将胶束催化与C–H活化技术相结合：在水溶液中实现无银直接芳基化氟芳烃

《ChemSusChem》：Merging Micellar Catalysis and C–H Activation: Silver-Free Direct Arylation of Fluoroarenes in Water

　　摘要

氟芳烃的直接芳基化是一种强大但可持续性有限的转化方法，因为大多数已建立的协议依赖于有机溶剂和化学计量的银添加剂。在这里，我们首次报道了在含有自组装表面活性剂结构（胶束）的水中，使用无银钯催化剂进行的C–H芳基化反应。利用设计型表面活性剂PS-750-M，这种可持续的方法能够在温和条件下实现多种吡啶和氟芳烃的偶联，显示出对官能团的广泛耐受性，同时完全消除了有机共溶剂的使用。通过动力学研究、FT-IR光谱、动态光散射（DLS）和冷冻断裂结合透射电子显微镜（FF-TEM）等手段，揭示了催化剂、底物和不同胶束域之间的相互作用机制，为理解微环境对反应性和选择性的影响提供了见解。该催化系统的稳健性进一步允许进行串联的一锅反应序列，例如C–H芳基化/SN Ar反应，而无需中间处理或添加额外的催化剂。这项工作展示了如何将胶束催化与C–H活化相结合，从而开启了一个实用且环保的交叉偶联化学平台，扩展了水介质在可持续合成中的应用。

我们开发了第一种无银的钯催化直接芳基化方法，该方法在水中的胶束条件下进行，能够实现多种吡啶和氟芳烃衍生物的偶联。这种方法结合了水介质的可持续性和C–H活化的效率，避免了有机共溶剂或化学计量添加剂的需求，并且在温和的条件下操作。

1 引言

发展可持续的催化方法是现代有机合成的核心目标，旨在最小化环境影响并满足工业对高效和可扩展工艺的日益增长的需求[1, 2]。在绿色化学的12项原则中，减少废物和采用更安全的溶剂以及温和的反应条件尤为重要[3]。在大多数生产精细化学品和药品的过程中，溶剂是主要的废物，甚至比化学计量试剂或副产物更为重要[4]。因此，用环境友好的替代品替换传统的易挥发且通常有毒的有机溶剂是减少合成化学环境足迹的有效途径之一[5-7]。在这方面，水是一种理想的反应介质：它安全、廉价且可持续[8, 9]。尽管水具有这些吸引人的特性，但由于有机化合物在水中的溶解度较差以及反应中间体或催化剂在水中的潜在不稳定性，其在过渡金属催化中的广泛应用仍然具有挑战性[10, 11]。尽管在这一领域取得了一些进展，但大多数经典的交叉偶联反应（如Suzuki-Miyaura[12]、Buchwald-Hartwig[13]、Negishi[14]或Sonogashira-Hagihara[15]偶联）主要是在有机溶剂中发展的，这些溶剂仍然是这些转化过程的主导介质。在过去的几十年里，胶束催化作为一种增强水中有机反应的强大策略而出现[16, 17]。当少量表面活性剂溶解在水中时，会形成胶束和纳米或微滴，创建出具有疏水核心和亲水表面的自组装“纳米反应器”。通过克服水中的溶解度问题，这些受限环境不仅允许非极性底物在水中进行反应，还能浓缩反应物、加速反应速率，甚至影响选择性，使其成为可持续过渡金属催化的吸引人的工具[18-20]。同时，C–H活化成为一种通用但仍在发展的策略，用于以直接和原子经济的方式构建碳-碳键，避免了预功能化底物的需要。然而，对剧烈反应条件和有机溶剂的需求严重阻碍了这些反应的可持续性及其在大规模绿色工业生产中的潜力[21, 22]。虽然经典的交叉偶联在胶束条件下相对较为成熟[23, 24]，但更可持续的金属催化C–H活化反应仍然较为罕见[25, 26]。将胶束催化与C–H活化相结合为现代可持续化学提供了独特的机会，提供了一个将环境友好的反应介质与直接C–H功能化的效率相结合的平台[27]。尽管将C–H活化与胶束催化相结合具有直观的优势，但直到2010年代初，Lipshutz才首次报道了这一开创性的工作[28]，并且这一领域仍然发展不足，只有少数研究展示了在胶束条件下进行金属催化C–H活化的可行性（方案1A）[26, 29-32]。

