综述：PWM激励差分自感应位移传感器的数字解调方法与应用 郭辉、 史博强、 陈虎、 刘冰冰

《Sensors》：Digital Demodulation Method and Application of a PWM-Excited Differential Self-Inductive Displacement Transducer Hui Guo, Boqiang Shi, Hu Chen and Bingbing Liu

　　**简单总结**
虽然运动通常有益，但在脱水、热应激或血管脆弱的情况下进行极端锻炼可能会对肾脏功能造成挑战。在这篇综述中，我们探讨了脑源性神经营养因子（BDNF）——这种主要在神经系统起作用的分子——是否也能在此类应激情况下保护肾脏。我们重点关注足细胞，这是一种对维持肾脏过滤屏障至关重要的特化细胞。现有证据表明，BDNF信号传导可能有助于保护足细胞的结构和功能。然而，一些关键问题仍未得到解答，包括人体内有多少BDNF能够到达肾脏、哪些受体形式最为相关，以及调节BDNF是否可以减少运动引起的肾脏损伤。更好地理解这些机制可能有助于改善风险评估，并支持开发保护身体承受压力者肾脏功能的策略。

**摘要**
脑源性神经营养因子（BDNF）及其高亲和力受体肌动蛋白受体激酶B（TrkB）传统上与神经可塑性相关，但越来越多的证据表明，BDNF/TrkB信号传导在系统应激适应中扮演着更广泛的角色，不仅限于中枢神经系统。剧烈运动是一种功能性应激模型，在脱水、热应激、血管脆弱或反复暴露等条件下可能成为临床相关的肾脏挑战。神经内分泌应激激活、血流动力学紊乱和细胞骨架不稳定是可能导致肾小球屏障功能障碍的关键因素。BDNF的生物合成过程复杂，循环中的BDNF主要来源于血小板相关池和依赖环境的释放。在组织水平上，BDNF/TrkB信号传导可以激活与细胞韧性相关的肌动蛋白调节通路。足细胞特别值得关注，因为其依赖肌动蛋白的架构在功能上与神经元相似，并且对维持肾小球过滤屏障至关重要。在此框架下，BDNF/TrkB信号传导可能稳定足细胞的肌动蛋白动态，减少足突的消失，并减轻蛋白尿。本文综述了脑-肾轴以及BDNF/TrkB信号传导的潜在肾保护作用，同时指出了关于BDNF在肾小球细胞中的可用性、TrkB的异构体特异性作用以及暴露于反复运动相关应激的人类中的因果推断方面的主要知识空白。然而，目前的人类证据尚不足以确定运动相关应激期间BDNF向肾小球细胞的主要来源和传递途径。因此，本文将BDNF/TrkB视为一种可能的调节/韧性通路，而非已确立的因果驱动因素。

**1. 引言**
神经系统与肾脏通过中枢控制肾脏功能紧密相连，这对维持体液平衡、电解质平衡和全身血流动力学至关重要。除了经典的脑-肾轴（通过肾脏神经支配和下丘脑-垂体轴（HPA）外，包括脑源性神经营养因子（BDNF）在内的体液介质也越来越被认为是肾脏调节的潜在调节因子[1,2,3,4,5]。脑-肾通信是双向的：中枢神经系统（CNS）调节肾血流量、肾小球滤过和肾小管转运[6,7]，而肾脏则通过感觉（传入）通路向大脑传递其功能状态，从而实现适应性神经体液反应[8,9]。功能性应激（例如极端体育锻炼）会强烈激活这一轴，导致自主神经系统的显著变化、血流重新分布以及肾脏组织的代谢和血流动力学重塑[10,11,12]。这里，“功能性应激”指的是对肾脏同时施加血流动力学和代谢负荷的急性高需求生理状态。极端耐力运动是这种应激的典型例子，而热应激和低水分/脱水则作为加剧这种影响的共应力因素。神经内分泌应激激活、血流动力学紊乱和细胞骨架不稳定是可能导致肾小球屏障功能障碍的关键因素。BDNF的生物合成过程复杂，循环中的BDNF主要反映了血小板相关的池和依赖环境的释放。在组织水平上，BDNF/TrkB信号传导可以激活参与细胞韧性的肌动蛋白调节通路。足细胞特别值得关注，因为其依赖肌动蛋白的架构在功能上类似于神经元，并且对维持肾小球过滤屏障至关重要。在这一框架下，BDNF/TrkB信号传导可能稳定足细胞的肌动蛋白动态，减少足突的消失，并减轻蛋白尿。本文综述了脑-肾轴以及BDNF/TrkB信号传导的潜在肾保护作用，同时指出了关于BDNF在肾小球细胞中的可用性、TrkB的异构体特异性作用以及暴露于反复运动相关应激的人类中的因果推断方面的主要知识空白。然而，目前的人类证据尚不足以明确运动相关应激期间BDNF向肾小球细胞的主要来源和传递途径。因此，本文将BDNF/TrkB视为一种可能的调节/韧性通路，而非已确立的因果驱动因素。

