一种可持续的一锅多组分方法，用于在布伦斯特酸性离子液体 [CMMIM][BF4] 的催化下合成对称和非对称的螺环杂环化合物

《RSC Advances》：A sustainable one-pot multi-component approach toward the synthesis of symmetric and unsymmetrical spiro heterocycles catalyzed by the Br?nsted acidic ionic liquid [CMMIM][BF4]

　　我们开发了一种高效且可持续的一锅法协议，用于在水-乙醇体系中合成一系列基于异氮苯和苝醌的螺噁蒽和螺chromenecarboxylate衍生物。该方法涉及异氮苯和苝醌类1,2-二酮与环状和非环状活性亚甲基化合物的缩合反应，该反应由5-6摩尔%的布伦斯特酸性离子液体[CMMIM][BF4]催化。该协议的多功能性通过成功合成20种异氮苯和苝醌衍生的螺噁蒽和螺chromenecarboxylate衍生物得到了证明。这种可持续的方法具有较短的反应时间和良好的产率（高达97%），产物易于分离，无需柱层析纯化，并为对称的8a（E因子：0.15，RME：86.92%）和非对称的9a（E因子：0.08，RME：92.5%）衍生物提供了有价值的绿色化学指标。这项研究突显了布伦斯特酸性离子液体[CMMIM][BF4]作为绿色和可重复使用催化剂的潜力，用于原子经济且环境友好的生物活性螺杂环化合物的构建。

引言

杂环化合物在药物和天然产物的设计中起着至关重要的作用。它们的化学多样性和结构灵活性支持了具有生物活性的分子的发展。在过去的二十年里，含氮杂环化合物在各种有机合成方法中变得越来越重要。异氮苯被认为是生物活性分子开发的关键骨架。它最早由Erdmann和Laurent在1840年通过靛蓝染料的氧化反应合成。异氮苯由一个融合的苯环和一个含氮的五元环组成，使其成为有机化学中多功能的构建块。它可以在N-1、C-3、C-5和C-7位置进行容易的修饰，以创建具有定制活性的新骨架。由于C-3位置存在羰基，它具有独特的反应性。通过异氮苯介导的多组分方法开发螺噁吲哚衍生物，在快速生成具有广泛骨架多样性的类似药物的化合物库方面代表了重大突破。异氮苯衍生物在药物化学中是很有前景的分子，因为它们具有多种生物活性，包括抗癌、抗病毒、抗氧化、抗菌和中枢神经系统活性。噁蒽也表现出类似的生物活性。噁蒽还可以用作光动力疗法、化学分析和生物分析中的荧光染料。图1和图2展示了潜在的生物活性螺噁吲哚和噁蒽衍生物。

最近的研究强调了设计结合效率、资源稳定性和环境可持续性的合成路线的重要性。减少废物是有机合成化学的核心目标；在这方面，多组分反应（MCRs）是可持续和环境友好过程的显著例子。多组分反应是合成有机化学的基石，其历史可以追溯到一个多世纪以前。尽管MCR化学的确切起源难以追溯，但最早的文献记录之一是1882年报道的Hantzsch二氢吡啶合成。随后是1893年的Biginelli三组分缩合，进一步说明了MCRs在从简单前体构建复杂分子结构中的基础性作用。近年来，MCRs已成为当前化学研究的主要焦点。在MCRs中，三种或更多的反应物同时以一锅法的方式加入。MCRs也被称为顺序或串联反应，其中一个步骤中形成的中间体与介质中的其他反应物反应，生成最终产物，该产物是所有起始组分的原子的组合。与线性合成协议相比，MCRs有几个优点，因为它们可以在无溶剂、水-乙醇或离子液体条件下进行，有时甚至在室温或微波照射下进行，从而减少能量和溶剂的消耗。由于所有反应物都在一个锅中结合，MCRs减少了合成步骤和纯化步骤的数量，因此不需要分离反应中间体，这减少了对有毒溶剂和试剂的依赖，节省了时间和资源。MCRs具有高度的原子经济性，因为几乎所有的碳原子都包含在最终产物中。在MCRs中，多个键同时形成，因此它们减少了合成步骤的数量，但需要仔细控制选择性。在绿色化学原则的背景下，离子液体是一种在100°C或更低温度下呈液态的盐类。它由一个大的有机阳离子和一个小的有机/无机阴离子组成，从而导致低熔点。它们的显著特性使它们对所有化学家都具有潜在的兴趣，因为它们至少包含两个可调成分（阴离子和阳离子）。因此，“设计溶剂”这一术语现在被广泛使用。1914年，Walden报道了熔点为12°C的[EtNH3][NO3]离子液体的合成，这被认为是离子液体化学的起源。离子液体具有一系列独特且可调的特性，包括高热稳定性和化学稳定性、优异的溶剂化能力、非挥发性、不易燃性、低蒸气压、高离子导电性和电导率。