结合胶束催化和交叉偶联反应。(A) 有机介质与水介质中C–C键形成的通用方案及比较。(B) 在水中进行氟苯C–H芳基化的报道方法。(C) 在胶束条件下开发的无银氟苯C–H芳基化方法。氟芳烃及其衍生物在药物化学[33]、农业化学[34]和材料科学[35]中具有应用价值。在过去十年中，已经开发了几种在传统有机溶剂系统中使用钯催化直接芳基化氟芳烃的方法[36]。相比之下，水中的类似转化仍然很少。Fagnou及其同事（2010年）报道了一种双相系统，可以在室温下实现C–H芳基化，尽管使用银盐对反应性至关重要[37]。Chen及其同事（2012年）使用简单的PPh3配体在纯水中实现了多氟芳烃的直接芳基化，但同样需要碳酸银作为卤素清除剂[38]。Miao（2013年）描述了另一种方法，即使用亚硫酸钠进行脱硫芳基化，但这些方法仍然依赖于银添加剂和有机共溶剂[39]。尽管这些进展突显了在水环境中进行C–H活化的可行性，但它们对化学计量银盐和共溶剂的依赖显著限制了其可持续性和实用性，而缺乏杂环化合物的例子进一步突显了使用水作为反应介质的固有挑战（方案1B）。在这项工作中，我们报道了一种在胶束催化下进行的水中无银钯催化氟芳烃C–H芳基化的方法。这种方法消除了对有机共溶剂和化学计量银添加剂的需求[40]，并在温和条件下操作。进一步的物理化学分析阐明了催化系统与胶束环境之间的相互作用，提供了对微观结构组织的见解。将C–H活化与设计型表面活性剂相结合，为之前的水基芳基化方法提供了一种绿色且实用的替代方案。因此，我们的工作代表了在纯胶束条件下直接芳基化氟芳烃的第一个例子，突显了胶束催化在可持续合成中扩展C–H功能化方法范围的潜力（方案1C）。

2 结果与讨论

最近，我们开发了一种在绿色溶剂中直接C–H芳基化氟苯的方法[41]。基于这项工作，并旨在在水环境中建立一种互补的方法，我们着手探索胶束催化作为在温和条件下开发无银协议的平台。在已建立的表面活性剂中，选择了PS-750-M，因为它在最近的交叉偶联反应中的潜力及其特有的物理化学特性[42, 43]。在使用2-溴吡啶作为偶联伙伴进行广泛探索后（始终未能获得成功的结果），我们转向了2-溴-6-甲氧基吡啶，因为预计吡啶环上的取代会增强反应性（见补充信息，表S1、S2）[41]。在我们的首次尝试中，对不同碱的评估（表S3包含所有数据）表明PivOK的表现优于其他碱（图1A中的选定示例，条目1-3）。值得注意的是，使用银碱（同时也作为卤素清除剂）是有害的，产生了复杂的粗混合物，并且仅以微量获得了所需产品（图1A，条目2）。此外，已知银会参与氟芳烃的C–H活化，这可能会开启与Pd介导的转化平行的路径[44, 45]。随后对配体的测试，包括PPh3（据报道在水条件下有效[36]；表S4包含所有数据），显示SPhos是更优的配体（图1A，条目4）。对各种Pd(II)和Pd(0)催化剂的筛选同样表明Pd来源对反应性没有显著影响（表S5包含所有数据），尽管使用基于铁茂的催化剂PdCl2(dppf)时观察到产率略有增加（图1A，条目5）。最终使用PdCl2(dtbpf)获得了最佳性能（图1A，条目6）。

