阴道内孕激素作为有症状子宫腺肌症的保生育治疗方法：一项单中心研究的初步结果

《Archives of Gynecology and Obstetrics》：Intravaginal progesterone as a fertility-sparing treatment for symptomatic adenomyosis: preliminary results from a monocentric study

　　摘要
目的
腺肌症是一种慢性子宫疾病，其特征是子宫内膜组织异位存在于肌层中，常伴有痛经、异常子宫出血（AUB）、慢性盆腔疼痛（CPP）和性交疼痛（dyspareunia）。目前尚无标准化的管理指南，对于希望保留生育能力的女性来说，治疗选择仍然有限。本研究旨在评估阴道内应用孕酮在缓解希望保留生育能力的患者中腺肌症相关症状方面的有效性。

方法
在这项前瞻性单中心观察性研究中，2020年4月至2024年4月期间，共有85名22至50岁的患者被纳入研究，这些患者通过超声检查确诊为有症状的腺肌症。纳入标准包括年龄在18至55岁之间、BMI在18至35之间，以及痛经、异常子宫出血或性交疼痛的视觉模拟量表（VAS）评分≥7分。所有患者每周期接受200毫克/天的阴道内孕酮治疗，持续10天。在基线和6个月时使用VAS评分评估症状的严重程度。数据通过非参数统计方法进行分析。

结果
共有65名患者完成了6个月的随访。其中4名患者在治疗期间怀孕，因此被排除在最终分析之外。所有评估的症状均显示出统计学上的显著改善（p<0.05）。痛经的VAS评分中位数从9分降至6分（p<0.001），异常子宫出血从8分降至6分（p<0.001），慢性盆腔疼痛从5.5分降至3.5分（p<0.001），性交疼痛从2分降至0分（p=0.020）。总体治疗满意度很高，平均李克特（Likert）得分为7.5分（满分10分）。

结论
阴道内孕酮似乎是一种有效的保留生育能力的治疗方法，能够显著缓解腺肌症的所有主要症状，并获得患者的高满意度。需要更大规模的对照研究来验证这些初步发现，并进一步明确其在临床实践中的作用。

**这项研究对临床工作的贡献**
阴道内孕酮作为一种简单且耐受性良好的疗法，能够显著改善腺肌症的关键症状，同时不损害生育能力。这种方法为个性化治疗策略提供了实用的保留生育能力的选项。

**引言**
腺肌症是一种良性子宫疾病，其特征是子宫内膜腺体和基质在子宫肌层中的异常生长[1]。腺肌症会引发严重的症状，严重影响患者的生活质量[2]。据估计，每10名不孕女性中就有1人被诊断为单纯性腺肌症[3]。研究表明，高雌激素水平是驱动腺肌症子宫内膜腺体生长的关键因素[4]，其作用超过了孕酮[5]。雌激素依赖性的子宫内膜异位灶在肌层中富含神经纤维，这是导致慢性盆腔疼痛（CPP）、痛经和性交疼痛的原因[6]。此外，在腺肌症子宫中，孕酮无法对抗局部的高雌激素状态，从而引发疼痛症状和异常子宫出血[4]。复合口服避孕药（COCs）被认为是治疗痛经和异常子宫出血（AUB）的一线药物，因为它们可以通过引起子宫内膜蜕变和萎缩来使月经停止[7]。然而，许多患者不适合使用这种激素疗法[8]，并且副作用的发生导致患者治疗依从性较差[9]。此外，一些患者因希望怀孕而避免使用COCs[10]。左炔诺孕酮宫内系统（LNG-IUD）也是一种用于腺肌症症状的激素疗法[11]，但它仍然主要用于避孕[12]。文献中充分支持使用LNG-IUD局部释放孕酮来缓解腺肌症相关疼痛，因为它可以直接作用于腺肌症病灶并调节异常的子宫内膜因素[13]。腺肌症的治疗应个性化进行[13]。然而，目前尚无指导腺肌症管理的标准化指南[14]。因此，高质量研究的缺乏使得许多患者无法接受激素疗法，或者只能选择有限的生育保留方法[14]。

**材料与方法**
本研究是在罗马Campus Bio-Medico大学医院妇科部门进行的一项前瞻性观察性研究。研究时间从2020年4月持续到2024年4月，纳入了85名22至50岁的有症状腺肌症患者。纳入标准包括年龄在18至55岁之间、BMI在18至35之间，以及痛经、异常子宫出血或性交疼痛的VAS评分≥7分。所有患者每周期接受200毫克/天的阴道内孕酮治疗，持续10天。在基线和6个月时使用VAS评分评估症状的严重程度。数据通过非参数统计方法进行分析。

**结果**
共有65名患者完成了6个月的随访。其中4名患者在治疗期间怀孕，因此被排除在最终分析之外。所有评估的症状均显示出统计学上的显著改善（p<0.05）。痛经的VAS评分中位数从9分降至6分（p<0.001），异常子宫出血从8分降至6分（p<0.001），慢性盆腔疼痛从5.5分降至3.5分（p<0.001），性交疼痛从2分降至0分（p=0.020）。总体治疗满意度很高，平均李克特得分为7.5分（满分10分）。