任务特定的离子液体是离子液体中最突出的子类之一，在这些离子液体中，功能基团被引入到阴离子或阳离子中。引入这样的功能阴离子或阳离子会导致形成适合各种有机反应的广泛酸性或碱性离子液体。通过改变阳离子和阴离子以及阳离子上的烷基长度，可以精细调节离子液体的物理和化学性质；这种结构修改使这些材料同时具有作为溶剂和催化物种的双重能力，从而增强催化性能、选择性和可回收性，符合绿色化学原则。

由于异氮苯和噁蒽都具有生物活性，通过合成含有噁蒽部分的螺噁吲哚来合并它们的概念对于生成有价值的杂环结构具有很大的潜力。然而，目前对这些化合物的研究仍然很少。近年来，人们已经探索了使用各种催化剂（包括p-TSA、SBA-15-Pr-SO3H、ZnO、LTTM、Mg(ClO4)2、固体酸作为催化剂、CAN、g-Fe2O3@SiO2-EC-Zn、DIL@GO、MNPs@SiO2@PUF@Zn、离子液体1-甲基咪唑氯化物、β-环糊精-SO3H、PS-PTSA、ZnCl2 + 尿素、FeCl3、DES、GO/Cys–Cu(ii)、MoO3/BF3在球磨中，以及在Zr-MOF/rGO纳米复合材料中）来合成对称和非对称的螺吲哚。尽管某些方法表现出可接受的性能，但许多方法受到严重反应条件、长时间反应、低产率、昂贵催化剂、使用金属支撑的催化剂以及对有害溶剂的依赖的阻碍，这些因素复杂化了反应后的处理。因此，迫切需要开发更高效的方法，使用经济且可重复使用的催化剂来推进环境可持续的合成实践。我们的研究小组非常重视绿色化学原则，专注于使用绿色溶剂中的一锅串联反应来开发高效且环境负责的合成方法，以构建药理学上重要的杂环系统。在这里，我们报告了使用可重复使用的绿色催化剂[CMMIM][BF4]进行异氮苯和苝醌基螺吲哚衍生物的一锅三组分合成。

结果与讨论

最初，我们的研究从按照我们研究小组先前报道的协议合成[CMMIM][BF4] 4开始（方案1）。合成的离子液体[CMMIM][BF4] 4使用1H和13C NMR以及FT-IR光谱进行了广泛表征，并与文献中描述的进行了比较。根据文献报道，离子液体[CMMIM][BF4] 4表现出pKa值为2.59。

方案1

布伦斯特酸性离子液体[CMMIM][BF4] 4的合成。我们研究了离子液体[CMMIM][BF4] 4的催化潜力，用于构建含氮杂环化合物，包括螺噁蒽8和螺chromene 9衍生物。我们开始探索一系列反应变量，以获得使用一锅反应构建8和9衍生物的最有效反应条件，如表1所示。我们模型反应的起始材料是异氮苯5a和二甲基酮6a，比例为1:2摩尔比，用于构建螺噁蒽衍生物8a；异氮苯5a、二甲基酮6a和乙基氰基乙酸酯7，比例为等摩尔比，用于构建螺chromeno衍生物9a。我们使用一系列极性质子和极性非质子溶剂在回流条件下开始优化。在添加极性非质子溶剂（包括乙腈（CH3CN）、二甲基甲酰胺（DMF）和四氢呋喃（THF）的情况下，24小时内获得了高达45-55%的期望产物8a和9a（表1，条目1-3）。使用氯化溶剂（如二氯甲烷（DCM）和氯仿（CHCl3）时，在回流条件下24小时内产率增加到52%（表1，条目4-5）。随后，使用极性质子溶剂如甲醇（MeOH）、乙醇（EtOH）和异丙醇（IPA）在相同条件下将期望产率提高到78%（表1，条目6-8）。有趣的是，当我们使用水-乙醇溶液在短时间内优化反应条件时，产率发生了显著变化。后来，我们通过改变水-乙醇的比例（1:1）获得了8a和9a的最有效条件（表1，条目9-11）。

