综述：囊性纤维化相关糖尿病：病理生理学、血糖异常谱以及筛查方法的进展

《Endocrine Practice》：Cystic Fibrosis Related Diabetes: Pathophysiology, Spectrum of Glycemic Abnormalities, and Evolving Approaches to Screening

　　詹妮弗·阿普桑 | 卡贾尔·甘地 | 胡安·巴勃罗·佩尔多莫·罗德里格斯 | 莫妮卡·E·比安科 | 萨拉·K·巴茨 | 克里斯汀·L·陈
美国纽约州纽海德帕克市北威尔健康中心霍夫斯特拉北威尔医学院儿科内分泌科，科恩儿童医疗中心，邮编11042

**摘要**
囊性纤维化相关糖尿病（CFRD）是囊性纤维化（CF）的一种公认且日益普遍的并发症，最常在青少年和成年期发病。CFRD与肺功能下降、营养不良和感染风险增加有关，从而导致发病率和死亡率上升。本文旨在：1）概述CFRD的病理生理机制，重点介绍CFRD发生前的血糖异常谱；2）回顾CFRD的筛查指南，并对现有的不同筛查方法进行评价。同时，本文还探讨了在新型CF治疗方法出现及患者寿命延长背景下筛查所面临的挑战及需考虑的重要因素。

**引言**
囊性纤维化相关糖尿病（CFRD）是囊性纤维化（CF）的常见并发症，发病高峰出现在年轻成人期，最初表现为餐后高血糖，随后发展为空腹高血糖。该人群中胰岛素分泌障碍几乎普遍存在，且早在幼年时期就已出现（1）。CFRD可能导致体重逐渐减轻和肺功能下降，从而增加发病率和早期死亡率（2）。20世纪90年代末至21世纪初的重要研究表明，即使在糖尿病出现之前，葡萄糖耐受不良和糖尿病前期状态也与CF患者的肺功能下降有关（3, 4, 5, 6）。欧洲10-19岁人群中CFRD的患病率为约10%，20-29岁人群为24%，30岁以上人群为约33%（7）。美国囊性纤维化基金会患者登记数据显示，成人CFRD的患病率为40-50%，且随着年龄增长患病率持续上升（8）。值得注意的是，在具有严重CF基因型的老年患者中，糖尿病患病率可高达80%以上（9）。早期识别和治疗CFRD有助于改善体重指数（BMI）并减缓肺功能下降（10, 11）。随着寿命延长，预计CFRD的患病率将继续上升（4, 12）。因此，常规筛查CFRD具有重要意义。然而，目前筛查指南的依从性存在诸多挑战。此外，过去十年中囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）调节剂疗法的广泛应用正在改变CF的临床特征，我们对血糖异常与CF相关结局之间关系的理解也在不断深入（13, 14, 15）。

**CFRD的病理生理机制**
CFRD的病理生理机制是多因素且复杂的（图1）。胰岛素缺乏从儿童早期就已存在（1）。在糖尿病发生前，CF患儿胰腺岛的早期结构异常就已显现（20）。主要问题是β细胞功能受损，这源于胰腺岛质量的丧失及剩余β细胞的功能缺陷（20）。此外，CFTR突变会导致上皮细胞中的氯离子通道功能异常、氯离子和水转运障碍以及胰腺外分泌不足。消化酶在胰腺中的积聚引发炎症、脂肪浸润和胰岛重塑。随着时间的推移，β细胞的持续损伤及异常的胰岛微环境最终导致糖尿病的发生。CFRD早期表现为胰岛素分泌受损，几乎所有CF患者都会出现第一时相胰岛素分泌延迟（20）。这些异常在疾病早期导致餐后高血糖，随后逐渐发展为空腹高血糖。胰岛素抵抗也可能促进高血糖和CFRD的发展，尤其是在急性疾病、全身使用糖皮质激素、衰老以及超重和肥胖的情况下（21, 22）。肝胰岛素抵抗在CFRD的病理生理机制中也起作用（23）。此外，囊性纤维化肝病本身也是CFRD的独立危险因素（24）。一些与2型糖尿病（T2D）发病相关的遗传修饰因子也被发现与CFRD相关，还有一些特定于CFRD的修饰因子，如SLC26A9（23, 25）。

**CFRD的筛查方法**
目前，CFRD的金标准筛查方法是每年进行一次2小时口服葡萄糖耐量测试（OGTT），适用于10岁以上的患者（17）。鉴于OGTT定义的葡萄糖耐受性与CF相关结局之间的关联，OGTT一直是传统的首选筛查方法（17）。其他提出的CFRD筛查方法包括血红蛋白A1c（HbA1c）检测、1小时或中段OGTT临界值测定以及连续葡萄糖监测（CGM）（14, 15）。