**2. 当功能性应激成为肾脏威胁时**
明确剧烈运动何时从生理挑战转变为具有临床意义的肾脏应激因素是有用的。运动相关的急性肾损伤（AKI）风险在极端工作负荷与热应激和脱水相结合、比赛或高强度训练之间恢复不足、运动期间使用非甾体抗炎药（NSAIDs）、并发疾病以及横纹肌溶解症的情况下会增加[28,29,30]。临床上，问题往往不是一次性事件，而是反复发生。首先，即使是一次性AKI也与慢性肾病（CKD）的长期风险增加和不良长期后果相关[31]。其次，反复的AKI事件会带来额外的风险，这与累积性损伤的机制一致，即反复的损伤会加速肾脏功能下降并恶化预后[32,33]。血管状态进一步增加了肾脏的脆弱性。动脉僵化和脉压升高与白蛋白尿相关，可能会增加传递到肾脏微循环和肾小球的脉动负荷，从而增加足细胞在极端运动期间的血流动力学应激敏感性[34,35,36]。增加的脉动负荷可能会增加肾小球过滤屏障的机械应力，挑战维持足突结构的肌动蛋白细胞骨架，使其更容易发生消失。这种血流动力学应激与细胞骨架重塑之间的耦合为考虑以BDNF/TrkB信号传导为代表的韧性通路提供了依据。在这种情况下，核心问题是哪些分子通路支持细胞骨架的稳定性和肾小球过滤屏障的韧性。在这种背景下，BDNF/TrkB信号传导在肾细胞（包括足细胞）中是一个合理的候选机制，因为它在中枢神经系统中的肌动蛋白依赖性结构可塑性中起着重要作用。这一假设得到了足细胞损伤模型的支持，这些模型显示TrkB依赖性机制可以稳定肌动蛋白并减少蛋白尿[23]，尽管将其应用于人类运动环境仍需进一步验证。

**3. BDNF的生物合成、细胞分布和信号传导**
BDNF的生物合成始于BDNF基因的转录，该基因使用多个启动子和不同的5′转录变异体。转录产生前BDNF（preproBDNF），随后通过信号肽切割转化为proBDNF。proBDNF在细胞内沿分泌途径或在分泌后被蛋白酶处理为成熟的BDNF（mBDNF）[37,38]。前结构域和细胞的功能状态影响BDNF的分类、包装和释放。这种区分在机制上很重要，因为proBDNF和mBDNF可以导向不同的受体分支，即p75NTR依赖性和TrkB依赖性通路[39]。成熟的BDNF优先激活TrkB，通常与促进生存和可塑性的机制相关。相比之下，proBDNF更常通过p75NTR传递信号，经常与共受体sortilin结合，可能导致突触传递减弱、神经突生长减少、过程收缩，在某些情况下还会促进细胞凋亡[15,16]。重要的是，BDNF/TrkB信号传导也在外周组织中被报道，包括肾脏（特别是在集合管结构中），可能参与肾脏的功能调节[17]。BDNF/TrkB级联反应还与病理重塑有关，包括肾纤维化，这支持了BDNF作为器官间通信的系统介质的更广泛观点[18]。在下丘脑-垂体轴（HPA）中，BDNF调节促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的释放并影响应激反应性[19]。重要的是，BDNF位于中枢应激通路和外周器官生理之间的界面。在下丘脑-垂体轴中，BDNF与CRH的调节和应激反应性有关，为功能性应激期间神经内分泌调节全身血流动力学提供了机制上的切入点[19]。在外周组织中，BDNF/TrkB信号传导不仅限于神经系统。在心血管系统中，BDNF被认为是一种营养因子，可以支持心肌细胞的存活并在缺血条件下提供保护[20,21]。在肾脏中，BDNF/TrkB信号传导不仅参与功能调节，还参与病理重塑，包括肾纤维化，这突显了该通路在靶器官中的依赖环境特性[18]。脑-肾通信是双向的。中枢自主神经和神经内分泌输出影响肾脏灌注和过滤，而肾脏的异常可以触发传入通路和体液信号，进而影响中枢应激反应。这些观察共同构成了脑-肾轴的框架，在该框架中，BDNF相关的信号传导既可作为中枢应激的调节因子，也可作为具有潜在保护或不良后果的局部组织通路[18,19]。在循环系统中，BDNF主要与血小板相关，并可在应激和运动时释放[22,23]。在与屏障完整性相关的肾脏区域已报道BDNF和TrkB的局部表达：在足细胞和肾小管上皮细胞中检测到BDNF，在血管内皮中检测到TrkB的表达，表明它们可能在细胞骨架重塑和过滤屏障维持中发挥作用[17,23,24]。在心血管系统中，BDNF被认为是一种营养因子，可以支持心肌细胞的存活并在缺血条件下提供保护[20,21]。尽管有这些不断扩展的证据基础，但BDNF在极端运动期间脑-肾通信中的作用仍不明确。此外，特别是在足细胞中的肾脏特异性细胞内机制很少被研究。

