《Current Issues in Molecular Biology》：Photodynamic Therapy Targeting Matrix Metalloproteases in Cancer: Standpoint for an Innovative Anticancer Strategy
Vanya Mantareva,
Diana Braikova,
Mingna Sun and
Jianye Zhang
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本文综述了将光动力疗法（PDT）与基质金属蛋白酶（MMPs）靶向策略相结合以增强抗癌疗效的前沿进展，讨论了PDT对MMPs表达的调控及其在肿瘤发展、血管生成、免疫调节中的作用，并展望了基于MMPs的抑制剂和酶响应纳米递送系统的未来研究方向，为开发高选择性、低副作用的创新治疗方案提供了重要见解。
1. 引言
基质金属蛋白酶（MMPs）是一类依赖锌离子（Zn2+）的蛋白水解酶，在恶性肿瘤的生长、侵袭和转移过程中被异常激活。它们通过降解细胞外基质（ECM）、调节生长因子活性、促进血管生成和破坏细胞间信号传导，成为癌症发展中的关键角色。然而，MMPs的活性调控极为复杂，其在肿瘤进展中具有双重作用，既能促进肿瘤扩散，在某些情况下也能发挥抑制肿瘤的效果。光动力疗法（PDT）是一种已获临床应用的光触发局部治疗方法，通过光敏剂（PS）在特定波长光照和氧气存在下产生活性氧（ROS），选择性杀伤肿瘤细胞。近年来，将PDT与靶向MMPs的策略相结合，旨在通过调控肿瘤微环境（TME）中的MMPs活性，来增强抗癌效果并抑制转移，已成为一个充满前景的研究方向。
2. 与癌症相关的基质金属蛋白酶
多种MMPs已被证明与多种癌症的进展和不良预后密切相关。例如，在恶性黑色素瘤、结直肠癌、乳腺癌等癌症中，MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9、MMP-13和MMP-14等成员的高表达与肿瘤侵袭、血管生成和转移过程紧密相连。这些蛋白酶通过重塑ECM、激活生长因子和调节细胞粘附信号，为肿瘤细胞的迁移和定植开辟道路。
肿瘤转移是一个多步骤的级联过程，包括局部侵袭、内渗、循环、外渗和定植。MMPs在这一过程的每个阶段都扮演了重要角色。例如，MMP-1、MMP-2和MMP-9可降解基底膜的主要成分IV型胶原，促进肿瘤细胞侵入周围组织和血管。MMP-14（MT1-MMP）则不仅具有蛋白酶活性，还能激活其他MMPs如MMP-2，并参与调控细胞迁移信号。
3. 合成小分子抑制剂
早期开发的广谱MMP抑制剂（MMPIs），如马立马司他（marimastat）和巴马司他（batimastat），因其缺乏选择性、毒副作用大（如肌肉骨骼综合征）且临床疗效不佳，在临床试验中屡遭挫折。这促使研究转向开发更具选择性的新一代抑制剂。目前的研究重点在于针对特定MMP亚型（如MMP-2、MMP-7、MMP-9、MMP-13）设计高亲和力、高选择性的小分子化合物。
一些在临床前或临床阶段显示出潜力的MMPIs包括普啉司他（prinomastat）、塔诺司他（tanomastat）、瑞比司他（rebimastat）以及多西环素（doxycycline hyclate）等非抗生素类衍生物。这些化合物通过模拟MMPs活性中心的锌离子结合域或与底物结合口袋相互作用，实现对特定MMP的抑制。同时，利用MMPs在肿瘤部位高表达的特性，设计酶响应型纳米递药系统，成为提高靶向性和减少全身毒性的新策略。
4. 光动力疗法与基质金属蛋白酶