优化反应条件：(A) 使用6-溴-2-甲氧基吡啶对五氟苯进行钯催化芳基化的初步筛选。(B) 对五氟苯进行钯催化芳基化的深入研究。[a] 0.15 mmol的Ar-Br，2.0当量的五氟苯，0.5 mL的表面活性剂（3% w/w在水中的浓度），55°C，氩气气氛。*使用CH2Br2作为内标通过1H-NMR计算光谱产率。括号中的为分离产率。受到初步结果的鼓舞，我们系统地改变了反应参数（催化剂用量、温度、反应时间、共溶剂、添加剂）以检查它们对反应结果的影响（图1B）。在ArI或ArCl存在下进行反应时（图1B，条目1），仅获得了复杂的反应混合物。而ArCl虽然产生了所需产品，但效率较低。溴和氯底物的良好反应性特别有价值，因为这些衍生物比碘化物或亚砜更丰富且成本更低[46, 47]。较低的催化剂用量（2%）导致产率降低（图1B，条目2），而将用量增加到8%时获得了81%的产率（图1B，条目3），将反应时间延长至24小时后产率提高至87%（图1B，条目4）。在10%的催化剂用量下也获得了类似的结果（图1B，条目5）。因此，这些条件被选为优化方案，以确保后续评估的一致转化率和操作稳健性。反应温度的变化表明，较温和和较剧烈的条件都能被容忍（图1B，条目6–7），在接近室温时观察到反应性略有下降（表S6包含所有数据）。浓度的影响较小（表S6），尝试使用共溶剂或共催化剂来提高反应性均未成功，导致产品形成效率较低（图1B，条目8–9，表S6）。最后，还测试了其他市售的表面活性剂（表S7包含所有数据），如TPGS-750-M（图1B，条目10），但与PS-750-M相比始终表现不佳。在没有表面活性剂的情况下进行反应仅获得了不满意的产量（图1B，条目11）。

2.1 反应范围的探索

在掌握了最佳条件后，我们接下来着手探索使用各种吡啶和氟芳烃的反应范围。最初的焦点是研究不同取代基对吡啶核心的反应性以及官能团的耐受性（方案2和补充信息提供了具体底物的更多细节）。方案2展示了Pd催化的2-溴吡啶与五氟苯之间的交叉偶联反应范围。反应条件：(a) 0.5 mmol的Ar-X，2.0当量的五氟苯，1.6 mL的PS-750-M（3% w/w在水中的浓度），氩气气氛，24小时。(b) 使用6-溴吡啶-2-氰基作为起始物质和3.0当量的PivOK获得的产品。*产品产率通过1H-NMR与内标进行量化。所有其他情况的分离产率均予以披露。除了模型底物（3aa）外；三氟甲基（3ba）、吗啉-1-基（3ca）、4-甲基苯基（3da）和卤素取代基（3ea, 3fa）在反应条件下表现良好，并获得了良好的产率（60%–85%）。由于芳基溴化物比氯化物具有更高的内在反应性（图1B，条目1），在2-溴-6-氯吡啶（1f）的溴位点实现了选择性的交叉偶联，为后续的多样化提供了机会[48]。接下来评估了甲基酯（1g）和游离胺（1h），获得了产率为3ga和3ha的产品。值得注意的是，游离胺表现良好，且未观察到C–N偶联。N-Boc保护的胺（1i）和戊酸胺（1j）表现出更好的反应性，分别获得了产率为50%的所需产品（3ia和3ja）。氰基在反应条件下的内在反应性导致了产物的混合物，即所需产品3ka的产率为38%，同时检测到了由水解产生的相应酰胺（3la）。使用过量的PivOK（3当量）重复反应确保了完全水解，并获得了50%产率的3la。随后在相关的氮杂环化合物上评估了该协议。嘧啶底物表现出良好的反应性，但仅获得了较低的产率3ma。同样，吡嗪（3na）和喹啉（3oa）的产率也较低（3na，18%；3oa，9%），尽管转化率达到了75%–100%。这些结果表明，这些杂环化合物在优化条件下具有足够的反应性，但产品选择性降低。鉴于这些基团通常显示出与吡啶相当甚至更高的反应性[49, 50]，产率降低可能是由于竞争性副反应（如通过LC-MS检测到的杂芳基伙伴的同偶联），这些副反应可能会抑制相对缓慢的C–H芳基化过程（见图2A，3aa的形成与时间的关系）。为了测试取代模式对吡啶的影响，我们比较了2-甲氧基-5-溴吡啶（1p）和2-甲氧基-4-溴吡啶（1q）在不同催化剂负载量（2%和10%，见表S8）下的表现。底物1p的效率较低，仅以50%的产率获得了3pa，而1q的活性与1a相当，以70%的产率获得了3qa。在标准条件下，其他底物也表现良好，分别以15%–60%的产率获得了3ra、3sa和3ta。在确定了吡啶核的活性后，我们接下来研究了氟芳烃的偶联伙伴，以评估官能团的耐受性并评估取代基如何影响反应性。鉴于氟芳烃中C–H键的活性与氟原子的数量和位置有关[51, 52]，我们使用逐渐活性的降低的氟芳烃来挑战该反应，以明确催化系统的操作极限（方案3）。