本文总结了神经系统与肾脏之间的相互作用，将BDNF视为这种相互作用的候选调节因子，并探讨了BDNF依赖性信号传导如何有助于肾脏保护。我们重点关注在功能性和慢性应激下保护足细胞结构完整性的机制。首先概述了经典的脑-肾轴及其激素调节，然后总结了BDNF的生物学特性和TrkB受体的分布。接下来，我们回顾了应激条件下肾脏BDNF/TrkB信号传导的证据。最后，我们比较了两种依赖肌动蛋白的特化细胞类型——神经元和足细胞，讨论了细胞骨架动态如何影响应激韧性。在整个综述中，我们区分了来自实验模型的机制证据和主要基于人类的关联观察结果。要将BDNF/TrkB信号传导解释为功能性应激期间足细胞韧性的候选调节因子，需要区分BDNF的来源、循环形式、传递途径和靶细胞。首先，BDNF可以通过局部肾脏产生（肾小管上皮、血管内皮和/或肾小球细胞）并通过旁分泌途径向过滤屏障传递信号[17,23,24]。其次，循环中的BDNF主要受血小板相关池和依赖环境的释放影响，因此血液测量结果并不能直接反映可用于组织信号传导的游离形式[22,25,26,27]。第三，一种间接的中枢途径是合理的，即BDNF影响神经内分泌应激反应性和交感神经输出，从而改变肾脏的血流动力学和肾小球过滤屏障的机械负荷[19]。关于BDNF对肾小球细胞的访问，一个关键未解决的问题是足细胞主要响应局部产生的BDNF，还是通过内皮转运机制（例如受体介导的跨细胞转运）和其他途径响应生物可利用的（非血小板依赖的）游离形式。游离形式的被动过滤也是一种理论可能性，但受到屏障大小/电荷选择性的限制。这种不确定性被认为是当前证据基础的主要局限性，这为因果测试指明了优先方向[23,24]。在肾细胞的背景下，该示意图应被视为一个概念性/假设性的框架，而不是一个已建立的特定细胞类型的通路图。“?”符号表示关于TrkB-T2特异性功能的证据有限。BDNF和TrkB系统的体内效应主要由两个特征决定。首先，编码TrkB的NTRK2基因会产生多种受体异构体，包括含有细胞内酪氨酸激酶结构域的全长TrkB-FL以及缺乏酪氨酸激酶活性的截短变体（如TrkB-T1和TrkB-T2）[47,48,49]。TrkB-FL通常与经典的生存和可塑性程序相关联，而截短异构体则在多种细胞类型中广泛表达，可以通过异二聚化限制TrkB-FL的信号传导，通过隔离来调节配体的可用性，并且在某些情况下可以参与不依赖于酪氨酸激酶的响应（包括与钙相关的信号事件），尽管这似乎取决于具体环境和细胞类型[50]。TrkB-T1在中枢神经系统（CNS）外广泛表达，并且在包括肾脏在内的多个外周器官中被报道为一种显著的截短TrkB变体[48]。在肾组织中，最有力的证据来自直接研究多种异构体的研究，这些研究表明分离的肾小球代表了一种混合细胞制备。对分离的肾小球的分析检测到了TrkB-FL和截短的TrkB异构体[23]，这支持了肾小球组织中存在多种受体形式，并促使进行异构体特异性的功能测试。

其次，组织分布决定了哪些细胞可以对BDNF作出反应。在中枢神经系统中，TrkB在参与学习、记忆和行为的回路中广泛表达，在海马体和大脑皮层中尤为明显，并且在其他区域也能检测到其表达[41,51,52]。TrkB也在星形胶质细胞中检测到，主要是以截短异构体的形式存在，而小胶质细胞中内源性TrkB表达的证据则尚无定论。尽管如此，已有报道表明BDNF可以在特定情况下调节小胶质细胞的炎症表型[53,54,55]。在外周神经系统中，TrkB在感觉神经元和运动神经元中表达，包括背根神经节和脊髓运动神经元，在这些神经元中BDNF/TrkB信号传导支持神经元存活和损伤后的适应性反应[56,57]。

在非神经元组织中，TrkB的表达通常低于中枢神经系统，并且强烈依赖于细胞类型。已有报道指出TrkB存在于颈动脉体的球细胞中，并参与对缺氧的通气反应[58]。TrkB也在生殖组织中被描述到，包括卵巢结构，其中信号传导与卵泡发生和卵母细胞存活有关[59,60]。在血管生物学中，BDNF和TrkB信号传导在内皮细胞中被描述，并与一氧化氮依赖性效应和内皮反应性相关[61]。TrkB的表达也在肾组织中被报道到，包括与肾小球相关的环境。然而，足细胞及其邻近肾小球细胞中的细胞类型特异性和异构体特异性功能尚未完全明确[23,24]。

在肾脏中，可以检测到NTRK2，实验数据支持其对足细胞结构完整性的保护作用。然而，体内的具体作用机制尚不清楚。目前尚不清楚哪些压力因素组合、炎症和血流动力学状态或药物暴露会调节肾小球中的局部BDNF和TrkB反应。肾小球过滤装置内的细胞类型特异性也尚未充分阐明，这些反应在损伤不同类型下的稳定性也尚未明确。尽管存在这些不确定性，现有的机制研究表明BDNF/TrkB信号传导可能有助于足细胞抵御结构应力。在这个模型中，BDNF通过LIMK1和cofilin轴促进TrkB依赖性的营养效应，并参与肌动蛋白重塑过程，包括调节microRNA-134和microRNA-132，从而促进肌动蛋白聚合。这些通路可能有助于蛋白质尿和局灶性节段性肾小球硬化的实验模型中的修复[23]。

综上所述，这些发现表明全身性应激反应与肾小球过滤屏障所承受的机械负荷之间可能存在联系。交感肾上腺激活、炎症信号、缺氧和内皮功能障碍可以重塑血管反应性和肾小球内的血流动力学环境，从而增加肾小球过滤屏障的机械和代谢负荷。在这种背景下，局部的BDNF和TrkB系统可能是一个合理的韧性模块，有助于稳定足细胞内的肌动蛋白支架。在大脑-肾脏轴框架内，全身性调节因子主要改变血流动力学状态，而局部的BDNF和TrkB信号传导可能增强足细胞对由此产生的负荷的耐受性。

