《International Journal of Cancer》：Blood-Based Circulating Tumor DNA Assays for Early Colorectal Cancer Detection: A Systematic Review of Performance in Asymptomatic Screening Populations
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为评估新型液体活检技术在结直肠癌（CRC）筛查中的潜力，研究人员开展了一项系统评价，重点分析了20项研究，探讨了不同血液ctDNA（循环肿瘤DNA）检测对无症状人群早期CRC和进展期腺瘤（AA）的检出效能。结果显示，现有ctDNA检测（如Shield、ColonSecure、FMBT-CRC等）对早期CRC的灵敏度（71%-85%）和特异度（88%-90%）表现尚可，但对AA的检出率普遍偏低，且整体性能尚未证明优于粪便免疫化学检测（FIT）。该研究强调了ctDNA检测技术仍需在更大规模的前瞻性无症状人群中优化和验证，才能成为理想的筛查工具。
结直肠癌是全球范围内第三常见、第二致命的癌症类型。通过人群筛查进行早期发现，是降低其发病率和死亡率的关键。然而，目前主流的筛查方法，如粪便免疫化学检测（FIT），虽然能较好地发现癌症，但依然面临成本、可及性、依从性以及结肠镜检查能力等多重挑战。特别是，FIT对癌前病变——进展期腺瘤（AA）的检出率较低，这限制了我们从源头上预防癌症的能力。于是，科学家们将目光投向了液体活检领域一颗冉冉升起的新星：血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）。理论上，肿瘤细胞凋亡或坏死后会将其DNA碎片释放到血液中，通过检测这些携带着肿瘤特有突变或甲基化标记的ctDNA，就能实现无创、便捷的癌症筛查。这听起来像是一个完美的解决方案。但实际情况如何呢？这些基于血液的ctDNA检测，在真实世界的无症状筛查人群中，究竟表现怎样？它们真的能像预期那样，灵敏地捕捉到早期癌症甚至癌前病变的信号吗？为了回答这些问题，一项发表在《International Journal of Cancer》上的系统评价研究，对现有证据进行了全面的梳理和评估。
研究人员为了系统评估血液ctDNA检测在结直肠癌筛查中的潜力，主要采用了以下关键技术方法：首先，他们制定了严格的文献检索策略，在PubMed数据库中系统检索了截至2025年6月20日的相关研究。其次，运用了系统评价的PRISMA原则和改良版Newcastle-Ottawa量表（NOS）对纳入的20项研究进行质量评估。研究核心聚焦于比较不同ctDNA检测（包括靶向特定DNA变异和复合型检测）在四种定义的无症状筛查队列（A-D型，从严格的前瞻性组织化筛查到包含症状人群的机会性筛查）中的表现，提取并对比了其对所有结直肠癌、早期（0-II期）结直肠癌以及进展期腺瘤的检测灵敏度、特异度和曲线下面积（AUC）等关键性能指标。
3.1 文献检索结果
从454篇初始记录中，最终有20项研究符合纳入标准，被用于本系统评价。
3.2 研究特征
这20项研究测试的ctDNA检测靶点多样，包括针对KRAS/BRAF基因热点突变、BCAT1/IKZF1或SEPT9基因甲基化（如Colvera、Epi proColon/ColoHealth检测），以及包含多靶点的复杂检测（如Shield、ColonSecure、FMBT-CRC）。研究队列覆盖全球多个地区，样本类型主要为血浆。
3.3 质量评估
纳入研究的整体质量在5-11星（满分11星）之间。质量扣分的主要原因包括：队列非组织化筛查队列、存在由人为选择病例导致的确定偏倚、检测方法描述不透明以及存在商业利益冲突。约半数研究（n=10）的队列为包含有症状和无症状参与者的机会性筛查队列。
3.4 所有结直肠癌的检测
在组织化筛查队列（A/B型）中，检测所有结直肠癌的灵敏度范围为47%-79.2%，特异度范围为73%-91.6%。其中，Freenome公司的FMBT-CRC检测灵敏度最高（79.2%）。在机会性筛查队列（C/D型）中，性能有所提升，灵敏度范围45%-92.4%，特异度范围17.9%-100%。但灵敏度与特异度之间存在普遍的此消彼长关系，Shield和ColonSecure是少数能同时保持高灵敏度（>80%）和高特异度（>88%）的检测。
3.5 早期结直肠癌的检测
当将分析局限于早期（0-II期）结直肠癌时，几乎所有检测的灵敏度都出现了下降。在组织化筛查队列中，灵敏度降至37.2%-71.1%，FMBT-CRC是唯一灵敏度超过70%的检测。在机会性筛查队列中，灵敏度降至34.8%-93.8%，Shield和ColonSecure检测的灵敏度仍保持在70%以上。
3.6 进展期腺瘤的检测
所有检测对进展期腺瘤的检出都更具挑战性。在组织化筛查队列中，灵敏度仅为11.2%-58.8%，除ColoScape检测（灵敏度58.8%）外，其他检测的灵敏度均低于25%。在机会性筛查队列中，情况类似，多数检测灵敏度低于10%，仅有一个20基因标记检测的灵敏度异常高（92.9%），但其特异度极低（17.9%）。
本系统评价得出了明确而重要的结论。首先，尽管经过数十年的研究，目前仅有10项研究在严格的无症状组织化筛查人群中验证了ctDNA检测的性能，这凸显了该领域高质量证据的缺乏。其次，虽然一些复杂的ctDNA检测（如Shield、ColonSecure、FMBT-CRC）在检测早期结直肠癌时展现了相对较好的性能（灵敏度71%-85%，特异度88%-90%），但它们对癌前病变——进展期腺瘤的检测能力普遍不足，灵敏度大多低于25%。其中，ColoScape检测是唯一在小型队列中对进展期腺瘤表现出尚可灵敏度（58.8%）的检测。最关键的是，目前尚无任何一种被评价的ctDNA检测，能够同时对进展期腺瘤和早期结直肠癌表现出足够的灵敏度，以达到作为未来筛查工具的理想标准。 此外，现有的ctDNA检测也尚未被证明其性能优于目前广泛使用的粪便免疫化学检测（FIT）。
这些发现强调了将ctDNA检测转化为有效筛查工具所面临的巨大挑战。在包含有症状患者的病例对照研究中表现优异的检测，在真正的无症状筛查人群中性能往往会下降，因为早期肿瘤和腺瘤脱落到血液中的ctDNA量更少、检测更为困难。因此，该研究的讨论部分明确指出，未来的ctDNA筛查工具必须在大型、前瞻性、真正的无症状人群队列中进行开发和验证，并需要特别关注对进展期腺瘤和早期结直肠癌的检测能力。同时，检测技术本身也需要进一步改进，以提高对低浓度ctDNA的检测灵敏度。总之，这项系统评价为ctDNA在结直肠癌筛查领域的应用提供了一个冷静而客观的阶段性评估，指明了当前技术的局限性和未来需要重点突破的方向。
