免疫原性通常需要佐剂增强，且筛选和保护性抗原/表位的过程经验性强、工作量大，高纯度抗原的制备也可能降低其免疫原性。
病毒样颗粒疫苗是由病毒结构蛋白自组装形成的、类似病毒但无遗传物质的空心颗粒。已上市的VLP疫苗包括HBV和HPV疫苗。VLP能模拟病毒的结构，有效激发体液和细胞免疫，且绝对安全。然而，其生产、纯化和储存工艺复杂，成本较高，限制了广泛应用。
核酸疫苗：蓝图直接交付
核酸疫苗代表了疫苗技术的革命性突破，其核心是将编码病毒抗原的遗传物质（DNA或mRNA）直接递送入人体细胞，由细胞自身合成抗原并引发免疫应答。
mRNA疫苗利用脂质纳米颗粒等递送系统，将编码抗原的mRNA送入细胞质。在COVID-19大流行中，mRNA疫苗展示了其高效力、高安全性和惊人的开发速度。除经典的非复制mRNA外，自我扩增RNA（saRNA）和环状RNA（circRNA）是新兴的RNA疫苗形式。saRNA能在细胞内扩增，实现更低剂量下的持久抗原表达；circRNA因其环状结构而具有卓越的稳定性。mRNA疫苗平台具有快速设计和低成本大规模生产的潜力，特别适用于应对新发和再现病毒。但其挑战包括对冷链运输的需求、对递送系统的依赖、潜在的免疫反应风险以及长期效应的未知性。
DNA疫苗将含有抗原基因的DNA质粒递送至细胞核。DNA疫苗易于储存、可快速大量生产且稳定性好。研究表明，通过电穿孔或纳米颗粒递送可显著提高其免疫原性。已有针对安第斯病毒、狂犬病毒、流感病毒等DNA疫苗的临床前或临床研究。尽管存在理论上的基因组整合风险和抗DNA免疫反应的担忧，但DNA疫苗在应对某些致命病毒（如克里米亚-刚果出血热病毒）方面显示出潜力。
病毒载体疫苗：借船递送
病毒载体疫苗利用经过改造、无害的病毒作为载体，将目标抗原的基因递送到宿主细胞内。常用载体包括腺病毒、腺相关病毒、疱疹病毒等。
这类疫苗（如针对COVID-19的腺病毒载体疫苗，针对埃博拉的rVSVΔG-ZEBOV疫苗）通常能有效诱导强烈的细胞免疫应答，且单剂接种即可提供保护。它们自身具有佐剂样活性，且无需额外的递送系统。然而，其面临的主要挑战是人群中对载体病毒预先存在的免疫力，可能会削弱疫苗效果。解决方案包括使用非人类来源的病毒载体（如黑猩猩腺病毒）。此外，虽然罕见，但病毒载体疫苗也可能引发严重不良反应，如疫苗诱导的免疫性血栓性血小板减少症。
创新技术重塑疫苗未来
除了上述核心平台，一系列创新技术正在重塑疫苗研发的格局。
纳米颗粒技术不仅作为核酸疫苗的递送系统，其本身也可作为抗原展示平台，用于设计多价或广谱疫苗。例如，展示流感病毒保守表位的多价纳米颗粒疫苗能在小鼠中提供长达六个月的广泛保护。
植物基疫苗利用植物（如烟草、苋菜）作为生物反应器来生产病毒样颗粒或重组蛋白抗原。这种方法成本低、可大规模生产、无需复杂冷链（部分可实现口服），且避免了人类病原体在培养系统中的增殖。针对流感、新冠病毒的植物源性VLP疫苗已进入研发阶段。
此外，密码子优化、抗原理性设计（如基于结构的疫苗设计）、计算免疫学、人工智能等工具正在加速疫苗的发现和优化。提高疫苗的热稳定性、开发无针递送系统（如微针贴片）和粘膜免疫途径，将有助于改善疫苗的可及性和接种依从性。
挑战与前景
尽管疫苗取得了巨大成功，但抗病毒疫苗研发仍面临诸多挑战。病毒的高突变率和抗原变异（如流感病毒、SARS-CoV-2）使得疫苗需要不断更新。抗体依赖增强（ADE）和疫苗相关增强性疾病（VAERD）等免疫病理风险，在登革热、RSV等疫苗研发中是需要重点规避的问题。未来的疫苗研发将更加注重理性设计，例如聚焦于保守的表位、优化抗原构象以避免非中和抗体的产生，从而最大限度地提高安全性和有效性。
整合不同平台优势的异源初免-加强策略（如灭活疫苗初免+mRNA疫苗加强）有望激发更全面、持久的免疫保护。最终，通过结合先进的抗原设计、创新的递送与制剂技术，以及可扩展的制造工艺，下一代疫苗将能更快速、更安全、更有效地应对当前和未来的病毒性传染病威胁，强化全球公共卫生防御体系。