4. BDNF的中枢效应
BDNF是中枢神经系统中神经元存活和活动依赖性可塑性的关键调节因子。BDNF在中枢神经系统各区域和胶质细胞区室的分布在第3节中进行了总结[41,51,52,53,54,55]。在突触水平上，BDNF支持树突棘的重塑和长期增强，从而有助于适应性回路重组[15,16,52]。除了其经典的神经可塑性作用外，BDNF还参与全身性应激反应的中枢控制，包括血压调节和交感神经输出[19]。一致地，BDNF缺乏与HPA（下丘脑-垂体-肾上腺）反应性的改变有关，尽管已经报告了过度反应和反应不足两种表型。这些看似相反的结果可能反映了实验环境的差异，包括发育阶段与成年阶段的操作、特定区域的回路、压力因素的特点（急性或慢性），以及糖皮质激素反馈和交感神经通路中的补偿性适应[62]。因此，在各种模型中，BDNF最好被视为应激回路设定点的调节因子，而不是严格单向驱动HPA输出的因子。从机制上讲，BDNF已被报道可以调节下丘脑室旁核中的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）表达，并与糖皮质激素相关的调节回路相互作用，CREB共激活因子CRTC2被认为是影响这些反应的一个潜在开关[19,57,63,64]。

在大脑-肾脏轴的背景下，一个未解决的问题是外周BDNF是否能够影响中枢回路。实验表明BDNF可以通过饱和转运机制穿过血脑屏障[65]，尽管其在人体中的生理相关性仍有争议。在一些实验条件下，严重的或持续的全身性应激会导致血脑屏障通透性增加，这可能促进外周因子进入中枢神经系统[65]。如果这种通透性发生变化，它们也可能通过允许更多的血浆蛋白和炎症介质进入而促进神经炎症信号传导。然而，这种途径在人体中的幅度和生理相关性仍不确定[66,67,68,69]。

5. BDNF的外周效应
在中枢神经系统之外，循环中的大部分BDNF与血小板相关，在血管或炎症应激以及剧烈体力活动期间血小板激活时可以释放[22,24]。血小板相关BDNF的来源尚未完全明确，可能涉及多种非互斥的机制，包括在巨核细胞/血小板生成过程中的内源性加载以及通过摄取/结合和血小板-内皮界面从细胞外环境获得[70,71]。因此，血清中的BDNF浓度通常高于血浆中的浓度，因为凝血会触发血小板脱颗粒，解释结果强烈依赖于采样基质[25,26,27]。因此，血液中的BDNF测量并不能直接量化对组织信号传导有意义的游离、生物可利用的部分。

在某些外周环境中，BDNF/TrkB信号传导已被报道能够在特定环境和细胞类型下支持应激韧性程序，包括缺血条件下的心肌细胞存活[20,21]和炎症或缺氧挑战下的内皮屏障/连接稳定性[61]。这些考虑促使我们将循环中的BDNF主要解释为血小板激活和全身性应激的情境依赖性指标，而局部的BDNF/TrkB信号传导可能有助于组织特异性的适应性反应。

6. BDNF的肾脏效应
现有证据表明BDNF mRNA和蛋白质存在于多个肾单位段和肾血管结构中。BDNF及其受体在肾脏中表达，特别是在集合管结构中，它们可能有助于调节肾功能和尿液浓缩机制[17,72,73]。BDNF也在足细胞和管状上皮细胞中被检测到，而TrkB的表达已在肾血管内皮中被报道，这表明它们可能在过滤屏障完整性和细胞骨架重塑中发挥作用[17,23,24]。在这些肾组织中，现有研究主要报道了在应激环境下的保护作用，包括保持内皮屏障完整性、降低对缺氧和氧化应激的敏感性、稳定细胞间连接以及参与局部修复过程[3,17,74,75,76,77]。在足细胞中，BDNF的免疫反应性已在细胞体和主要突起中被报道。以足细胞为中心的研究最一致地报告了截短TrkB异构体（特别是TrkB-T1）的主要表达，而在不同实验环境中TrkB-FL的检测结果则较为多变。重要的是，异构体的检测取决于所研究的生物学水平。分离的肾小球代表了一种混合细胞制备（足细胞、内皮细胞和系膜细胞），其中可以检测到TrkB-FL和截短变体[23]，而以足细胞为中心的数据集更一致地报告了主要截短的TrkB（特别是TrkB-T1），TrkB-FL的检测结果则因物种、损伤环境和实验系统而异[17,50,75,78,79]。在足细胞模型中，BDNF/TrkB信号传导与钙依赖性反应和肌动蛋白细胞骨架重塑有关，尽管异构体特异性的功能归因（例如TrkB-T1或TrkB-FL）仍有限[50,75,78,79]。机制研究表明BDNF/TrkB信号传导与以LIMK1-cofilin调节为中心的肌动蛋白稳定程序相关。在这个框架中，miR-134作为LIMK1翻译的负调节因子。因此，BDNF相关的miR-134下调可以解除对LIMK1的抑制，增加LIMK1的可用性。同时，在同一环境中也报告了miR-132的上调，这可能以协调的方式支持细胞骨架重塑程序。激活的LIMK1磷酸化cofilin，抑制肌动蛋白解聚，并使平衡向F-actin积累倾斜。体外实验中，BDNF增加了足细胞突起的数量和长度，在培养的最初24小时内效果最为显著[23]。在肾小球损伤模型中，TrkB依赖性的BDNF信号传导与足细胞肌动蛋白细胞骨架的恢复和蛋白质尿减少有关[23]。由于细胞骨架重塑依赖于具体环境，BDNF/TrkB信号的持续或非生理性增强原则上可能导致足细胞的不适应性肌动蛋白重组或在波动的机械需求下缩小其适应性范围。这一点在《转化视角》[23,80]中进行了重新探讨。相反，实验性抑制或基因下调与足细胞去分化、凋亡和形态发生缺陷有关，这支持生理水平的BDNF有助于肾单位的完整性和发育[17]。