为了探索Pd催化的溴代甲氧基吡啶与不同氟芳烃之间的交叉偶联反应的可行性，我们设置了以下反应条件：(a) 0.5 mmol的Ar-X，2.0当量的五氟芳烃，1.6 mL的PS-750-M（水中浓度为3% w/w），氩气氛围，24小时。*产品的产率通过1H-NMR和内标进行定量。所有其他情况的纯化产率也均已公开。首先，自由胺底物2b以良好的产率获得了3ab，显示出对C–N偶联副产物的优异耐受性。底物1c也展示了化学选择性，在交叉偶联过程中氯取代基保持完整，以良好的产率获得了3ac，为进一步的多样化提供了机会[48]。底物1d以非常好的产率获得了3ad，且腈基未发生水解，这与3ka的情况不同。尽管硝基通常会阻碍钯催化，但3ae仍以可接受的产率合成，表明对这一重要官能团的耐受性良好[53]。氟苯基上的甲酯与羧甲基吡啶类似物相比，表现出更高的反应性和稳定性，以57%的产率获得了3af（对比为25%）。含有甲氧基或甲酰基取代基的底物也得到了良好的产率，分别为3ag和3ah。四氟芳烃在优化条件下反应顺利：1,2,4,5-四氟苯以67%的产率获得了3ai，而1,2,3,5-四氟苯以45%的产率获得了3aj。在LC-MS中也检测到了3ai和3aj的双吡啶化产物。氰基衍生物以良好的产率获得了3ak，而自由氨基衍生物虽然反应性较低，但以适中的产率获得了3al，并且具有优异的C–H芳基化选择性。值得注意的是，含有三氟苯基的基团在许多生物活性分子中很常见，这使得这些转化对于未来类似药物的骨架的后期功能化具有吸引力[54-58]。随后，我们使用活性逐渐降低的氟芳烃对催化系统进行了挑战；例如，1,3,5-三氟苯仅以30%的产率获得了产物3am。最后，由于2-甲氧基-5-溴吡啶（1p）与氟芳烃的反应性相似，我们将其作为C–H交叉偶联的伙伴进行了研究。在开发的条件下，它表现出非常好的性能，以良好的产率获得了不对称的吡啶产物，这代表了一种有价值的底物类型[59, 60]。将同样的策略应用于更广泛的氟芳烃底物，从1q开始，得到了一致的结果：总体而言，产物3pc、3pd、3pf和3pg都以非常好的产率获得，而3pl和3pn则以中等产率获得。受到这些结果的鼓舞，我们接下来探索在同一胶束介质中进行串联转化的可行性（方案4）。这样的单步序列通过减少溶剂使用、纯化步骤和废物产生来提高过程的可持续性。催化系统的稳健性和胶束环境的稳定性使得这种方法非常适合在水中的多步合成，突显了胶束催化在集成和资源高效反应设计中的潜力[61]。基于开发的方法[17, 62]，我们将优化的C–H芳基化条件应用于串联C–H芳基化和SNAr序列（方案4A）。这种两步单步协议能够在不进行中间处理的情况下实现连续的C–C和C–N键的形成，展示了胶束催化如何在单一、可持续的反应环境中整合不同的转化。哌啶作为二级胺和一级胺（己胺和苄胺）被用作亲核试剂，以良好的总产率获得了相应的产物，且异构体形成较少。此外，开发的方法还实现了串联双C–H芳基化，其中单个氟芳烃依次与两个不同的但相同的吡啶偶联（方案4B）。值得注意的是，第二次转化无需额外的催化剂，表明催化系统在第一步之后仍然保持活性。

