先天性长QT综合征（LQTS）1型和2型不同遗传 penetrance 中自然个体间变异性的作用：一种基于计算机模拟（in silico）的方法

《Scientific Reports》：Role of natural inter-individual variability in the different penetrance of congenital long QT syndromes (LQTS) types 1 and 2: an in silico approach

　　

摘要

先天性长QT综合征1型和2型（LQT1和LQT2）分别由KCNQ1和KCNH2基因突变引起，这两种基因负责IKs和IKr离子电流的生成。然而，这些突变的临床表现具有高度变异性：一些携带者没有症状，而另一些则表现出严重的临床症状。为了阐明其他心脏离子电流的生理变异如何影响心律失常的表现，研究人员使用O’Hara-Rudy动态模型在Virtual Assay软件中对人类心室动作电位进行了计算机模拟。九种关键离子电流的传导性在生理范围内被随机修改，随后在应激条件下对模拟结果进行了验证。通过将IKs电流降低80%、IKr电流降低60%，分别生成了LQT1和LQT2模型群体。根据不同条件下的动作电位持续时间（APD）以及心律失常事件的发生情况，将这些模型分为四个风险等级。LQT1模型表现出对肾上腺素刺激的适应能力受损，而LQT2模型在静息状态下表现出明显的APD延长。风险分层显示，LQT2模型的心律失常事件发生率（7.6%）高于LQT1模型（0.55%）。回归分析表明，IKr和IK1电流具有保护作用，而INaL和ICaL电流是导致两种类型APD延长的主要因素。模拟L型钙离子通道的阻断作用可以有效缩短APD并降低高风险模型的比例。离子电流特性的自然变异性有助于LQTS的表现型形成，并支持将钙通道阻滞剂作为对β阻滞剂无反应患者的治疗选择。