一个关键未解决的问题是足细胞如何获得BDNF，是通过局部合成、从循环中输送还是两者兼有。成熟的BDNF作为单体约为13-14 kDa，作为二聚体约为27 kDa，这表明分子大小本身不太可能是某些条件下自由部分的唯一限制因素。然而，肾小球的处理不仅取决于大小，还取决于电荷和与过滤屏障中带负电荷成分的相互作用。鉴于BDNF是一种碱性蛋白质，即使分子大小合适，电静力限制也可能限制其生物利用性。因此，BDNF到达肾细胞的主要途径（局部肾脏产生与血管/内皮运输机制和其他途径）仍不完全明确，应被视为当前模型的一个主要限制因素[23,24,61]。

7. BDNF作为肾脏损伤的生物标志物
BDNF相关的指标已被提出作为肾脏应激和足细胞参与的候选标志物，但目前的证据基础仍然有限，主要基于少量的机制/临床研究[23,24]，这些研究占了直接尿液沉淀物转录本证据的很大一部分。在慢性肾病（CKD）队列中，尿液沉淀物中检测到的BDNF和TrkB相关转录本与肾单位损伤标志物（例如KIM-1）和足细胞相关转录本（例如NPHS1）相关，这表明BDNF轴的活性可能反映了肾单位的应激状态[23,24]。值得注意的是，尿液沉淀物中的BDNF mRNA与尿蛋白排泄率（uACR）呈负相关[24]。这种关联可以从两种生物学上合理的方式解释：一种解释是较高的尿液BDNF轴活性反映了更好的肾小球屏障完整性或更有效的局部保护程序；另一种解释是增加的尿液BDNF mRNA反映了肾单位细胞内的补偿性应激反应和/或损伤期间尿液沉淀物组成的变化，这可能并不直接表明屏障的完整性。

更广泛地说，循环中的BDNF受到血小板相关池和采样方法的强烈影响，这使得将血液中的BDNF解释为肾脏细胞的效应信号变得复杂[22,25,26,27]。因此，目前最好将BDNF视为一个情境依赖性的候选生物标志物，它可能反映全身性应激/血小板激活或两者兼有，而不是作为人类肾脏损伤的验证过的因果介质[23,24]。要区分这些可能性，需要设计联合评估血液基质（包括血小板贫乏的血浆）、尿液沉淀物转录本和以足细胞为中心的终点的实验。在恢复过程中的纵向采样将特别有助于确定方向性，因此BDNF相关的指标应被视为候选生物标志物，等待以足细胞为中心的终点进行前瞻性验证。

8.神经元和足细胞：共同的肌动蛋白依赖性组织原则
足细胞在形态和分子上与神经元有显著的相似性（图2），这支持了这两种细胞类型可以在共同的细胞骨架组织框架和维持高度特化细胞过程的机制中进行研究的观点[81,82]。图2显示了BDNF作为神经元和足细胞中肌动蛋白依赖性形态的共同调节因子。左侧面板展示了神经元树突棘和足细胞足突之间的概念性相似性，这两种结构都富含肌动蛋白，依赖于动态的肌动蛋白重塑，并共享如synaptopodin这样的调节因子。右侧面板概述了一种可能的机制，即BDNF/TrkB信号通过Arp2/3复合体和formins促进肌动蛋白聚合，从而支持基于肌动蛋白的突起的形成和稳定。在神经元中，这有助于神经突起的生长；而在足细胞中，它可能有助于保持或恢复足突。神经元与足细胞的类比是一个由实验模型证据支持的概念框架，但它并不意味着这两种组织之间存在直接的因果等同性。这两种细胞类型都高度分化，通常是后有丝分裂状态，或者至少表现出非常有限的增殖能力。它们的较大结构（树突和主要细胞突起）主要依赖于微管支架，而更精细的特殊结构（如神经元树突棘和足细胞足突）则严重依赖于肌动蛋白细胞骨架[83,84]。肌动蛋白网络的破坏会导致结构简化：在神经元中表现为树突棘的丢失和树突结构的简化；而在足细胞中则表现为足突的消失并伴随蛋白尿[85,86]。在这种情况下，BDNF/TrkB可能是这些细胞机械稳定性的一个合理共同调节因子，因为其下游信号通路汇聚于控制肌动蛋白聚合的关键节点。

下面我们总结了BDNF可能增强这些肌动蛋白依赖性结构韧性的主要机制：
8.1 小Rho GTP酶
TrkB的激活会激活Rac1和Cdc42，这两种酶是肌动蛋白动态的核心调节因子[87]。重要的是，这些反应与RhoA驱动的肌动蛋白-肌球蛋白收缩性之间存在相互作用，后者会抵消Rac1/Cdc42的活性，并对足细胞在机械应力下的稳定性至关重要。Cdc42促进新突起的形成（丝状伪足）和新的肌动蛋白组装，而Rac1则驱动外围肌动蛋白聚合，形成支持树突棘和足细胞足突体积和稳定性的致密皮层网络。在神经元中，这有助于神经突起的生长；在足细胞中，它可能有助于保持或恢复足突。神经元与足细胞的类比是一个由实验模型证据支持的概念框架，但它并不意味着这两种组织之间存在直接的因果关系。这两种细胞类型都高度分化，通常是后有丝分裂状态，或者至少表现出非常有限的增殖能力。它们较大的结构主要依赖于微管支架，而更精细的特殊结构（如神经元树突棘和足细胞足突）则严重依赖于肌动蛋白细胞骨架动态[83,84]。肌动蛋白网络的破坏会导致结构简化：在神经元中表现为树突棘的丢失和树突结构的简化；而在足细胞中则表现为足突的消失并伴随蛋白尿[85,86]。

