Cell：首次绘制出动物鼻腔内的嗅觉受体图谱

　　

对大多数人来说，嗅觉是日常生活中不可或缺的一部分。也许你平时并没有意识到，但当嗅觉出现问题时，你就会发现连饭都不香了。 

不过，人们对嗅觉的生物学认知落后于视觉、听觉和触觉。哈佛医学院神经生物学系教授Sandeep Robert Datta认为，从科学的角度来看，“嗅觉非常神秘”。

近日，Datta团队及其合作者通过对小鼠的研究，首次绘制出1,000多种嗅觉受体在鼻腔内如何分布。这项成果于4月28日发布在《Cell》杂志上。

研究人员发现，与长期以来的认知不同，表达这些受体的神经元形成一定的空间组织体系：根据受体类型的不同从鼻腔顶部到底部形成水平条纹。

他们还发现，鼻腔内的受体图谱与大脑嗅球中的嗅觉图谱相匹配，这为信息如何从鼻腔传递至大脑提供了线索。

Datta指出，尽管嗅觉图谱本身就是一项令人兴奋的发现，但它同时也提供了基本信息，可帮助科学家开发嗅觉丧失的治疗方法。

长期以来，人们已经绘制出各种图谱，描述眼睛、耳朵和皮肤中的感受器是如何捕捉和解释听觉、视觉和触觉信息的。科学家们也弄清了这些图谱与大脑内部的结构是如何对应的。

“然而，嗅觉却是个例外；它是长期以来唯一缺少‘图谱’的感官，”Datta谈道。

部分原因在于嗅觉比其他感官更为复杂。例如，小鼠拥有约2,000万个嗅觉神经元，表达1,000多种嗅觉受体，而负责色觉的视觉受体仅有三种主要类型。每种嗅觉受体都能检测到一类特定的气味分子。

自1991年以来，科学家们一直在探究鼻腔中是否存在嗅觉图谱。然而，他们观察到受体往往只在嗅觉组织中的少数几个区域表达。因此，主流观点认为，受体表达在很大程度上是随机的。

Datta教授一直致力于研究嗅觉的各个方面，包括新冠病毒如何导致嗅觉丧失，以及大脑如何处理气味信息。随着遗传学技术日益强大，他和同事们决定重新考虑构建“嗅觉图谱”这一想法。

在这项研究中，研究人员结合单细胞测序和空间转录组学技术，对300多只小鼠体内的约550万个神经元进行了分析。第一种技术让他们能够鉴定鼻腔神经元表达了哪些嗅觉受体，而第二种技术则帮助他们确定了这些受体的具体位置。

“这也许是迄今为止最全面测序的神经组织，但我们需要如此大规模的数据才能理解这一系统，”Datta表示。

他们发现，从鼻腔顶部到底部，这些神经元根据其表达的嗅觉受体类型形成紧密排列的水平条纹。这种高度有序的受体图谱在不同小鼠中高度一致，且与大脑中的嗅觉图谱结构相呼应，这与研究人员在视觉、听觉和触觉系统中观察到的情况一致。

随后，研究人员探究了鼻腔内嗅觉图谱的形成机制，并发现视黄酸是关键的驱动因素。

他们发现，视黄酸在鼻腔内形成一定的浓度梯度，并根据神经元的空间位置引导其表达正确的嗅觉受体。增加或减少视黄酸会导致受体图谱向上或向下偏移。

“我们表明，发育过程能够将上千种不同的嗅觉受体组织成一张极其精确的图谱，且这种图谱在不同动物之间具有一致性，”Datta指出。

哈佛大学Catherine Dulac教授和庄小威教授等领导的另一项研究也发表在同期《Cell》杂志上，其研究结果与上述发现一致。

目前，研究人员正在探索嗅觉受体为何会以这种特定的条纹形式排列。

他们还在研究人体组织中的嗅觉受体，以了解不同物种的嗅觉图谱在多大程度上具有一致性。这些结果将有助于人们开发一些策略来治疗嗅觉丧失及其后果（包括抑郁风险增加），例如干细胞疗法或脑机接口。

“嗅觉对人类健康有着极其深远和广泛的影响，因此恢复嗅觉不仅是为了愉悦和安全，也是为了心理健康，”Datta说。“如果我们不了解这张图谱，就无法开发出新的治疗方法。”