**CFRD筛查的挑战与未来方向**
尽管OGTT被认为是CFRD的金标准筛查方法，但其诊断临界值是基于2型糖尿病的诊断标准推导而来的（37）。这些标准是基于高风险人群的研究结果，旨在识别糖尿病视网膜病变的高风险个体（37）。然而，在CF患者中，中段OGTT（尤其是1小时OGTT）的葡萄糖升高已被证明能早期反映胰岛素分泌异常（38, 39），即使尚未出现糖尿病症状。研究发现，中段OGTT葡萄糖水平≥200 mg/dL（尤其是1小时OGTT）可能与CFRD的发展相关（31），而1小时OGTT葡萄糖水平轻度升高（>155 mg/dL）也可能提示早期胰岛素分泌异常（31, 32）。尽管这些变化的临床意义尚不明确（33），但血糖耐量受损（IGT）（2小时OGTT葡萄糖浓度140-199 mg/dL）也与CFRD相关（33）。

**国际指南与建议**
美国糖尿病协会（ADA）、囊性纤维化基金会（CFF）和儿科内分泌学会（PES）于2010年发布了CFRD筛查指南（2），国际儿童和青少年糖尿病学会（ISPAD）在2022年更新了相关建议（4, 17）。建议从10岁开始每年进行1.75 g/kg、最大75 g的OGTT筛查（4）。这一起始年龄基于10岁以后CFRD发病率增加的证据（34, 35, 36）。在疾病发作或肺功能急性加重期间，建议监测至少48小时的空腹和餐后血糖水平，并对符合CFRD特征的血糖升高患者开始胰岛素治疗（17）。接受肠内喂养的CF患者应在喂养期间及之后每月监测血糖；对于需要移植的CF患者，应在术前6个月内完成OGTT，并在手术前后密切监测血糖（4, 17）。

**结论**
虽然OGTT是CFRD的黄金标准筛查方法，但其诊断临界值仍需进一步验证。近年来，CFTR调节剂疗法的广泛应用正在改变CF的临床特征，我们对血糖异常与CF相关结局之间关系的理解也在不断更新（13, 14, 15, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69）。鉴于年度OGTT的完成率较低（47, 48, 49），研究人员正在探索其他筛查方法，如HbA1c检测、简化的刺激试验（如1小时OGTT和非空腹葡萄糖挑战试验（GCT）以及连续葡萄糖监测（CGM）（50, 51, 52, 53, 54, 55, 56）。尽管ADA和CFF不建议在CFRD筛查中使用HbA1c，但在一般人群中，HbA1c是一种方便、准确且精确的糖尿病筛查方法（50, 51, 52）。尽管有观点认为HbA1c在CF患者中可能因红细胞更新率较高而影响检测结果（54），但最新研究表明HbA1c能准确反映CF患者的平均血糖水平（53, 54）。鉴于年度OGTT的难度及HbA1C检测的便捷性，实际临床中常使用HbA1c进行筛查（55, 56）。

基于现有研究，越来越多的证据表明中段OGTT葡萄糖升高与CFRD的发展相关（40, 41, 42, 43, 44, 45, 46）。一些纵向研究显示，OGTT中1小时葡萄糖水平≥200 mg/dL与CFRD发病风险增加有关（40, 41, 42）。在CFTR调节剂时代，进一步研究这些早期OGTT葡萄糖升高的临床意义尤为重要（10, 32, 45, 46）。虽然OGTT被认为繁琐且耗时（47），但CF基金会患者登记数据显示，18岁以下CF患者的OGTT完成率约为60%，18岁以上患者则低于40%（48, 49）。因此，人们正在考虑使用HbA1c、简化的刺激试验（如1小时OGTT和非空腹葡萄糖挑战试验（GCT）以及CGM等替代方法（50, 51, 52, 53）。尽管ADA和CFF不推荐在CFRD筛查中使用HbA1c，但在一般人群中，HbA1c具有较高的诊断准确性（50, 51, 52）。尽管存在这些争议，实际应用中HbA1c仍被广泛使用（55, 56）。一些筛查模型结合了实验室和临床指标，认为并非所有患者都需要每年进行OGTT（56, 57）。Burgess等人提出的筛查模型包括随机血糖>200 mg/dL、糖尿病症状（如多尿、多饮、夜尿）、FEV1每年下降超过10%以及体重每年下降超过5%等指标（56）。该模型显示出66.7%的敏感性及96%的阴性预测值（NPV），其中HbA1c≥5.8%的敏感性为93.8%、特异性为53%、阴性预测值为99.4%（57）。然而，2016年对蒙特利尔成年CF患者的研究显示，HbA1c≥5.8%的敏感性仅为68.2%、特异性为60.5%（58）。后续回顾性分析表明，使用HbA1c作为两步筛查算法的一部分可以减少部分患者进行OGTT的需要（46）。Racine等人（46）发现，HbA1c≥5.8%的临界值在敏感性（90.9%）、特异性（60.7%）和阴性预测值（98.6%）之间取得了最佳平衡，从而减少了56.3%的OGTT需求。加拿大CFRD工作组建议，只有HbA1c值在5.5%-6.4%之间的患者才需要接受OGTT（15）。根据他们相对较大的研究规模，5.5%的较低阈值可以合理地避免低风险人群在一年内需要进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT），同时减少糖耐量受损相关疾病（CFRD）的漏诊病例（15例）。重要的是，一线HbA1c筛查策略也存在一些注意事项。首先，这种方法仅适用于临床稳定的非住院患者，并排除了某些人群，例如孕妇、移植受者以及慢性肾病患者，因为这些人群的HbA1c测量结果可能不可靠（15）。其次，HbA1c在预测糖耐量受损方面的能力仍然较弱，而糖耐量受损可能会逐渐发展为CFRD（59, 60）。然而，这一限制的临床意义仍有争议，尤其是最近的研究并未显示出对CF患者进行糖尿病前期治疗有明显益处（16）。第三，基于2型糖尿病（T2D）风险人群定义的ADA糖尿病标准是否需要调整为适用于CF患者的特定标准，也是一个讨论话题。尽管在CFRD中微血管并发症的发生率低于T1D或T2D，但其他研究表明，即使HbA1c值<6.5%，这些并发症的发病率也可能高于预期（61）。这一观察结果强调了需要更早期和更敏感的血糖异常标志物，以更好地反映异常葡萄糖代谢的影响，并制定出与T1D和T2D患者不同的CF特定HbA1c截断值。随着CF患者寿命的延长和CFRD发病率的增加，这些发现也突显了需要进行更大规模的前瞻性研究来探讨CF相关并发症。