8.2 LIMK1–Cofilin轴
Cofilin是一种结合肌动蛋白的蛋白质，它可以解聚F-肌动蛋白并增加肌动蛋白丝的更新频率，这可能导致突起的塌陷或消失。当TrkB被激活时，BDNF会与LIMK1相互作用，LIMK1会磷酸化cofilin并抑制其肌动蛋白解聚活性[23]。结果，肌动蛋白丝的降解受到抑制，聚合成为主导。从功能上看，这种变化预计会增加机械稳定性和抗变形能力，无论相关的应激源是海马区的突触活动还是肾脏内的肾小球内压升高。

8.3 细胞骨架蛋白合成（PI3K/Akt/mTOR和microRNAs）
通过PI3K/Akt/mTOR以及相关的CREB依赖性程序，BDNF/TrkB可以增强神经元中的蛋白质合成，并支持树突结构的生长和重塑[46]。BDNF调控的LIMK1–cofilin模块（包括miR-132/miR-134）在第六节中有详细讨论，此处不再赘述。在神经元中，树突棘内的肌动蛋白网络需要更大的结构稳定性来固定关键受体（如AMPA受体），这些受体支持记忆巩固和突触稳定[88]。如果没有稳定的肌动蛋白支架，突触信号传递会减弱，这种状态与抑郁表型和认知障碍有关[89,90]。在足细胞中，逻辑类似，但功能结果是保持肾小球滤过屏障的完整性而非记忆巩固[80]。在压力升高、毒素暴露或炎症刺激下，足细胞容易发生足突消失和与肾小球基底膜的连接减弱。通过促进肌动蛋白聚合和抑制cofilin活性，BDNF可能帮助足细胞保持刚性和粘附性，这在实验模型中与减少蛋白尿相关[23]。

综上所述，BDNF可以被视为细胞对机械和代谢应激反应的一个广泛保守的组成部分。在不同组织中，它似乎通过稳定肌动蛋白支架和增加细胞的机械耐受力来实现这一功能。如果BDNF/TrkB信号确实增强了这些结构的机械稳定性，最具有信息量的测试环境应该是肾小球面临最大血流动力学和代谢负荷的情况。因此，下一节将探讨极端耐力运动期间的功能应激，作为大脑-肾脏轴面临峰值挑战的自然模型。

9. 极端运动对大脑-肾脏轴的系统影响
尽管定期进行中等强度的有氧运动具有公认的好处（如WHO的建议[91]），但某些运动形式可能会造成明显的急性功能应激[28]。参与超马拉松、铁人三项和越野跑等极端耐力运动的运动员会面临多种应激因素的叠加，包括热应激、脱水引起的低血容量、代谢应激、炎症以及HPA轴和交感神经系统的激活。在高海拔地区进行运动时，缺氧应激会增加额外的挑战。这种应激会影响多个靶器官（例如肾脏）。多项研究表明，大部分超耐力运动参与者会出现短暂的血肌酐、NGAL和尿素水平升高，这些变化属于运动相关的肾应激范围。在部分运动员中，这些变化符合急性肾损伤（AKI）的标准[28,92,93,94,95]。同时，循环中的BDNF、VEGF和其他介质的水平也会发生变化，这可能反映了神经内分泌激活、炎症信号传导和血管反应性改变的系统适应性反应[96,97]。在解释BDNF动态时，检测方法至关重要，因为血小板激活和凝血过程会显著影响其绝对浓度，血清值通常高于血浆值[22,26]。多项长期运动研究报道循环中BDNF的急性升高，这至少部分是由血小板激活释放引起的。相比之下，骨骼肌对循环中BDNF的贡献仍有争议，似乎较为有限[98,99,100,101]。从概念上讲，这种短暂的增加可能会增加BDNF向周围组织的可用性。对于肾小球而言，关键问题是这些信号中有多少能够到达足细胞，以及其来源是局部肾脏产生还是系统循环池。在包括热应激、脱水、非甾体抗炎药使用、内皮激活和内皮依赖性血管反应性受损在内的复合应激下，BDNF和TrkB信号的保护作用可能会减弱，甚至可能增加运动相关肾损伤的风险[28,29]。