**讨论**
这项研究表明，周期性使用阴道内微化天然孕酮（每天睡前服用1粒阴道胶囊，剂量为200毫克）可能与希望保留生育能力的女性在6个月随访期内腺肌症相关症状的临床改善有关。所有主要症状均显示出统计学上的显著缓解。患者对治疗的整体满意度很高，平均得分为7.5分（满分10分）。这些结果与研究的目标一致，即为那些非避孕治疗选择有限的患者群体提供有效的症状管理。目前，腺肌症的医学管理仍然具有挑战性，因为尚无标准的临床指南[13]。此外，据我们所知，此前没有研究专门评估过阴道孕激素在缓解有症状腺肌症患者的痛经、异常子宫出血（AUB）和性交疼痛（CPP）方面的作用。冯等人（2023年）[27]的一项最新系统评价和网络荟萃分析指出，从孕激素衍生的地诺孕素是减少腺肌症相关CPP在3个月和6个月时的最有效治疗选择。这些发现支持了孕激素在管理腺肌症相关症状中的核心作用，并为解读阴道孕激素的潜在有效性提供了基准。

从生物学角度来看，腺肌组织中的孕激素信号传导似乎受到了损害，这种现象通常被称为孕激素抵抗[13]。临床证据表明，高浓度的局部孕激素可能克服孕激素抵抗，这为局部应用的孕激素疗法提供了强有力的生物学依据[13]。与此概念一致，Ota等人[28]和Vannuccini等人[29]均证明了LNG-IUD系统在管理腺肌症相关疼痛和AUB方面的有效性，强调了持续局部子宫孕激素暴露在症状调节中的关键作用。然而，LNG-IUD系统本身具有避孕作用，这限制了它们对于希望保留生育能力的女性的适用性。

在这种情况下，需要进一步研究其他局部应用的孕激素方法，如微粒化天然阴道孕激素，作为潜在的保留生育能力的选项。与口服给药相比，阴道孕激素能够确保子宫吸收，同时全身副作用小，血浆孕激素水平低[30]。通过促进蜕膜化、使异位子宫内膜组织萎缩、调节炎症途径、减少腺肌病变的血管化以及降低雌激素驱动的影响[31]，局部应用的孕激素可能有助于改善腺肌症相关的疼痛和出血[14]。

与这些机制一致，本研究显示，在接受阴道孕激素治疗后，所有评估的症状——痛经、AUB、CPP和性交疼痛——都出现了统计学上的显著改善。这些发现表明，阴道给药方式所提供的增强局部子宫暴露可能是我们队列中观察到的临床显著症状缓解的主要驱动力。值得注意的是，性交疼痛也显示出了显著改善（p = 0.020），中位评分从2分下降到0分。虽然性交疼痛通常被认为是一个多因素症状，涉及盆底功能障碍和神经心理因素，而不仅仅是由子宫病变引起的[32]，但我们的结果表明，针对腺肌症的激素治疗可以对其有所缓解。然而，与其他症状（痛经和AUB的p值<0.001）相比，性交疼痛的p值略高，这可能仍然反映了这种特定疼痛的复杂性。

总体而言，这些发现强调了以患者为中心、保留生育能力的治疗策略的重要性，特别是对于那些标准激素治疗可能禁忌或不可接受的女性。本研究的人群主要由育龄妇女组成，平均年龄为35.3岁（±8.3岁），这是一个在临床上有重要意义的群体，对于他们来说，保留生育能力是一个重要考虑因素。

从生殖角度来看，孕激素在着床和维持妊娠中起着关键的生理作用[33]。微粒化天然孕激素的安全性良好，在相同剂量（每天睡前服用1粒200毫克阴道胶囊）下，其在产科实践中的广泛使用已经证明了其在预防和管理多种妊娠相关状况[36]方面的有效性，支持了这种方法在控制症状的同时不损害生殖潜能的适当性。

尽管妊娠并非本研究的主要终点，实际上是一个排除标准，但在阴道孕激素治疗期间仍发生了4例妊娠，这一点值得注意。虽然这些观察结果纯属探索性，应谨慎解读，但它们进一步表明了这种治疗方法与生殖目标的潜在兼容性，值得在未来的研究中加以考虑。然而，由于研究的探索性质及其固有的局限性，这些结果应谨慎解读。所有65名患者都接受了相同的治疗方案。虽然所有患者都完成了痛经和月经过多（VAS）的评分，但只有40名患者提供了关于性交疼痛和CPP的完整反馈。在解释与这些症状相关的结果时，应考虑到这一限制。

尽管结果令人鼓舞，但仍存在一些局限性。样本量虽然足以进行一项队列前瞻性单中心研究，但限制了结果的普遍性。依赖患者报告的结果可能会引入报告偏差，从而可能高估治疗效果。此外，随访丢失（20/85）以及慢性盆腔疼痛和性交疼痛问卷填写不完整（65名患者中有40名填写）可能会引入流失偏差，如果治疗效果较差的患者更不可能完成随访，这可能会偏向于干预措施的有效性。更重要的是，由于缺乏对照组（无论是安慰剂还是标准疗法），无法确定阴道孕激素的具体治疗贡献。因此，很难区分治疗的实际效果和潜在的安慰剂效应。这是本研究的一个重大局限性，在解读临床结果时应予以仔细考虑。

结论

本研究提供了初步证据，表明阴道微粒化天然孕激素（每天200毫克）可能是一种可行的、非避孕性的、保留生育能力的腺肌症治疗选择。治疗似乎与所有主要结果（痛经、AUB、CPP、性交疼痛）的统计学显著改善相关，且耐受性良好，全身副作用小。性交疼痛的显著减少以及其他疼痛症状的改善表明，即使对于具有复杂、多因素病因的症状，靶向局部治疗也可能是有效的。尽管妊娠不是主要终点，但在研究期间观察到的妊娠情况表明，这种治疗与育龄妇女的生殖目标相兼容，并可能支持这些目标。需要进行更大规模的对照研究来确认这些发现，并进一步明确阴道孕激素在临床实践中的作用。