表1

8a和9a合成的溶剂筛选

条目
溶剂
条件
时间（小时）
产率（%）

1
乙腈
回流
24
50
55

2
DMF
回流
24
48
55

3
THF
回流
24
45
53

4
DCM
回流
24
49
52

5
CHCl3
回流
24
40
46

6
MeOH
回流
24
70
72

7
EtOH
回流
24
72
78

8
IPA
回流
24
65
69

9
EtOH: H2O (1:1 v/v: 6 mL)
80°C
3
95
97

10
EtOH: H2O (1:2 v/v: 6 mL)
80°C
3
85
90

11
EtOH: H2O (2:1 v/v: 6 mL)
80°C
3
65
73

12
EtOH: H2O (1:1 v/v: 6 mL)
室温
12
47
53

13
H2O
回流
24
47
50

14
纯溶剂
80°C
12
42
45

使用5a（1当量）和6a（2当量）合成化合物8a，以及使用5a（1当量）和6a（1当量）合成化合物9a，在各种溶剂中进行反应。在EtOH: H2O (1:1 v/v: 6 mL)条件下开始反应时，3小时内8a和9a的产率高达97%。当我们在室温下的EtOH: H2O (1:1)条件下进行相同反应时，12小时后的产率降低到53%（表1，条目12）。当使用水作为溶剂时，由于异氮苯在水中的不溶性，产率降低（表1，条目13）。在没有溶剂的情况下，12小时内的产率高达45%（表1，条目14）。为了证明催化剂的效率，最初在没有催化剂的情况下进行了反应；结果显示产率非常低（表2，条目1）。为了确认催化剂4在反应中的有效参与，我们用不同量的催化剂4进行了模型反应（表2，条目2-6）。结果表明，对于8a和9a，最佳的催化剂量为6摩尔%和5摩尔%（表2，条目3-4）。当增加催化剂4的用量时，反应时间和产率没有显著变化（表2，条目5-6）。此外，我们还使用了一系列酸性催化剂（包括p-TSA、CH3COOH和H2SO4）与我们的离子液体催化剂4进行了比较，以比较产率和反应时间。我们观察到产率没有显著增加（表2，条目7-9）。根据我们的研究，我们得出结论，在80°C下的乙醇:水（1:1 v/v 6 mL）中使用5-6摩尔%的催化剂4是最优的。我们打算探索这种策略的潜力，使用卤代取代的异氮苯5、苝醌5e和活性亚甲基化合物（如1,3环己二酮、二甲基酮和3-甲基-1-苯基-5-吡唑酮6）以及乙基氰基乙酸酯7来构建一系列螺噁蒽8衍生物和螺chromeno 9衍生物（图3）。所有这些反应均成功合成了所需的产物8a–8g和9a–9m，产率优异，无论异靛红5和活性亚甲基化合物6的取代基性质如何（见图4和图5）。所有这些取代基都提供了最高的产率。所有的螺环衍生物8a–8g和9a–9m都是通过简单过滤反应混合物来分离的。粗产物用20–30%的乙酸乙酯/己烷和乙醚洗涤，然后在真空下干燥。合成的螺环衍生物通过1H NMR、13C NMR和FTIR光谱进行了表征，并确认与文献中描述的相似。表2

催化剂筛选和用于合成8a和9aa的催化剂加载量（mol%）

表2：催化剂筛选和用于合成8a和9aa的催化剂加载量（mol%）

entries
catalyst
time (h)
yield (%)

8a
9a

1
无催化剂
24
微量
微量

2
[CMMIM][BF4] (3 mol%)
18
75
78

3
[CMMIM][BF4] (5 mol%)
3
93
97

4
[CMMIM][BF4] (6 mol%)
3
95
97

5
[CMMIM][BF4] (7 mol%)
3
95
97

6
[CMMIM][BF4] (10 mol%)
3
95
97

7
p-TSA (20 mol%)
24
55
57

8
CH3COOH (20 mol%)
24
50
53

9
H2SO4 (20 mol%)
24
60
64

反应使用5a（1当量）和6a（2当量）合成化合物8a，以及使用5a（1当量）和6a（1当量）合成化合物9a，在不同的催化剂摩尔百分比下进行（见图3）。

底物范围（见图4）。

合成的螺环黄烷衍生物8a–8g的库（见图5）。

合成的螺环色酮衍生物9a–9m的库。此外，产物8c、9a和9i的 proposed 结构通过单晶XRD分析得到了确认。这些晶体是从DCM：MeOH（1：1）溶剂混合物中获得的。获得的晶体结构8c（CCDC编号2498521）、9a（CCDC编号2500027）和9i（CCDC编号2515684）显示在图6–8中。这些晶体学信息的总结见补充信息（SI）中的表S2–S4。