SPECTRUM研究（NCT06837181）是一项正在进行的多中心横断面研究，旨在解决其中的一些问题。总之，HbA1c的敏感性不足以单独作为CFRD筛查和诊断的唯一工具，但越来越多的证据表明，HbA1c可以作为逐步或基于风险的筛查策略的一部分，用于识别疾病进展风险最高的人群。未来的研究应继续优化HbA1c的理想阈值，并评估结合连续血糖监测（CGM）指标或代谢衰退临床预测因子的混合模型。其他平均血糖指标，如果糖胺、糖化白蛋白和1,5-脱水葡萄糖醇，也被探索作为CFRD筛查的替代方法。在一项针对58名CF青少年的单中心研究中，这些指标在检测OGTT定义的CFRD方面并不优于HbA1c（62）。果糖胺与OGTT中的2小时血糖呈正相关（63），而在另一项较新的研究中，果糖胺与BMI呈负相关，但与肺功能无关（64）。尽管这些替代血糖指标在检测CFRD方面不如HbA1c，但在某些情况下，如移植后、严重肝病、脾肿大或慢性肾病患者中，HbA1c可能不可靠，因此这些指标仍有一定的实用价值。在妊娠期间，标准的妊娠糖尿病筛查方法是首先进行1小时50克非空腹葡萄糖负荷试验（GCT）。在一项针对CF患者的小型研究中，GCT的敏感性为73%，特异性为63%，在146 mg/dL的阈值下对CFRD的敏感性为100%，尽管只有3名患者患有CFRD（65）。最近一项更大规模的多中心GCT研究发现，在几乎相同的147 mg/dL阈值下，GCT的敏感性高达90%（66）。这些研究表明，非空腹GCT可能是一种更可行的CFRD筛查第一步选择。

还有一些研究探讨了“家庭”血糖耐量测试以及葡萄糖溶液的替代品，包括糖果，尽管这些替代食品不如液体葡萄糖溶液，且可能含有额外的宏量营养素或纤维，从而影响吸收率。在一项研究中，CF患者更倾向于选择家庭测试，而不是医院/诊所的OGTT测试，但不同环境下的测试结果存在差异，限制了这些家庭方法的普遍适用性（67, 68）。连续血糖监测（CGM）可以通过连续几天捕捉血糖变化来补充CFRD筛查，可能揭示OGTT或HbA1c未能发现的血糖异常。CGM作为糖尿病筛查工具具有多个优势：易于在临床环境中使用，无需空腹，可以连续佩戴多天，能够记录个体自由生活状态下的血糖情况，包括餐后血糖波动和夜间血糖水平。然而，目前仍存在一些挑战，例如缺乏基于证据的糖尿病诊断阈值，如何在未出现明显CFRD的情况下有效管理CGM监测到的血糖异常，以及CGM与CF相关临床结果之间的数据有限，此外，在某些情况下CGM的保险覆盖范围也存在问题。