PDT通过光敏剂产生活性氧（ROS，如单线态氧1O2），直接诱导肿瘤细胞发生凋亡、坏死、自噬或铁死亡等死亡形式。同时，PDT会引起肿瘤血管内皮细胞损伤，导致微血管破坏和局部缺氧，并引发急性炎症和免疫反应。研究表明，PDT能够显著影响肿瘤微环境中MMPs的表达和活性，但这种影响是复杂且双向的，高度依赖于PDT的治疗参数（如光敏剂类型、光照剂量、波长、氧含量）和肿瘤类型。
一方面，PDT可下调某些MMPs的表达，从而抑制肿瘤侵袭。例如，使用叶绿素衍生物焦脱镁叶绿酸甲酯（MPPa）的PDT可下调MCF-7乳腺癌细胞中MMP-2和MMP-9的表达。使用锌酞菁（ZnPc）的PDT在ZR-75-1乳腺癌细胞中也观察到了MMP-2和MMP-9活性的剂量依赖性降低。另一方面，在某些条件下，PDT也可能通过诱导氧化应激和炎症反应，暂时性上调MMPs（如MMP-9）的表达，这可能潜在地促进组织重塑甚至肿瘤细胞的残余侵袭能力。因此，优化PDT方案以最大化其对MMPs的抑制效应、最小化其潜在的促侵袭风险，是研究的关键。
1O2）和活性氧（ROS），并作用于包括MMPs在内的生物分子靶点。">
5. 结合疗法与创新策略
为了克服传统PDT的局限性（如缺氧、非特异性光毒性和有限的穿透深度），并精准调控MMPs，研究人员开发了多种创新联合策略。其中，将PDT与MMP抑制剂联合应用显示出协同增效的潜力。例如，临床前研究表明，联合使用PDT和普啉司他（一种MMPI）可显著改善肿瘤对PDT的反应，而不影响正常皮肤的光敏性。
更前沿的策略是开发“智能”的酶响应型光动力分子信标（PMB）或纳米平台。这些系统通常由光敏剂、一个可被特定MMP（如MMP-2、MMP-7）切割的肽链连接子和一个淬灭基团组成。在正常组织中，光敏剂的荧光和光活性被淬灭。当纳米系统到达肿瘤部位，被肿瘤微环境中高表达的MMP切割后，光敏剂被释放并恢复活性，从而实现肿瘤特异性的光激活和细胞杀伤。例如，有研究设计了一种可被MMP-2和MMP-7双重激活的PMB，实现了更高的肿瘤选择性和更低的脱靶毒性。此外，将PDT与化疗、免疫疗法相结合的多模式治疗，通过MMP响应型纳米载体共递送药物（如紫杉醇、氯e6和抗PD-L1抗体），也被证明能显著增强抗肿瘤效果和激活抗肿瘤免疫。
6. 临床关联、挑战与展望
目前，针对MMPs的PDT相关研究大多处于临床前阶段，但已显示出巨大的转化潜力。例如，在口腔鳞状细胞癌（OSCC）的治疗中，亚甲蓝介导的PDT（MB-PDT）被观察到可下调MMP-9的表达，这与其抑制肿瘤侵袭和淋巴结转移的疗效相关。因此，MMPs的表达水平可能作为评估PDT疗效的生物标志物。
然而，将基于MMPs的PDT策略成功推向临床仍面临诸多挑战。首先，肿瘤异质性和复杂的肿瘤微环境使得单一靶点的治疗效果有限。其次，动物模型与人体生理之间存在差异，限制了临床前数据的预测能力。再者，需要精确控制PDT的光学参数（波长、剂量、辐照方式）以平衡疗效与对MMPs的双向调节作用。最后，开发具有高选择性、良好药代动力学特性和低毒性的新型MMP激活型光敏剂或纳米药物是关键。
未来的研究方向应致力于：1）深入阐明PDT调控不同MMPs亚型的具体分子机制；2）开发针对特定癌症类型中关键MMPs（如三阴性乳腺癌中的MMP-2/9）的高选择性激活型诊疗一体化平台；3）利用类器官、器官芯片等先进模型更准确地模拟人体肿瘤微环境，评估联合疗法的效果；4）探索PDT与免疫疗法、靶向疗法等联合应用时，对MMPs及整个肿瘤免疫微环境的协同调控作用。通过整合光动力技术、纳米医学和分子靶向策略，针对癌症相关MMPs的精准治疗有望为克服肿瘤侵袭和转移这一临床难题提供新的解决方案。