化合物8c（CCDC编号2498521）的ORTEP图（见图7）。

化合物9a（CCDC编号2500027）的ORTEP图（见图8）。

化合物9i（CCDC编号2515684）的ORTEP图。

提出了螺环黄烷8衍生物和螺环色酮9衍生物的合理反应机理，这是基于催化剂的结构特性和之前的研究结果。首先，使用Br?nsted酸性催化剂4通过氢键活化异靛红的羰基，从而促进其与可烯醇化的二酮发生亲核攻击，生成醛醇缩合产物。随后，另一个可烯醇化的C–H活化的二酮或1,3-环己二酮进行Michael加成，接着发生分子内环化和脱水，得到所需产物8（见图9）。

同样，对于螺环色酮9衍生物的合成，异靛红的羰基通过催化剂4通过氢键活化，从而促进其与活性亚甲基化合物（乙基氰基乙酸酯）7发生亲核攻击，生成中间体B。中间体B进行Knoevenagel缩合，形成中间体C。随后，中间体C与可烯醇化的C–H活化的二酮或1,3-环己二酮6a进行Michael加成，接着发生分子内环化、脱水和随后的互变异构，得到最终产物9（见图10）。中间体C的结构通过1H和13C NMR、HRMS和FT-IR光谱得到了确认；相应的光谱包含在补充信息（SI）中。

由于其亲水性，催化剂[CMMIM][BF4]可以容易地从水乙醇中回收。反应完成后，通过过滤分离出固体产物，含有离子液体催化剂4的滤液在减压下蒸发以回收[CMMIM][BF4]离子液体催化剂。回收的催化剂用乙醚洗涤，然后在高真空下干燥，以便在后续循环中重复使用。每个循环后，都检查了回收催化剂4的效率，并在至少五个连续循环中重新使用，催化活性没有明显损失，如图11和图12所示。

为了证明优化反应条件在螺环衍生物合成中的实际应用性，进行了克级合成。使用10 mmol的异靛红5a和20 mmol的二酮6a，在80°C下水乙醇中加入6 mol%的催化剂4，反应3小时后，获得了产率为95%的化合物8a。同样，使用10 mmol的异靛红5a、10 mmol的二酮6a和10 mmol的乙基氰基乙酸酯7，在80°C下水乙醇中加入5 mol%的催化剂4，反应3小时后，也获得了产率为95%的化合物9a。

总结来说，我们开发了一种可持续、高效且多用途的协议，用于构建多种螺环杂环框架，包括螺环黄烷和螺环色酮衍生物，使用特定任务的离子液体[CMMIM][BF4]作为催化剂，在水乙醇介质中。成功获得了20种衍生物，产率范围从88%到97%，并通过1H NMR、13C NMR和FT-IR光谱进行了表征。这种合成方法具有多个优点，包括温和的反应条件、短的反应时间、无需过渡金属的合成、低催化剂加载量、无需柱层析的简单产物分离以及优异的产率。在两个模型反应中，催化剂4可以至少重复使用五个循环，催化活性没有明显损失，并且该方法成功放大到克级别，证实了其实用性。此外，螺环黄烷和螺环色酮衍生物8c、9a和9i通过单晶XRD分析得到了确认。这种方法表现出更好的环境性能，表现为较低的E因子（8a为0.15）、较高的RME（86.9%）和较低的E因子（9a为0.08）以及较高的RME（92.5%），明显优于传统路线。绿色化学矩阵也进行了计算，包含在补充信息（SI）中。