为了评估该方法的实用可行性和可扩展性，我们在1a的5.0 mmol规模上进行了反应（放大10倍）。该过程在相同的条件下顺利进行，确认了系统的稳健性，并以68%的纯化产率获得了所需产物3aa（方案4C）。除了所示的转化外，还可以设想对芳基化产物进行进一步的衍生化，如C–F交叉偶联或相关反应，以增加分子的复杂性并扩大合成用途[63-66]。

2.2 机理洞察

在优化条件下，我们研究了导致3aa的模型反应的动力学特性（图2A）。反应在24小时后达到完全转化。大约8小时后观察到一个明显的平台期，表明反应速率随时间逐渐降低。根据我们之前的研究，我们假设了一个类似的催化途径，其中C–H活化步骤通过协同金属化-脱质子化（CMD）机制进行[41]。此外，FT-IR分析（图2B）提供了关于反应伙伴如何与不同的表面活性剂区域相互作用和定位的见解，揭示了转化可能发生的位置的关键信息（见下文）。最后，进行了pH依赖性测试（pH 2.5–9.5），确认碱性环境对于维持反应性是必需的（见支持信息）。

2.3 FT-IR光谱学

为了更深入地了解胶束与反应伙伴之间的相互作用，我们在试剂-洗涤剂混合物上记录了IR光谱[67]。首先，将基于Pd的催化剂以甲醇溶液的形式加入PS-750-M胶束悬浮液中，然后在室温下通过温和的溶剂蒸发在ATR晶体顶部干燥所得的水悬浮液。通过减去纯PS-750-M光谱得到的差谱确实显示了催化剂在水相中的存在（图3iA）。与原始基于Pd的催化剂光谱相比，观察到的带强度变化表明催化剂的几何结构发生了变化，表明其与洗涤剂胶束发生了相互作用。此外，差谱中出现的1080 cm?1处的负C–O–C伸缩带表明PS-750-M胶束中PEG基团的构象也发生了变化。尽管由于五氟苯的高挥发性无法进行分析，但我们假设由于其亲脂性，氟芳烃基团位于表面活性剂的亲脂区域。在PS-750-M + 2-甲氧基-6-溴吡啶（1a）和PS-750-M + 丁酸钾（PivOK）对的情况下（图3iB），从水相获得的光谱主要由试剂的特征组成。然而，在光谱减去后，PS-750-M洗涤剂中的脯氨酸和PEG基团的C=O和C–O–C振动的变化表明，在试剂分子存在的情况下这些基团的环境发生了改变[68]。有趣的是，1a位于酯羰基附近（靠近PEG基团），而PivOK也影响了酰胺羰基的振动。

2.4 动态光散射（DLS）和冷冻断裂结合透射电子显微镜（FF-TEM）

通过动态光散射（DLS）测得的PS-750-M胶束悬浮液的模态直径为6.6 nm，与Kaur等人报告的数据一致[69]。加入2-甲氧基-6-溴吡啶后，直径增加到166 nm，表明出现了较大的胶束聚集体或乳液滴。由于其异质性，整个反应混合物无法通过DLS进行测量。然而，FF-TEM揭示了反应混合物的溶液内形态，这类似于胶束系统的形态。尽管如此，偶尔出现的100–500 nm范围内的较大聚集体解释了为什么该系统无法通过DLS可靠地表征。综合DLS和FF-TEM分析，确认了系统的纳米结构特性，主要表现为胶束组装体，偶尔伴有较大的聚集体[70]。FT-IR光谱显示，基于Pd的催化剂和试剂分子都与PS-750-M胶束相互作用，导致C=O和C–O–C基团的振动发生变化。这些光谱变化表明PEG和酰胺基团的局部环境和构象发生了改变，证明了胶束、催化剂和试剂之间的特定相互作用。FT-IR数据还表明，两种反应伙伴在胶束系统内经历了不同的微环境。结果表明，吡啶衍生物更可能位于亲水区域，在那里它们可以与表面活性剂的极性PEG和酰胺基团相互作用。这种定位可能使它们更容易在水中发生副反应[71, 72]。例如，对于吡啶底物1k和1s观察到了氰基的水解，而在氟苯类似物（2d, 2k）上相同的官能团保持完整。通过molinspiration.com和chemicalize.com计算吡啶的logP值，我们发现logP > 2的吡啶产率高于50%，而logP < 2的吡啶产率通常较低。因此，更亲脂的吡啶可能更靠近亲脂性的氟芳烃，后者预计位于胶束的疏水核心附近。甲基酯和其他官能团之间的反应性差异表明微环境效应也有影响。然而，这些物理化学因素本身不能完全解释观察到的趋势，因为底物的立体和电子性质等额外参数也可能起作用。

