通过单倍型分析、多组学技术和深度学习，绘制个体人类基因组中的功能性非编码变异图谱

《Nature Communications》：Mapping functional non-coding variation in individual human genomes through haplotyping, multiomics, and deep learning

　　

摘要

人类基因组中的大多数遗传变异位于非编码区域，在这些区域中，它们可以干扰调控元件的活性，从而影响基因表达，进而导致各种表型和疾病。然而，识别具有功能意义的非编码遗传变异仍然具有挑战性。在此，我们整合了个人基因组学、等位基因特异性基因调控以及深度学习预测技术，以在其天然的等位基因和调控背景下分析非编码变异的影响。通过利用全染色体单倍型及等位基因特异性分析，我们在个体人类基因组中建立了调控关联，从而能够评估常见和罕见变异的功能后果。我们发现了数百个被遗传变异破坏的特定细胞类型转录因子结合事件，揭示了影响等位基因特异性染色质可及性和基因表达的已知和新的机制。利用这一框架，我们发现了一个罕见变异，该变异破坏了远端增强子中的一个OCT2结合位点，进而调节了PIK3R5基因的表达。我们的研究为解释非编码调控变异提供了一种通用策略，使得能够系统地剖析不同生物系统中的变异效应，并为研究疾病机制提供了框架。