材料与方法

所有化学品均从不同的商业公司购买，其纯度已在此列出。异靛红（98%）来自Avra，5-溴异靛红（88%）来自Avra，5-氟异靛红（98%）来自Sigma-Aldrich，5-氯异靛红（98%）来自Merck，苝醌（95%）来自Hyma，乙基氰基乙酸酯（95%）来自Hyma，3-甲基-1-苯基-5-吡唑酮（98%）来自TCI，二酮（95%）来自Sigma-Aldrich，环己烷-1,3-二酮（99.85%）来自BLD pharm，1-甲基咪唑（98%）来自Hyma，2-氯乙酸（99%）来自TCI，所有有机溶剂均从商业供应商处购买，无需额外纯化。分析薄层色谱（TLC）使用0.25 mm硅胶涂层的Kieselgel 60 F254板进行。1H NMR（400 MHz）、13C NMR（100 MHz）和DEPT-135 NMR（100 MHz）光谱使用Bruker AVANCE III 400 MHz光谱仪获得。化学位移和耦合常数分别以百万分之一（ppm）和赫兹（Hz）表示，以四甲基硅烷（TMS）作为内标。DMSO-d6的残留溶剂峰出现在2.5 ppm处，而D2O的共振峰出现在4.79 ppm处。多重性分别表示为单峰（s）、双峰（d）、双峰的双峰（dd）、多重峰（m）和三重峰（t）。FT-IR光谱使用PerkinElmer RX-I FTIR光谱仪在ATR模式下收集。

在250 mL圆底烧瓶中，加入2.0 g（1.0当量，2.43 mmol）的1-甲基咪唑1和2.5 g（1.1当量，2.68 mmol）的氯乙酸2。混合物在80°C下搅拌2小时。然后，让反应混合物冷却，将淡黄色的粘性液体用醚多次洗涤，然后在真空下干燥。所得到的[BMMIM][Cl]离子液体3与NaBF4（2.94 g，1.1当量，2.68 mmol）混合，稀释在20 mL干燥的乙腈中，在室温下搅拌36小时。得到的白色沉淀（NaCl）过滤后，用乙腈（3 × 30 mL）多次洗涤。累积滤液的浓度提供了1-羧甲基-3-甲基咪唑ium四氟硼酸盐[CMMIM][BF4] 4，为淡黄色的粘性液体，产率为97%。产物通过1H NMR、13C NMR、DEPT-135和FT-IR光谱进行了表征，发现与文献中描述的相同。

1-羧甲基-3-甲基咪唑ium四氟硼酸盐[CMMIM][BF4?] 4（参考文献58）

淡黄色液体，产率97%；FT-IR（ATR模式，cm?1）：3330, 1760, 1030, 759, 625, 523；1H NMR（400 MHz，D2O，ppm）δ 8.66 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); 13C NMR（100 MHz，D2O，ppm）δ 172.41, 139.83, 125.96, 52.28, 38.34; 19F NMR（400 MHz，D2O，ppm）δ ?150.36, ?150.41; 11B NMR（128 MHz，D2O，ppm）δ ?1.43。

向干燥的25 mL圆底烧瓶中依次加入异靛红5a（1当量）、二酮6a和6 mol%的[CMMIM][BF4?]离子液体4，加入到6 mL的乙醇：水（1：1 v/v 6 mL）中，在80°C下回流3小时。使用TLC监测反应进展。反应完成后，过滤出得到的固体沉淀物，然后用30%的乙酸乙酯（10 mL × 3）和醚洗涤，无需柱层析即可获得所需的产物8a，产率为95%。所得产物通过1H NMR、13C NMR和FT-IR光谱进行分析，发现与文献中之前发表的结果相似。产品8a–8g的表征数据

3′,3′,6′,6′-四甲基-3′,4′,6′,7′-四氢螺[吲哚-3,9′-荧光烯]-1′,2,8′(2′H,5′H)-三酮，8a

白色固体，产率95%；熔点（°C）：>300；64 FT-IR（ATR模式，cm?1）：3363, 2966, 1712, 1666, 1616, 1469, 1307, 1170, 1126, 1018, 748, 524；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 10.28（s，1H），7.06（t，J = 7.5 Hz，1H），6.84（d，J = 7.0 Hz，1H），6.77（t，J = 7.4 Hz，1H），6.71（d，J = 7.6 Hz，1H），2.64（d，J = 17.6 Hz，2H），2.57–2.48（m，2H），2.19（d，J = 15.9 Hz，2H），2.03（d，J = 15.9 Hz，2H），1.03（s，6H），0.95（s，6H）；13C NMR（100 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 195.45, 178.69, 163.92, 144.30, 134.51, 128.19, 122.67, 121.13, 113.46, 108.93, 51.00, 45.67, 32.12, 28.40, 27.06；DEPT-135（100 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 128.19, 122.67, 121.13, 108.93, 51.00, 40.59, 28.40, 27.06。