极端耐力运动还可能伴随短暂的血脑屏障（BBB）破坏和部分参与者的认知表现变化[102,103,104,105]。一些研究表明，运动引起的血清S100B水平升高可能与加剧的系统炎症环境下的BBB功能障碍有关[106,107]。然而，S100B并非大脑特异性标志物，其升高也可能反映骨骼肌损伤和脂肪组织相关机制的贡献[108,109,110]。鉴于这些限制，可以考虑使用与中枢神经系统（CNS）更相关的生物标志物（如胶质纤维酸性蛋白GFAP作为星形胶质细胞损伤/应激标志物，神经丝轻链NfL作为神经轴损伤指标）来全面评估CNS应激情况，同时认识到这两种标志物都不是BBB通透性的特异性指标，且都可能受到系统因素的影响[111,112]。此外，循环中的脑源性细胞外囊泡及其相关颗粒含有反映其来源细胞的膜成分和货物，可作为CNS状态的“液体活检”候选物，可能提供疾病或极端生理应激下神经血管界面扰动的额外信息[113,114]。在这种情况下，使用与神经元相关的表面蛋白（如L1CAM）进行免疫捕获/富集策略已被广泛使用，尽管应注意到方法学上的注意事项和特异性问题[115,116]。最后，破坏BBB的刺激可能与细胞外微囊泡的释放有关，这些微囊泡可能携带紧密连接蛋白（如claudin-5、occludin），从而在血液中提供“膜片段”信号，尽管将其应用于运动环境仍需进一步验证[117,118]。

总体而言，在极端应激下，内皮和屏障系统可能特别脆弱，这与微血管应激增加和靶器官（包括肾小球）的应激暴露加剧一致。在这些条件下，BBB通透性增加的潜在机制是多因素的，可能包括炎症和氧化应激的加剧（如TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎细胞因子的增加，这些因子会损害内皮功能[119]）。其他因素还包括高热和脱水，它们会增加血浆渗透压并可能削弱紧密连接的完整性[120,121]；外周血管活性物质和神经介质的影响（包括对内皮的潜在5-羟色胺效应[122]；以及极端运动期间的大脑灌注减少或低氧血症[123]。在运动文献中，系统炎症/氧化应激和热-脱水应激（高热和脱水）是最一致的机制，这些因素可能共同作用于内皮紧密连接调节[119,120,121]。改变的灌注/氧合状态在极端应激下也是可能的，尤其是在热应激或高海拔条件下，但证据更具情境依赖性[123]。相比之下，受体特异性的神经调节机制（如5-羟色胺对内皮的影响）在耐力运动的特定背景下显得更为推测性，应被视为较低确定性的因素[122]。在行为层面，经常报告心理疲劳和不适行为，这些通常归因于系统炎症激活。升高的促炎细胞因子被认为通过内皮和神经免疫机制影响大脑。在一些极端运动研究中，报告了血清S100B水平的短暂升高，这可能与加剧的系统炎症环境下的BBB功能障碍有关[106,107]。然而，S100B并非大脑特异性标志物，其升高也可能反映骨骼肌损伤和脂肪组织的相关机制[108,109,110]。

鉴于这些限制，可以考虑使用与CNS更相关的补充生物标志物来全面评估CNS应激，例如胶质纤维酸性蛋白（GFAP）作为星形胶质细胞损伤/应激标志物，神经丝轻链（NfL）作为神经轴损伤指标，同时认识到这两种标志物都不是BBB通透性的特异性指标，且都可能受到系统因素的影响[111,112]。此外，循环中的脑源性细胞外囊泡及其相关颗粒保留了其来源细胞的膜成分和货物，可以作为CNS状态的“液体活检”候选物，可能提供疾病或极端生理应激下神经血管界面扰动的额外信息[113,114]。在这种情况下，使用与神经元相关的表面蛋白（如L1CAM）进行免疫捕获/富集策略已被广泛使用，但应承认方法学上的注意事项和特异性问题[115,116]。最后，破坏BBB的刺激可能与细胞外微囊泡的释放有关，这些微囊泡可能携带紧密连接蛋白（如claudin-5、occludin），从而在血液中提供“膜片段”信号，尽管将其应用于运动环境仍需进一步验证[117,118]。重要的是，将运动相关的BDNF动态与足细胞损伤标志物及长期肾脏结局联系起来的前瞻性人类数据仍然有限[28]。实验性肾小球损伤模型为TrkB依赖的细胞骨架韧性机制提供了支持，包括PI3K/Akt信号通路、mTOR的参与以及LIMK1-共肌动蛋白等调节肌动蛋白的节点，这些机制与足细胞足突结构的保持和蛋白尿的减少有关[23,80]。然而，将这些发现转化为人类慢性肾病（CKD）的研究需要谨慎，因为不同TrkB亚型的作用、BDNF的主要来源（局部与系统）以及在慢性损伤条件下的作用机制尚未完全明确。尽管在来源归因和因果关系方面存在不确定性，现有文献仍能以合理的信心支持几个观点。首先，BDNF/TrkB轴的成分在肾脏组织中可检测到，并且在慢性损伤情况下表现出动态调节，这与应激反应性信号通路一致。其次，实验性肾小球损伤模型表明BDNF/TrkB信号通路能够参与调节足细胞结构完整性和蛋白尿相关结果的肌动蛋白调节途径，尽管不同TrkB亚型的具体作用尚未解决。第三，在CKD中，循环BDNF的解读受到血小板生物学、炎症和共病血管疾病的强烈干扰。因此，在机制推断时应优先考虑肾脏各部分的信号和细胞类型背景，而非系统水平。

