基于生物启发的统一催化方法，实现二聚哌啶生物碱的批量及连续化全合成

《Chemical Communications》：Unified, catalyst-controlled, bioinspired total synthesis of dimeric piperine alkaloids in batch and flow

　　我们报道了一种基于生物启发的合成方法，通过催化剂控制的光催化二聚作用，成功地合成了nigramide R、chabamide以及dipiperamides F和G。这种方法利用哌啶作为共同前体，通过选择性的[2+2]和[4+2]环加成反应，能够在批量或连续流式系统中生成多种二聚体生物碱。一种低成本、3D打印的连续流式PhotoFlow反应器提高了反应效率和重现性，为这类化合物的合成建立了一种模块化策略。复杂天然产物的生物合成通常依赖于周环反应，尤其是[2+2]和[4+2]环加成反应，以从简单的前体中构建出结构复杂的分子。尽管这类反应在逆合成分析中具有直观的吸引力，但直接在完全功能化的底物上进行实现仍然是一个巨大的挑战。传统的批量条件下进行的光化学环加成反应往往需要长时间照射，这会导致底物光降解和副反应的发生，从而影响效率和选择性。连续流式光化学作为一种强大的解决方案，克服了这些固有的限制。与批量过程相比，连续流系统具有更好的质量传递和热量传递能力、更高的光通量以及更精确的反应参数控制，使得转化更加快速且可重复。连续流反应器中的短路径长度减少了暗区的形成，确保了均匀的照射，这对于光催化反应尤为重要。此外，连续处理还便于扩大生产规模、安全处理反应中间体，并能够整合到多步骤合成过程中，从而减少纯化步骤和废物的产生。最近，Hilton及其同事报道了一种由压缩空气或氮气驱动的低成本、全3D打印的连续流平台。这种模块化的“即插即用”系统将光化学反应器与在线传感技术结合，实现了对流速、温度和照射强度的精确控制。其经济性、操作简便性和可重复性大大降低了学术实验室采用连续流光化学的门槛。基于这些优势，我们尝试将这项技术应用于哌啶二聚体的合成，因为这些二聚体以及aplysinopsin类生物碱由于其结构上的[2+2]和[4+2]组装而引起了我们的兴趣（见图1）。从黑胡椒（P. nigrum）等植物中提取的哌啶二聚体具有多样化的结构，其核心可以是乙烯基环丁烷或环己烯。这类化合物包括nigramides、chabamides和dipiperamides（4–10），据信它们要么是由哌啶（1）自身二聚形成的，要么是与相关化合物（如ilepcimide（2）和piperettine（3）的交叉组装产生的。尽管这类反应在逆合成分析中很有吸引力，但在完全功能化的底物上直接实现它们仍然是一个挑战。在传统批量条件下进行的光化学环加成反应通常需要长时间照射，导致底物光降解和副反应，从而影响效率和选择性。连续流光化学作为一种强大的解决方案，克服了这些固有的限制。与批量过程相比，连续流系统具有更好的质量传递和热量传递能力、更高的光通量以及更精确的反应参数控制，使得转化更加快速且可重复。连续流反应器中的短路径长度减少了暗区的形成，确保了均匀的照射，这对于光催化反应尤为重要。此外，连续处理还便于扩大生产规模、安全处理反应中间体，并能够整合到多步骤合成过程中，从而减少纯化步骤和废物的产生。最近，Hilton及其同事报道了一种由压缩空气或氮气驱动的低成本、全3D打印的连续流平台。这种模块化的“即插即用”系统将光化学反应器与在线传感技术结合，实现了对流速、温度和照射强度的精确控制。其经济性、操作简便性和可重复性大大降低了学术实验室采用连续流光化学的门槛。基于这些优势，我们尝试将这项技术应用于哌啶二聚体的合成，因为这些二聚体以及aplysinopsin类生物碱由于其结构上的[2+2]和[4+2]组装而引起了我们的兴趣（见图1）。从黑胡椒（P. nigrum）等植物中提取的哌啶二聚体具有多样化的结构，其核心可以是乙烯基环丁烷或环己烯。这类化合物包括nigramides、chabamides和dipiperamides（4–10），据信它们要么是由哌啶（1）自身二聚形成的，要么是与相关化合物（如ilepcimide（2）和piperettine（3）的交叉组装产生的。尽管这类反应在逆合成分析中很有吸引力，但在完全功能化的底物上直接实现它们仍然是一个挑战。在传统批量条件下进行的光化学环加成反应往往需要长时间照射，导致底物光降解和副反应的发生，从而影响效率和选择性。连续流光化学作为一种强大的解决方案，克服了这些固有的限制。与批量过程相比，连续流系统具有更好的质量传递和热量传递能力、更高的光通量以及更精确的反应参数控制，使得转化更加快速且可重复。连续流反应器中的短路径长度减少了暗区的形成，确保了均匀的照射，这对于光催化反应尤为重要。此外，连续处理还便于扩大生产规模、安全处理反应中间体，并能够整合到多步骤合成过程中，从而减少纯化步骤和废物的产生。最近，Hilton及其同事报道了一种由压缩空气或氮气驱动的低成本、全3D打印的连续流平台。这种模块化的“即插即用”系统将光化学反应器与在线传感技术结合，实现了对流速、温度和照射强度的精确控制。其经济性、操作简便性和可重复性大大降低了学术实验室采用连续流光化学的门槛。基于这些优势，我们尝试将这项技术应用于哌啶二聚体的合成，因为这些二聚体以及aplysinopsin类生物碱由于其结构上的[2+2]和[4+2]组装而引起了我们的兴趣（见图1）。从黑胡椒（P. nigrum）等植物中提取的哌啶二聚体具有多样化的结构，其核心可以是乙烯基环丁烷或环己烯。这类化合物包括nigramides、chabamides和dipiperamides（4–10），据信它们要么是由哌啶（1）自身二聚形成的，要么是与相关化合物（如ilepcimide（2）和piperettine（3）的交叉组装产生的。尽管这类反应在逆合成分析中很有吸引力，但在完全功能化的底物上直接实现它们仍然是一个挑战。在传统批量条件下进行的光化学环加成反应往往需要长时间照射，导致底物光降解和副反应的发生，从而影响效率和选择性。连续流光化学作为一种强大的解决方案，克服了这些固有的限制。与批量过程相比，连续流系统具有更好的质量传递和热量传递能力、更高的光通量以及更精确的反应参数控制，使得转化更加快速且可重复。连续流反应器中的短路径长度减少了暗区的形成，确保了均匀的照射，这对于光催化反应尤为重要。此外，连续处理还便于扩大生产规模、安全处理反应中间体，并能够整合到多步骤合成过程中，从而减少纯化步骤和废物的产生。