5-氟-3′,3′,6′,6′-四甲基-3′,4′,6′,7′-四氢螺[吲哚-3,9′-荧光烯]-1′,2,8′(2′H,5′H)-三酮，8b

白色固体，产率92%；熔点（°C）：289–291；64 FT-IR（ATR模式，cm?1）：3370, 2972, 1728, 1666, 1620, 1485, 1340, 1172, 1114, 1033, 817, 582；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 10.34（s，1H），6.88（t，J = 8.9 Hz，1H），6.78（d，J = 6.4 Hz，1H），6.68（dd，J = 8.1, 4.2 Hz，1H），2.62（d，J = 17.6 Hz，2H），2.54（d，J = 18.1 Hz，2H），2.19（d，J = 15.9 Hz，2H），2.07（d，J = 15.9 Hz，2H），1.02（s，6H），0.97（s，6H）；13C NMR（100 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 195.11, 178.16, 163.74, 156.51, 140.22, 135.61, 135.54, 113.80, 113.57, 112.48, 110.27, 110.03, 108.77, 50.46, 45.69, 31.62, 27.70, 26.86。

3′,4′,6′,7′-四氢螺[吲哚-3,9′-荧光烯]-1′,2,8′(2′H,5′H)-三酮 8c

淡黄色固体，产率90%；熔点（°C）：>300；64 FT-IR（ATR模式，cm?1）：3360, 2951, 1732, 1674, 1620, 1477, 1303, 1207, 1130, 983, 748, 621, 532；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 10.28（s，1H），7.05（t，J = 7.5 Hz，1H），6.86（d，J = 7.0 Hz，1H），6.76（t，J = 7.3 Hz，1H），6.69（d，J = 7.4 Hz，1H），2.66（d，J = 5.4 Hz，4H），2.27–2.09（m，4H），1.88（d，J = 5.5 Hz，4H）；13C NMR（100 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 195.26, 178.50, 165.19, 143.82, 134.34, 127.70, 122.71, 120.73, 114.15, 108.32, 45.41, 37.05, 26.95。

5-氯-3′,4′,6′,7′-四氢螺[吲哚-3,9′-荧光烯]-1′,2,8′(2′H,5′H)-三酮 8d

淡黄色固体，产率88%；熔点（°C）：>300；64 FT-IR（ATR模式，cm?1）：3359, 2958, 1724, 1670, 1620, 1481, 1303, 1219, 1126, 979, 837, 736, 628, 540；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 10.44（s，1H），7.10（dd，J = 8.2, 2.2 Hz，1H），6.97（d，J = 2.1 Hz，1H），6.70（d，J = 8.2 Hz，1H），2.67（t，J = 6.1 Hz，4H），2.22（dd，J = 11.0, 6.2 Hz，4H），1.92–1.87（m，4H）；13C NMR（100 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 19.78, 27.08, 29.13, 37.07, 45.79, 109.73, 113.64, 123.01, 124.78, 127.66, 136.40, 142.99, 165.87, 178.48, 195.68。

5-溴-3′,4′,6′,7′-四氢螺[吲哚-3,9′-荧光烯]-1′,2,8′(2′H,5′H)-三酮 8e

淡黄色固体，产率89%；熔点（°C）：>300；64 FT-IR（ATR模式，cm?1）：3356, 2958, 1735, 1658, 1608, 1469, 1350, 1303, 1207, 1134, 987, 833, 617, 540；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 10.45（s，1H），7.23（dd，J = 8.2, 2.0 Hz，1H），7.08（d，J = 1.8 Hz，1H），6.66（d，J = 8.2 Hz，1H），2.67（t，J = 6.1 Hz，4H），2.26–2.18（m，4H），1.91（dd，J = 12.5, 6.2 Hz，4H）；13C NMR（100 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 19.79, 27.09, 29.14, 37.08, 45.76, 110.36, 112.53, 113.65, 125.64, 130.55, 136.81, 143.41, 165.92, 178.40, 195.73。

5-氟-3′,4′,6′,7′-四氢螺[吲哚-3,9′-荧光烯]-1′,2,8′(2′H,5′H)-三酮 8f

白色固体，产率93%；熔点（°C）：>300；64 FT-IR（ATR模式，cm?1）：3359, 2958, 1724, 1689, 1666, 1485, 1300, 1219, 1130, 979, 794, 601, 532；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 10.39（s，1H），6.93（t，J = 9.1 Hz，1H），6.87（d，J = 8.1 Hz，1H），6.73（dd，J = 8.3, 4.3 Hz，1H），2.72（t，J = 5.9 Hz，4H），2.34–2.20（m，4H），2.01–1.88（m，4H）；13C NMR（100 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 195.48, 178.59, 165.61, 158.99, 156.65, 140.24, 135.94, 113.84, 113.69, 113.61, 110.92, 110.68, 108.74, 108.66, 45.98, 37.05, 27.04, 19.75。

