综述：杂环化合物电化学合成技术的进展：机理研究及规模化生产的可能性

《Green Technologies and Sustainability》：Advances in electrochemical synthesis of heterocycles: Mechanistic insights and scalability

　　魏赵 | 杨晓辉 | 杨宇 | Jonathan B. Baell | 黄飞
南京工业大学药学院，南京 211816，中华人民共和国

**摘要**
杂环化合物的合成是有机化学和药物化学中一个极具吸引力的研究课题。传统的杂环核心构建方法通常需要在较高温度下进行，并且依赖于昂贵的催化剂和/或化学计量的氧化剂。在这方面，电合成被认为是一种环境友好、高效且可扩展的平台，能够在温和的反应条件下组装各种杂环化合物，同时替代了化学计量的氧化还原试剂。本文综述了自2013年以来该领域的发展，重点介绍了底物范围、合成应用、机理研究以及催化剂设计。文章深入探讨了多种直接和间接的电催化策略，并根据电催化剂的性质对间接电解方法进行了分类。此外，本文还强调了电光催化（EPC）这一快速发展的新兴研究前沿，表明电化学杂环化合物的生成可以扩展到跨学科的应用中。

**1. 引言**
杂环化合物展现出多样的生物活性，在农用化学品和药物中作为关键的结构框架而被广泛应用（见图1 [1](a)、[1](b)、[1](c)、[1](d)、[1](e)、[1](f)、[1](g)、[1](h)、[1](i)、[1](j)、[1](k)、[1](l)、[1](m)、[1](n)、[1](o)、[1](p)、[1](q)。通过对2015年至2020年6月期间美国食品药品监督管理局（FDA）批准的所有小分子药物的分析发现，88%的药物含有N-杂环，26%含有O-杂环，24%含有硫原子[1n]。在研究的化合物中，最常见的五种杂环分别是吡啶、哌啶、哌嗪、嘧啶和吡唑。杂环在药物设计中的广泛使用源于这些杂原子能够调节小分子的极性、溶解性、亲脂性和氢键性质，从而最终影响其ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）特性。因此，对于药物化学家和有机化学家来说，开发形成杂环的方法仍然具有重要的意义。

合成杂环化合物的常见策略包括过渡金属催化和有机小分子催化[2]。然而，这些方法存在局限性，例如需要有害且昂贵的金属催化剂、化学计量的氧化剂以及高温条件。因此，更高效和可持续的杂环合成方法是非常必要的。

随着电化学技术在各个行业的兴起[3](a)、[3](b)、[3](c)、[3](d)，绿色和可持续的电催化方法被认为是替代传统有毒氧化还原策略的最有效和经济的方式[3](e)、[3](f)、[3](g)、[3](h)。用电代替化学计量的氧化还原试剂可以减少试剂浪费，消除废物产生，并提高原子利用率。由于电化学系统的能量由施加的电极电位决定，因此高活化能的电化学反应可以在低温下进行，并可用于工业合成。此外，有机电合成还可以通过催化氧化还原介质，在温和条件下将反应驱动远离热力学平衡，从而控制电有机合成中反应中间体的生成和下游反应性[4]。

近年来，一些综述文章总结了电化学合成杂环化合物领域的进展。1997年，Tabakovi?等人描述了通过阳极合成杂环结构的合成方法[5a]；F. Robert等人概述了1997年至2014年间通过电化学构建杂环的阳极和阴极过程[5b]；Zeng的研究小组总结了2000年至2017年间杂环化合物电合成领域的进展，包括分子内和分子间环化反应[5c]；他们还展示了2018-2019年发表的代表性实例，描述了杂环结构的阳极构建方法[5d]；2019年，Z. Ye等人回顾了通过电化学脱氢合成含氮杂环的进展[5e]；Fedor V. Ryzkov和Yunyun Liu在2017年和2023年分别概述了杂环级联合成的进展[5](f)、[5](g)；2022年，Jin的研究小组介绍了自2019年以来用于形成N-杂环的分子内电化学C-H胺化的贡献[5h]；Voskressensky的研究小组也报道了关于合成五元和六元N-杂环化合物及N,O-杂环的电化学反应[5](i)、[5](j)；2022年，Sindhu的研究小组概述了杂环合成的电化学策略和机理途径[5k]；2024年，Saha和Ackermann的研究小组回顾了通过炔烃进行电化学C–H环化的进展[5l]。此外，还有许多关于电化学合成杂环的综述文章[3](a)、[3](c)、[5](m)、[5](n)。

