2023年与2024年坦桑尼亚麻疹暴发期间实验室确诊麻疹病例的相关因素——一项混合方法研究

《Frontiers in Public Health》：Factors associated with laboratory-confirmed measles cases during the 2023 and 2024 outbreaks in Tanzania—a mixed-methods study

　　

背景：尽管2014年引入了二剂次麻疹疫苗（MCV2），麻疹在坦桑尼亚仍然是一个持续的公共卫生问题，其特征为反复暴发和流行病学模式的转变。因此，了解该国麻疹的流行病学对于制定符合国情的消除策略至关重要。方法：研究人员在2023年和2024年麻疹暴发期间，利用国家麻疹流行病学监测系统（National Measles Epidemiological Surveillance System）的数据和样本。通过间接酶联免疫吸附测定（indirect ELISA）处理血清以检测麻疹特异性免疫球蛋白M（IgM）抗体。此外，研究人员还对关键利益相关者进行了深度访谈，并对照顾者进行了焦点小组讨论，以探索与麻疹暴发相关的因素。结果：研究共纳入17,902例疑似麻疹病例，其中11,576例（64.7%）为确诊麻疹病例。总发病率从2023年的163.9例/百万人口显著下降至2024年的15.4例/百万人口，<1岁儿童发病率最高。在确诊麻疹病例中，10,239例（57.2%）为流行病学关联病例，1,311例（7.3%）为实验室确诊，26例（0.15%）为临床兼容病例。与12–59个月龄儿童相比，>5岁儿童和<9个月婴儿的确诊麻疹病例比例显著更高（p<0.001）。来自农村地区且为零剂次（zero dose）的病例比例显著较高。在7,637例接受检测的疑似麻疹病例中，1,311例（17.2%）检出麻疹IgM抗体，2023年病例显著多于2024年。多变量分析显示，与实验室确诊麻疹病例显著相关的因素包括5岁及以上年龄组、接种不足/未接种以及未知接种状态。2023年和2024年暴发期间，二剂次疫苗预防实验室确诊麻疹病例的估计效力为80.7%。利益相关者指出，由于疫苗服务不可及、库存短缺和错失机会导致的接种不足和未接种是麻疹暴发的促成因素。结论：研究表明，绝大多数确诊病例发生在免疫不充分的儿童中，疫苗服务可及性有限受多种潜在因素驱动，是麻疹暴发的关键促成因素。这些发现强调了实施针对性策略以缩小免疫缺口的重要性。

研究背景与问题

麻疹病毒（Measles Virus, MeV）是一种传染性极强的病毒，主要通过气溶胶化呼吸道飞沫传播，其基本再生数（R₀）约为9–18，超过天花（R₀ 5–7）和脊髓灰质炎（R₀ 4–13）等其他病毒性疾病。当常规免疫规划崩溃时，麻疹通常是最先被发现的疫苗可预防疾病（Vaccine-Preventable Disease, VPD），因此被视为稳定疫苗规划状态的指标。尽管自1960年代广泛引入麻疹疫苗（Measles-Containing Vaccine, MCV）以来，麻疹感染的全球负担已大幅下降，但坦桑尼亚在2014年引入MCV2后，麻疹仍是持续的公共卫生问题，表现为反复暴发和流行病学模式的转变。2019年COVID-19大流行导致免疫活动中断，数百万儿童未接种或接种不足，全球约3,000万儿童对麻疹的保护不足。2021年，坦桑尼亚占全球未接种首剂MCV儿童的2%，在零剂次儿童数量最多的国家中排名第10位。坦桑尼亚2022年人口与健康调查显示，仅64%的24–35个月龄儿童接种了MCV2。免疫缺口导致易感性个体增加，引发了2023年和2024年由B3基因型引起的大规模麻疹暴发。因此，记录与实验室确诊麻疹病例相关的因素，并通过访谈和焦点小组讨论探索麻疹暴发的原因，对于制定基于国情的防控策略至关重要。

研究设计与方法

研究人员开展了横断面混合方法研究，利用2023–2024年坦桑尼亚全国195个议会的国家麻疹流行病学监测系统数据。定量部分纳入所有样本提交至国家公共卫生实验室进行IgM检测的麻疹监测数据；定性部分在六个区域开展，包括Katavi（Mpanda和Mpimbwe区议会）、Arusha（Arusha市和Karatu区议会）、Tabora（Nzega和Kaliua区议会）、Pwani（Kibaha和Mafia区议会）、Mtwara（Nanyamba区议会）和Pemba（Wete区议会），这些区域根据2023–2024年麻疹病例数选定。