3′,5′-二甲基-1′,7′-二苯基-1′H,2H,7′H-螺[蒽-1,4′-吡喃[2,3-c:6,5-c′]二吡唑]-2-酮 8g

黄色固体，产率95%；熔点（°C）：202–204；65 FT-IR（ATR模式，cm?1）：3050, 2796, 1728, 1624, 1566, 1492, 1396, 1361, 1303, 1215, 1118, 995, 783, 732, 690, 582, 543；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 8.29（d，J = 8.0 Hz，1H），8.12–7.93（m，2H），7.88（dt，J = 14.9, 7.5 Hz，1H），7.78–7.46（m，6H），7.51–7.25（m，4H），7.19（dd，J = 24.0, 17.1 Hz，2H），2.00（d，J = 25.9 Hz，6H）；13C NMR（100 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 13.34, 53.31, 118.30, 119.21, 121.48, 122.14, 123.83, 124.84, 128.14, 128.68, 128.90, 129.12, 130.39, 131.39, 133.19, 137.44, 140.26, 141.94, 147.85。

乙基2-氨基-7,7-二甲基-2′,5-二氧-5,6,7,8-四氢螺[铬烯-4,3′-吲哚]-3-羧酸酯 9a的合成通用方法

向一个干燥的25 mL圆底烧瓶中依次加入异丁酰亚胺5a（1当量）、二甲基酮6a（1当量）、乙基氰基乙酸酯7（1当量）和5 mol%的[CMMIM][BF4]离子液体4，然后加入6 mL乙醇：水（1:1 v/v）混合物，在80°C下回流3小时。通过TLC监测反应进程。反应完成后，过滤出生成的固体沉淀物，用30%乙酸酯（10 mL × 3次）和醚洗涤，最终得到产物9a，产率为97%。所得产物通过1H NMR、13C NMR和FT-IR光谱进行分析，结果与文献中报道的性质一致。

乙基2-氨基-7,7-二甲基-2′,5-二氧-5,6,7,8-四氢螺[铬烯-4,3′-吲哚]-3-羧酸酯 9a

象牙色固体，产率95%；熔点（°C）：255–257；67 FT-IR（ATR模式，cm?1）：3375, 3186, 1696, 1681, 1639, 1527, 1469, 1342, 1292, 1222, 1138, 1029, 748, 675, 601；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 10.15（s，1H），7.86（s，2H），7.04（t，J = 7.5 Hz，1H），6.84（d，J = 7.1 Hz，1H），6.76（t，J = 7.4 Hz，1H），6.68（d，J = 7.6 Hz，1H），3.70（td，J = 6.9, 4.2 Hz，2H），2.59（d，J = 17.5 Hz，1H），2.49（d，J = 17.1 Hz，1H），2.16（d，J = 15.8 Hz，1H），2.02（d，J = 15.8 Hz，1H），1.02（s，3H），0.95（s，3H），0.80（t，J = 7.1 Hz乙基6′-氨基-5-溴-3′-甲基-2-氧代-1′-苯基-1′H-螺[吲哚-3,4′-吡喃[2,3-c]吡唑]-5′-羧酸酯 9j

白色固体，产率96%；熔点（°C）：254–256；FT-IR（ATR模式，cm?1）：3344, 3190, 1698, 1643, 1516, 1400, 1284, 1134, 1041, 810, 744, 690, 543；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 10.67（s，1H），8.27（s，2H），7.82（d，J = 8.0 Hz，2H），7.52（t，J = 7.8 Hz，2H），7.35（t，J = 7.8 Hz，2H），7.23（s，1H），6.83（d，J = 8.2 Hz，1H），3.90–3.65（m，2H），1.63（s，3H），0.92–0.69（m，3H）；13C NMR（100 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 178.91, 167.67, 161.43, 144.08, 143.97, 141.50, 138.24, 137.31, 130.51, 126.40, 126.20, 120.10, 113.42, 110.80, 97.51, 74.04, 59.11, 47.68, 13.16, 11.78。

