Uromodulin p.His36Tyr 通过 App-Cd74 信号通路促进巨噬细胞的焦亡反应，从而加剧 ADTKD（一种肾小管间质性肾病）中的肾脏炎症

《Nature Communications》：Uromodulin p.His36Tyr promotes macrophage pyroptosis via App-Cd74 signaling to drive renal inflammation in ADTKD

　　

摘要

常染色体显性肾小管间质性疾病（UMOD）的特点是进行性的肾间质炎症和纤维化。然而，其潜在机制仍不清楚。在这项研究中，我们发现了一个携带新型UMOD p.H36Y突变的大型家族。利用CRISPR/Cas9技术，我们构建了Umod^H36Y/+小鼠模型，该模型再现了受影响个体的关键表型，包括肾功能障碍、囊肿形成和间质炎症。对雄性Umod^H36Y/+小鼠肾脏进行的多组学分析显示，巨噬细胞发生了明显的焦亡现象。从机制上看，Umod p.H36Y变异体激活了淀粉样前体蛋白（App）-Cd74轴，该轴介导了肾小管细胞与巨噬细胞之间的相互作用。这一轴促进了巨噬细胞中NF-κB通路的激活，进而引发焦亡和促炎细胞因子的释放。在UMOD p.Trp31Cys细胞模型中也观察到了相同的机制。值得注意的是，使用小分子App抑制剂ARN2966进行药理学干预可以减轻雄性Umod^H36Y/+小鼠的肾损伤。总体而言，这些发现揭示了UMOD型常染色体显性肾小管间质性疾病中的一个可靶向治疗途径。