主要技术方法包括：（1）血清学检测：采集静脉血5 mL，分离血清后于-80°C保存，采用间接酶联免疫吸附测定（ELISA）检测麻疹特异性IgM抗体（Euroimmun试剂盒，灵敏度100%，特异度98%）；（2）定量分析：使用STATA 15进行数据管理和分析，计算发病率（每百万人口病例数），通过多变量逻辑回归分析实验室确诊麻疹的相关因素，采用筛查法计算疫苗效力（Vaccine Effectiveness, VE），公式为VE=[(ARU–ARV)/ARU]×100%（ARU为未接种者攻击率，ARV为接种者攻击率）；（3）定性研究：对52名关键知情者进行深度访谈，开展10组焦点小组讨论（共92名照顾者参与者），采用目的抽样，所有访谈以斯瓦希里语进行，音频记录后按Braun和Clarke的六步指南进行主题分析。

研究结果

3.1 总体病例描述与分类

共纳入17,902例疑似麻疹病例，其中13,459例（75.2%）来自2023年，4,443例（24.8%）来自2024年。疑似病例中位年龄为48个月（四分位距[IQR]: 21–108），2024年病例中位年龄显著低于2023年（36个月 vs. 49个月，p<0.001）。确诊麻疹病例共11,576例（64.7%），其中流行病学关联病例10,239例（57.2%），实验室确诊1,311例（7.3%），临床兼容26例（0.15%）。总发病率从2023年的163.9/百万人口降至2024年的15.4/百万人口（p<0.001），<1岁儿童发病率最高（2023年559.9/百万，2024年133.3/百万）。男性发病率高于女性。地理分布上，2023年Katavi发病率最高（3,790/百万），2024年多数地区下降，但Kigoma和Pwani上升。

关于年龄，确诊麻疹病例比例在<9个月、9–11个月、12–23个月、24–59个月、5–9岁、10–14岁、≥15岁年龄组分别为78.8%、61.3%、46.6%、49.4%、76.4%、85.6%和77.9%。>5岁和<9个月组病例比例显著高于12–59个月组（p<0.001）。

接种状态方面，2023年零剂次占32.7%，一剂次15.9%，二剂次17.7%，不符合条件9.4%，未知24.2%；2024年零剂次7.7%，一剂次18.3%，二剂次50.7%，不符合条件5.7%，未知17.7%。2023年零剂次比例显著更高（p<0.001）。农村地区15,510例疑似病例中10,659例（68.7%）确诊，城市地区2,392例中917例（38.3%）确诊（p<0.001）。

3.2 实验室调查病例的社会人口学和临床特征

共7,637份样本进行实验室确认，中位年龄36个月（IQR: 20–71），女性占49.3%。接种状态显示二剂次51.2%，一剂次22.7%，未知14.9%，零剂次5.3%。92.6%为门诊管理。除发热和皮疹外，86.7%有咳嗽，74.2%有流涕，32.6%有红眼，5.2%有关节痛，4.8%有淋巴结肿大。

3.3 接种状态与住院状态

住院状态在不同接种类别间差异显著：二剂次接种者住院率3.4%（134/3,909），一剂次6.4%（110/1,733），未接种26.9%（109/405），未知接种状态14.4%（164/1,140），不符合条件11.1%（50/450）（p<0.001）。未接种儿童住院 odds 是二剂次接种者的10.4倍。

3.4 ≥9个月龄实验室确诊病例中MCV零剂次的相关因素

对6,040例≥9个月龄实验室确诊病例进行亚分析。多变量分析显示，与零剂次显著独立相关的因素包括：≥5岁年龄（p<0.001，aOR=1.89[5–9.99岁]和3.68[≥10岁]）、农村居住（p=0.004，aOR=1.51）、住院状态（p<0.001，aOR=3.83）、红眼症状（p<0.001，aOR=1.66）和2023年发生（p<0.001，aOR=2.15）。