乙基6′-氨基-5-氟-3′-甲基-2-氧代-1′-苯基-1′H-螺[吲哚-3,4′-吡喃[2,3-c]吡唑]-5′-羧酸酯 9k

白色固体，产率90%；熔点（°C）：199–200；FT-IR（ATR模式，cm?1）：3387, 3190, 1720, 1685, 1635, 1485, 1384, 1276, 1122, 1033, 802, 694, 586；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 10.55（s，1H），8.26（s，2H），7.82（d，J = 8.3 Hz，2H），7.52（t，J = 7.8 Hz，2H），7.35（t，J = 7.3 Hz，1H），7.08–6.91（m，2H），6.85（dd，J = 8.3, 4.2 Hz，1H），3.91–3.64（m，2H），1.62（s，3H），0.81（m，J = 14.1, 7.1 Hz，3H）；13C NMR（100 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 179.29, 167.73, 161.40, 157.14, 144.07, 138.37, 137.33, 129.40, 126.38, 120.00, 114.03, 111.25, 111.01, 109.52, 97.64, 74.15, 59.05, 48.01, 13.14, 11.73。

乙基2′-氨基-7′,7′-二甲基-2,5′-二氧代-5′,6′,7′,8′-四氢-2H-螺[苊并[1,4′-chromene]-3′-羧酸酯 9l

白色固体，产率95%；熔点（°C）：244–246；FT-IR（ATR模式，cm?1）：3387, 3278, 2966, 1720, 1654, 1523, 1338, 1303, 1219, 1080, 771, 597, 509；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 8.18（d，J = 7.8 Hz，1H），8.03（s，2H），7.85（m，J = 21.2, 13.6, 7.7 Hz，3H），7.68–7.57（m，1H），7.33（d，J = 6.8 Hz，1H），3.42–3.35（m，2H），2.69（dd，J = 41.4, 17.6 Hz，2H），2.09（dd，J = 60.2, 16.0 Hz，2H），1.10（s，3H），1.03（s，3H），0.04（t，J = 7.1 Hz，3H）；13C NMR（100 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 205.17, 195.24, 167.43, 162.93, 159.37, 145.28, 140.61, 135.97, 129.41, 129.23, 128.20, 127.69, 123.75, 119.11, 118.99, 114.84, 77.19, 58.38, 50.68, 50.00, 31.68, 27.76, 26.69, 12.18。

乙基2′-氨基-7′,7′-二甲基-2,5′-二氧代-5′,6′,7′,8′-四氢-2H-螺[苊并[1,4′-chromene]-3′-羧酸酯 9m

白色固体，产率94%；熔点（°C）：261–263；FT-IR（ATR模式，cm?1）：3390, 3302, 1716, 1678, 1604, 1519, 1342, 1292, 1249, 1195, 1080, 1018, 887, 786, 536, 500；1H NMR（400 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 8.19（d，J = 7.7 Hz，1H），8.02（s，2H），7.95–7.75（m，3H），7.63（t，J = 7.6 Hz，1H），7.35（d，J = 6.8 Hz，1H），3.46–3.24（m，3H），2.79（t，J = 5.7 Hz，2H），2.33–2.07（m，2H），1.98（dd，J = 11.6, 5.9 Hz，2H），0.04（t，J = 7.0 Hz，3H）；13C NMR（100 MHz，DMSO-d6，ppm）δ 205.45, 195.63, 167.61, 164.97, 159.39, 145.55, 140.70, 136.11, 129.54, 129.30, 128.38, 127.83, 123.85, 119.35, 119.21, 116.08, 77.40, 58.55, 50.91, 36.56, 26.90, 19.81。

作者贡献

Rujuma Begum：负责形式分析、研究、撰写原始手稿。Barnali Maiti：负责概念构思、资金获取、监督以及撰写、审阅和编辑工作。所有作者均已批准手稿的最终版本。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性

CCDC 2498521、2500027和2515684包含本文的补充晶体学数据。支持本研究结果的数据可在补充信息（SI）中找到。补充信息包括1H NMR、13C NMR、FT-IR光谱和SXRD数据。详见DOI：https://doi.org/10.1039/d6ra01721e。

致谢

作者感谢印度科技部（DST）通过DST-SERB-YSS/2015/000450项目提供的资助，感谢VIT校长为进行本研究提供的机会，以及VIT提供的VIT SEED资助（SG20220031和SG20240023项目）。我们衷心感谢VIT-SIF提供的仪器设施，并感谢VIT在DST-FIST计划下联合支持的单一晶体XRD设施所提供的科学和技术协助。