在实际应用中，CGM在CF诊所中的使用是可行的（69），并且研究发现CGM结果在CF患者中是可靠且可重复的（70）。CGM可以在传统OGTT阈值诊断CFRD之前检测到血糖升高（例如峰值或波动），这些升高与β细胞功能下降及不良营养和肺部指标相关（53, 71）。在一项为期约3年的儿科队列研究中，基线和随访时CGM血糖峰值≥140 mg/dL的患者BMI较低（71）。然而，其他针对青少年和年轻人的研究发现，CGM无法准确区分OGTT定义的CFRD和糖尿病前期（53）。在成人CF患者中，CGM指标及其与临床结果的相关性也与儿科数据相似。在一项包含77名成年患者（其中31人通过OGTT和/或HbA1c确诊为CFRD）的研究中，CGM衍生的高血糖和血糖波动指标与BMI和FEV1的相关性更强。更重要的是，CGM在识别CFRD方面优于HbA1c（例如，17.5%的时间血糖>140 mg/dL和3.4%的时间血糖>180 mg/dL的敏感性约为87-90%，特异性约为95%（72, 73）。在一项为期2年的纵向随访研究中，未患CFRD的患者的多个基线CGM指标可以预测1年内的体重或BMI下降，但无法可靠地预测2年内的疾病进展（72）。最近的一项横断面研究表明，CGM上超过140 mmol/L的时间占比超过10%时，对CFRD的敏感性为100%，特异性为46%（73）。目前尚无统一的基于CGM的CFRD诊断标准，CGM仍然是OGTT的补充工具（74）。

总之，CGM作为儿童和成人CFRD筛查的辅助手段具有潜力。现有研究支持CGM的可行性和互补作用，但需要进一步的研究来验证筛查和诊断阈值，并在大规模前瞻性研究中明确CGM与临床结果之间的关系，特别是在CFTR调节剂治疗时代。美国和英国的国家登记数据显示，在引入CFTR调节剂ivacaftor后，CFRD发病率有所下降（75）。2019年，当三联CFTR调节剂elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor（ETI）广泛可用时，多项观察性和前瞻性研究探讨了ETI对CF患者血糖的影响。不同的研究设计，包括研究人群、样本大小、调节剂使用后的数据收集时间以及使用的血糖评估方法（如HbA1c、CGM和/或OGTT）的不同，可能导致结果的差异。多项研究表明，无论是在CFRD患者还是非CFRD患者中，HbA1c都有所下降（29, 76），尽管PROMISE-ENDO研究未显示血糖耐量的明显改善（29）。相比之下，至少有一项研究发现ETI使用12个月后OGTT 2小时血糖有所改善（77）。模型化的OGTT结合胰岛素和c肽测量的数据表明ETI可能改善早期胰岛素分泌（29, 78）。然而，在CFTR调节剂时代，血糖异常仍然存在，尤其是在BMI和肺功能改善的情况下，早期血糖异常的重要性以及其对CF患者死亡率的影响尚不清楚。特别是，需要重新评估早期血糖异常与肺部和营养状况下降之间的历史关系，以及早期胰岛素治疗对营养状况良好的个体的益处。

鉴于这一变化的临床背景，重要的是要考虑制定有效筛查计划的因素。被检测的疾病应具有显著的发病率和死亡率，并且有可用的治疗方法可以通过早期检测来改善预后。这些已在CFRD患者中得到证实，主要基于早期胰岛素治疗对肺功能和体重改善的历史数据。有效的筛查测试应安全、易于实施，对人群的风险和负担小，并且结果可靠且可重复。敏感性和特异性是评估测试性能的常用指标。当延迟干预导致的发病率和死亡率较高时，高敏感性尤为重要；而在测试负担和成本较高的情况下，高特异性可能更受青睐。高特异性的测试有助于排除疾病，但在识别患者方面效果较差。值得注意的是，在当前CF患者群体中，由于CFTR调节剂改善了许多患者的预后和寿命，临床异质性正在增加。然而，仍有一些患者不适合使用这些调节剂或无法耐受这些疗法。因此，对于临床风险较高的CF患者，应选择高敏感性的筛查方法；而对于临床恶化风险较低的患者，则可能更倾向于选择高特异性的筛查方法。

结论：随着CF患者年龄的增长，CFRD的发病率正在上升。随着CF治疗环境的变化，筛查方法可能需要调整，采用更加个性化的方法，同时考虑到患者的临床异质性。未来的CFTR调节剂时代研究应包括前瞻性研究，以更好地理解早期血糖异常与CF相关健康结果之间的关系，并评估降糖干预措施对肺功能和长期血管并发症的影响。

临床意义：早期发现和治疗CFRD可以改善肺部结局和生存率。探索超越OGTT的筛查策略可以提高检测率、干预效果和预后。需要进一步的研究来指导CFTR调节剂时代基于证据的CFRD筛查和管理方法。