从转化医学的角度来看，BDNF/TrkB框架的直接价值在于支持风险分层、基于机制的监测以及对运动负荷较大个体进行可测试的干预假设。一个实际的起点是识别运动成为肾脏威胁的情况——如热应激和脱水、反复的高负荷事件且恢复不足、非甾体抗炎药（NSAIDs）的使用、横纹肌溶解风险以及血管脆弱性（例如动脉僵硬度增加和脉压升高），并将这些因素视为影响肾小球机械负荷和足细胞压力的因素[28,34,35]。由于循环BDNF受到血小板生物学和采样方法的显著影响，转化研究应优先考虑结合血清和血小板贫乏血浆的血液样本[22,25,26]。预先指定样本选择和血小板控制对于结果的解读至关重要[25,26,27]。最有信息量的研究设计可能会结合功能性指标（肌酐动力学/肾小球滤过率eGFR、白蛋白尿/尿微量白蛋白比uACR）与损伤和肾脏各部分的生物标志物（如肾小管应激标志物和足细胞相关指标，包括可行的尿沉渣转录组分析），并在反复的应激暴露和恢复过程中进行收集[28]。这样的数据集有助于区分BDNF相关变化是跟随系统应激/血小板激活、局部肾脏反应，还是两者兼有[22,25,26,27]。

虽然针对运动相关肾脏压力的BDNF靶向治疗尚未确立，但在标准运动医学和肾脏病学框架内可以评估几个可行的领域：(a) 通过补水和缓解热应激来减少血液浓缩和热应变；(b) 在高风险事件期间避免使用NSAIDs；(c) 安排训练和比赛时避免反复的负荷而没有充分恢复；(d) 为已知有血管或肾脏脆弱性的运动员提供个性化风险咨询[28]。这些措施主要可以减少对过滤屏障的血液动力学和炎症负荷，并可以通过足细胞和肾小管相关的指标进行评估[28,34,35,36]。目前最有力的机制证据来自实验性肾小球损伤模型，表明BDNF/TrkB信号通路能够参与调节足细胞结构完整性和蛋白尿结果的肌动蛋白调节途径[23,80]。在转化医学上，这提示了两个可测试的方向：增强局部肾脏韧性信号（而不是依赖循环BDNF）以及明确不同TrkB亚型在肾小球细胞类型中的具体作用，以确定其靶点[23]。然而，任何长期放大BDNF/TrkB信号通路的策略都需要谨慎，因为持续的信号通路激活可能会使细胞骨架重塑走向不良状态，或者降低足细胞适应动态机械需求的能力[23,80]。因此，应尽早进行安全性评估，注意剂量、持续时间、细胞类型特异性和情境依赖性。

总体而言，转化研究的重点是从关联观察转向基于因果关系的设计，明确BDNF的来源、生物利用度、受体亚型以及在特定应激条件下的肾小球靶点[23,28]。这将有助于澄清BDNF/TrkB主要作为系统应激的情境依赖性生物标志物、局部肾脏韧性模块，还是连接中枢应激通路和足细胞稳定性的调节因子[22,23,25,26,27]。

一个主要限制是来源归因尚未解决，目前尚不清楚足细胞信号主要是由局部肾脏产生的BDNF驱动，还是由循环中的生物利用度较高的BDNF驱动，以及通过哪些途径传递。另一个限制是，关于截短型TrkB亚型（如TrkB-T1）在足细胞中的表达数据比其特定功能的验证更为可靠。因此，关于钙和细胞骨架效应在足细胞中的受体-亚型归因仍然处于初步阶段。循环BDNF受到血小板相关池和采样方法（血清与血浆/血小板贫乏血浆）的显著影响，限制了对其可用于肾脏效应信号传导的自由部分的推断。最后，物种和模型的依赖性（包括mRNA与蛋白质检测结果以及损伤模型的背景）限制了从实验系统到人类运动相关肾脏压力的直接外推。

在极端耐力运动期间，功能性应激可能会暂时使肾脏生理状态变得脆弱，特别是在脱水/热应变、血管僵硬度增加、NSAIDs使用和恢复不足的情况下。在这种情况下，肾小球过滤屏障，尤其是足细胞，可能成为细胞层面的瓶颈，因为足细胞功能在血液动力学和代谢负荷下严重依赖于肌动蛋白细胞骨架的稳定性。BDNF/TrkB信号通路是一个生物学上合理的候选途径，它将系统应激适应与细胞骨架韧性机制联系起来，鉴于其在肌动蛋白依赖性结构可塑性和应激相关神经内分泌调节中的作用，以及在实验性损伤背景下对肾脏各部分的保护作用。然而，目前的证据基础尚不足以确定运动相关肾脏压力下BDNF的主要因果途径。因此，在转化医学解释中，应优先考虑来源归因（局部与循环）、到达肾小球细胞的生物利用度分数，以及不同TrkB亚型的具体作用，然后再将BDNF/TrkB视为运动相关肾脏压力的潜在调节因子。关键不确定性包括局部肾脏BDNF与循环BDNF的相对贡献、生理条件下自由BDNF对肾小球细胞的实际可用性，以及不同TrkB亚型（全长变体与截短变体）在足细胞和邻近肾小球细胞类型中的具体作用。此外，循环BDNF的测量受到血小板相关池和方法学因素（如血清与血浆）的显著影响，限制了对其在肾脏中效应信号的直接推断。未来的进展需要结合来源归因和受体亚型分析，以及在不同应激条件下的足细胞相关结局的综合性、基于终点的设计。在人类研究中，最有信息量的方法可能包括结合血清和血小板贫乏血浆的血液样本、尿沉渣转录组分析，以及在反复运动应激下对肾小球损伤标志物和肾脏功能指标的纵向评估。这些研究将有助于确定BDNF/TrkB主要作为系统应激的情境依赖性生物标志物、局部肾脏韧性模块，还是连接中枢应激通路和肾小球屏障稳定性的调节因子。