3 结论

总之，我们开发了第一种无银的钯催化的氟芳烃在水中的直接芳基化方法，该方法在胶束条件下进行。该方法结合了水介质的可持续性和C–H活化的效率，无需有机共溶剂或计量添加剂，并且在温和条件下操作。该转化表现出良好的底物范围和官能团耐受性，能够偶联多种吡啶和氟芳烃衍生物。FT-IR、DLS和TEM分析表明，催化剂和试剂与胶束界面特异性相互作用，表明微环境控制着底物的定位，并可能影响选择性和副反应性。总体而言，这项研究表明胶束催化可以与C–H活化有效结合，提供实用的、环境友好的合成方法。除了扩展水相交叉偶联化学的范围外，这些发现还表明表面活性剂的结构特征及其与催化剂的相互作用可以指导更可持续的催化系统的设计。支持信息

额外的支持信息可以在支持信息部分在线找到。支持信息包含实验细节、化合物表征数据以及所使用的分析技术（TEM、FT-IR、DLS）的信息。作者贡献

F. B. 设计了实验，K. N. G. 提供了输入，优化了反应条件，初步探索了范围，管理了项目，并撰写了文章。K.N. G. 合成了相关化合物，参与了动态光散射（DLS）和透射电子显微镜（TEM）分析，并参与了傅里叶变换红外光谱（FT-IR）分析，同时也是该文章的共同作者。Z. V. 监督了DLS、TEM和FT-IR分析工作，并同样作为文章的共同作者参与撰写。J. M. 负责DLS和TEM分析，还进行了FT-IR分析，并参与了文章的撰写。P. H. 负责表面活性剂的筛选工作。T. H. 和 G. M. K. 在项目管理和资金筹集方面做出了贡献。F. G. 和 J. W. D. 对研究概念的提出和论文撰写提供了帮助。P. á.-B. 负责整个研究的指导，设计了实验方案，并也是文章的共同作者。

致谢：
作者感谢Attila Egyed在质谱（HRMS）测量方面提供的支持，感谢Károly Mazák和Gy?rgy Tibor Balogh在pH值依赖性和pKa值测量方面的协助，并衷心感谢欧洲ITN联盟CHAIR项目（玛丽·居里行动计划资助项目，项目编号860762，网址：https://chair-itn.eu/）的项目经理Irène Arrata博士的支持。作者还感谢Luca Bényei在实验工作中的帮助。

资金支持：
本研究得到了Horizon 2020框架计划（项目编号860762）以及匈牙利国家研究发展与创新局（Nemzeti Kutatási Fejlesztési és Innovációs Hivatal，项目编号RRF-2.3.1-21-2022-00015、ADVANCED 150077、TKP2021-EGA-31、2020-1.1.2-PIACI-KFI-2020-00021、RGH 151414）的资助。P. á.-B. 还获得了匈牙利科学院János Bolyai研究奖学金的支持。K.G. 则获得了由匈牙利文化与创新部及布达佩斯技术与经济大学资助的博士卓越奖学金计划（项目编号DCEP-25-1-BME-53）的支持。

利益冲突声明：
作者声明不存在任何利益冲突。

数据公开声明：
支持本研究结果的数据可向相应作者提出合理请求后获取。