3.5 实验室结果

7,637份非重复血清样本中，1,311例（17.2%，95%CI: 16.1–17.8）检出麻疹特异性IgM抗体。2023年确诊率显著高于2024年（26.2% vs. 7.4%，p<0.001）。2024年病例中二剂次接种比例显著高于2023年（59.8% vs. 43.1%，p<0.001）。各年龄组实验室确诊比例2024年均低于2023年。

3.6 实验室确诊麻疹的相关因素

多变量分析显示，与实验室确诊麻疹显著相关的因素包括：5–9.99岁（aOR=2.06，95%CI: 1.71–2.47）、≥10岁（aOR=1.85，95%CI: 1.48–2.29）、仅一剂次接种（aOR=1.56，95%CI: 1.30–1.88）、未接种（aOR=4.97，95%CI: 3.87–6.38）、未知接种状态（aOR=3.27，95%CI: 2.65–4.03）、不符合条件即<9个月龄（aOR=3.24，95%CI: 2.49–4.23）、住院治疗（aOR=4.22，95%CI: 3.44–5.17）、关节痛（aOR=1.96，95%CI: 1.50–2.55）和红眼（aOR=2.28，95%CI: 1.98–2.62）。

3.7 疫苗效力

采用筛查法估计，二剂次和单剂次MCV预防实验室确诊麻疹的效力分别为80.7%和70.1%。效力随年龄增长而下降：二剂次MCV2在1–4岁为81.6%，5–9岁79.1%，10–14岁63.7%；MCV1相应为75.2%、45.2%和45.7%。

3.8 定性结果

通过52次关键知情者访谈和10组焦点小组讨论，识别出两个主要主题：（1）麻疹暴发的原因；（2）未接种/接种不足的原因。子主题包括疫苗库存短缺、健康访视中的错失机会、地理可及性障碍、照顾者认知不足和知识缺乏、对副作用的误解和恐惧、大龄儿童被常规服务遗漏、以及照顾责任竞争。

讨论与结论

研究讨论了2023–2024年坦桑尼亚大规模麻疹暴发的多重驱动因素。关键利益相关者识别的暴发原因包括高比例未接种和接种不足儿童、错失机会，以及冷链失败导致的疫苗效力降低。健康问题系统制约限制了疫苗服务的可及性和可用性，照顾者因素如生育间隔不足、疫苗接种误解、认知缺乏和知识不足也是关键驱动因素。农村地区实验室确诊麻疹病例和零剂次儿童比例显著更高，凸显了免疫服务获取的持续地理差异。

COVID-19大流行加剧了接种不足，坦桑尼亚2021年百白破疫苗（DTP3）覆盖率<80%的区从2019年的8个增加到2021年的20个。2023年发病率显著高于2024年，可能部分因2023年接种覆盖率较低，而2024年更多病例接种了二剂次MCV，加之2024年全国性补充免疫活动（SIA）、2023年暴发后获得的免疫力以及持续性暴发应对的补种活动共同作用，使2024年实验室确诊病例减少>70%，总发病率下降约90.6%。

<1岁婴儿实验室确诊率高，凸显了关键免疫缺口，该群体通常尚未达到常规麻疹疫苗接种年龄，其保护依赖于群体免疫；因此，人群低接种覆盖率增加了这一脆弱群体的暴露和感染风险。9%的二剂次接种者发生突破性感染，可能归因于原发疫苗失败、继发疫苗失败（免疫力衰减）或冷链失败导致的疫苗效力降低。住院状态与实验室确诊麻疹强烈相关，大多数住院患者为未接种、未知接种状态或尚未符合条件接种者，提示这些群体不仅易感性增加，疾病严重程度也更高。

研究结论指出：2023–2024年坦桑尼亚大规模麻疹暴发由随时间增长的免疫缺口驱动，源于国内接种不足和未接种儿童的积累。2023年所有年龄组实验室确诊麻疹病例均显著更高，流行病学向大龄组转变，MCV效力估计随年龄增长而下降。部分接种和未接种等多种因素与实验室确诊麻疹相关。建议实施更广泛、针对年龄和国情的补充免疫活动以缩小大龄儿童的免疫缺口，同时考虑健康系统和地理障碍、以及持续的照顾者认知提升和参与。需要进一步研究调查疫苗接种后的免疫应答，特别是解决利益相关者提出的关于冷链系统挑战可能导致疫苗失效的担忧。该论文发表在《Frontiers in Public Health》。