利用葱（Allium cepa）模型合成并评估受卡博特格韦（cabotegravir）启发的化合物的抗癌效果：采用分子对接（Molecular docking）、ADMET（药代动力学、药效学和代谢学）及DFT（密度泛函理论）方法

《Tetrahedron》：Synthesis and anticancer assessment of cabotegravir-inspired compounds using Allium cepa model: Molecular docking, ADMET and DFT approaches

　　

Aezaz Mathakiya|Bonny Patel|Keval Raval|Jayesh Dhalani

摘要

通过引入烷氧基团和芳香酰胺片段，合成了十种基于卡波特格韦（cabotegravir）的化合物。这些新型杂化化合物5a-j通过使用环保的Allium cepa实验方法评估了其抑制肿瘤的潜力。化合物5h（17.0?±?2.25）与对照组（38.4?±?2.9）及标准药物甲氨蝶呤相比，根数显著减少，表明其具有作为抗有丝分裂药物的潜力。这些化合物对EGFR受体表现出较强的结合亲和力，其中5h的亲和力最高，为?9.5?±?0.54?kcal/mol。结构-活性关系（SAR）研究表明，甲基取代的衍生物5h具有最佳的活性和对接性能。ADMET分析表明该化合物具有良好的药物特性，而密度泛函理论（DFT）分析显示5h具有较高的电负性指数、碱性和偶极矩，这些特性有助于其在活性位点的稳定性及结合强度。

引言

目前可用的化疗药物存在许多副作用，使得患者难以耐受治疗，这可能导致后续并发症。在现代生命科学中，研究和开发抗肿瘤药物是一项重要且具有挑战性的任务[1]。创建新药物的有效策略之一是对现有药物进行结构改造[2,3]。这种方法有助于确保上市药物的安全性。在这个框架内，通过利用改良化合物并探索多种杂环的杂化，识别出危害较小的药物以管理癌症至关重要[[4], [5], [6], [7], [8], [9]]。使用Allium cepa测试来检测新型先导化合物的抗癌活性是一种有效的绿色方法。洋葱（学名Allium cepa Linn，属于Liliaceae科）长期以来被用作辅助民间疗法来治疗癌症[10,11]。洋葱中丰富的黄酮类和有机硫化合物显示出潜在的抗癌作用。一项法国流行病学研究发现，摄入较多Allium cepa与降低癌症风险相关，研究还表明Allium cepa提取物可以抑制癌症的发展[12]。这种方法也有助于筛选化学物质并实时监测环境污染物的遗传毒性。使用该测试可广泛研究各种有害污染物的遗传毒性和毒性，包括烃类、农药、偶氮染料和食品防腐剂等[13]。

卡波特格韦（Cabotegravir）是一种HIV整合酶抑制剂，它通过阻断整合酶来阻止HIV基因组整合到人体细胞的DNA中。在晚期HIV感染中，由于长期用药导致的免疫力下降和治疗效果延长，可能会引发肝癌[14,15]。为了解决这个问题，采用了添加亲脂基团、增强化合物刚性以及引入功能性基团等结构改造方法，以制造出具有生物相似性的化合物，从而实现有效的肿瘤细胞治疗（图1）。

卡波特格韦含有生物活性成分，如噁唑、4H-吡啶酮和吡嗪片段[16]。由于其结构与天然和合成分子相似，这些成分的生物相容性和潜在疗效值得关注[17]。近期研究强调了吡嗪修饰衍生物的生物功能，而吡啶酮和噁唑作为关键构建块，使得含有这些杂环的分子成为生物应用的有希望的候选者[[18], [19], [20], [21], [22]]。基于这些优势，选择了具有刚性平面结构的卡波特格韦作为结构改造的起点。本文旨在展示一项体外研究的结果，该研究考察了用于构建吡啶酮-吡嗪-噁唑加合物库的改良活性药物基团的生物活性。在体外实验中，采用了常用的植物测试系统来评估各种物质的毒性。为了以环保的方式评估细胞毒性，使用了Allium cepa测试这一敏感的毒性评估方法。此外，本研究还进行了基于DFT分析的计算建模。

章节片段

化学

为了合成卡波特格韦的靶向衍生物，提出了一种两阶段合成方法，包括四个步骤。每个阶段包含两个步骤，以实现原位适应性。在第一阶段，以1-(2,2-二甲氧乙基)-5-甲氧基-6-(甲氧羰基)-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-羧酸（1）为起始材料。该化合物在甲烷的作用下转化为5-甲氧基-6-(甲氧羰基)-4-氧代-1-(2-氧代乙基)-1,4-二氢吡啶-3-羧酸（2）

结论

我们开发了一种两阶段、四步的方法，通过用不同的优化策略替换药物中的芳香酰胺片段来合成卡波特格韦衍生物。利用Allium cepa模型这一绿色研究方法，评估了十种新合成化合物的有丝分裂指数（这是细胞有丝分裂过程中的增殖标志物）。植物测试系统显示，化合物5a-j具有抑制生长和细胞毒性的作用。

材料与方法

溶剂和化学品均来自Spectrochem Ltd.、Sigma-Aldrich Chemical Co.、Merck和Finar Chemical。除非另有说明，所有化合物均未经进一步纯化直接使用。薄层色谱分析使用的是预先涂层的硅胶G₆₀ F254板（Merck），厚度为0.2?mm。可视化通过碘室或紫外光（254和365?nm）实现。红外光谱使用Shimadzu IR Affinity-1S光谱仪记录。

资助

无。

CRediT作者贡献声明

Aezaz Mathakiya：研究、撰写——初稿。Bonny Patel：概念构思、研究、撰写——审阅与编辑。Keval Raval：研究、软件处理、可视化、撰写——初稿。Jayesh Dhalani：概念构思、研究、监督、撰写——审阅与编辑。

作者声明他们与本研究出版物没有利益冲突。

作者感谢以下机构的支持：Indrashil科学技术研究所提供光谱数据；以及RK大学（Rajkot）理学院化学系提供实验室设施。