**图1. 选定的生物活性杂环分子示例。**
**图2. 电化学装置及其基本参数。**

**版权所有 ? 2022 美国化学会**

由于电化学合成领域的快速发展，对过去几十年通过电化学方法制备杂环化合物的进展进行全面总结显得十分必要。我们总结了基于所用电化学方法的杂环化合物合成进展，重点介绍了机理细节，以启发实际应用。首先讨论了直接电催化的进展，包括阳极氧化和阴极还原，然后讨论了按介质分类的间接电催化发现，包括卤素基介质、过渡金属复合物介质和其他有机介质。最后，探讨了电光催化杂环合成，并简要介绍了电催化和电光催化（EPC）的基础知识。电化学杂环合成的最新进展有望指导药物化学家和有机化学家更深入地理解潜在的反应机理，扩展电化学协议的应用范围，并开发适用于有机合成的合适催化剂系统。

**2. 电化学装置的基本原理**
越来越多的文献鼓励采用电化学方法，并提供了指导方针，展示了这种方法的简便性[3](c)、[6](a)、[6](b)、[6](c)、[6](d)、[6](e)、[6](f)、[6](g)、[6](h)。本引言部分将简要描述电化学装置的设备和基本参数。电化学反应在电化学电池中进行，电池由电源、电极、电解质、溶剂和底物组成。电化学电池通常分为两种类型：不分隔电池和分隔电池（见图2）。在不分隔电池中，阳极和阴极位于同一反应室中，可以在一个腔室内同时进行还原和氧化反应。对于大多数电催化反应，由于易于构建，通常选择不分隔电池。然而，在某些反应中，一个电极上形成的物质会在另一个电极上发生反应。为了解决这个问题，采用了称为“分隔电池”的替代装置，通过膜或玻璃珠将反应室物理分隔成阳极和阴极两个腔室，从而分别进行两个半反应[7]。下面详细描述了电化学装置的每个组成部分。

电源（如电池或电位计）提供驱动氧化还原反应所需的电位。电源有两种形式：恒电流电源（galvanostat）和电位计（potentiostat）。在恒电流电解过程中，电源同时连接阳极和阴极，并通过溶液提供恒定电流。为了保持恒定电流，需要控制电位。增加施加的电压可能导致过度电解和副产物的生成。

电极（称为阳极和阴极）连接到电源上，电子从阳极流向阴极。氧化反应发生在阳极，还原反应发生在阴极。发生反应的电极称为工作电极，另一个电极称为对电极。原则上，任何能够促进溶液中电子转移（ET）的惰性材料都可以用作电极材料。然而，电极表面的性质会影响反应性和选择性，因为电子转移发生在电极表面[8a]。与平板或棒状电极相比，具有较大表面积的泡沫或网状材料可以加速反应速率。

电位计电解需要引入第三个电极——参比电极，以测量工作电极的电位。在这种装置中，电子转移的可行性取决于工作电极和参比电极之间的电位差。此外，为了确保起始材料的转化，需要知道起始物质在溶剂中的氧化还原电位，这可以通过循环伏安法测量[8b]。

溶剂和电解质在电化学过程中起着决定导电性和电阻的作用。通常，极性溶剂具有较低的电阻、较高的导电性和更好的电解质溶解性。为了降低非导电有机溶剂中的电阻和电位，必须添加支持电解质。这种电解质应完全溶于溶液中，并且在电解过程中不参与氧化还原反应。电解质的酸碱性也会通过与底物的相互作用直接影响电子转移。常用的提高导电性的电解质包括铵盐和碱金属盐[9]。一般来说，电解质的选择取决于具体的反应和涉及的底物。

**3. 直接电解**
根据反应中涉及的电子转移类型，电化学反应可以分为直接电解和间接电解。在直接电化学转化中，氧化还原试剂被电极取代。电子转移发生在底物和电极之间，在电极表面生成活性中间体，如自由基、阴离子、阳离子、自由基阳离子或自由基阴离子（见图3）。

**3.1. 阳极氧化**
从绿色化学的角度来看，作为最高效和环境友好的氧化过程之一，阳极氧化是最常用的杂环合成方法[10]。当氧化电位与电活性物种的电位相匹配时，可以直接进行阳极氧化，无需有机介质。同时，阳极氧化通常伴随着氢气的生成，导致在阴极产生H2气体。2013年，Tabakovi?等人报道了在MeOH中使用惰性NaClO4作为支持电解质，通过循环伏安法（CV）和控制电位电解（方案1a）对醛-N-酰肼1-1进行分子内电化学阳极氧化[11]。所有反应在3-4小时内完成，生成相应的1,3,4-噁二唑[11]。随后，作者提出了如图1c所示的机理，包括1-1的两电子阳极氧化生成1-Int-2，然后进一步脱质子化和分子内环化生成噁二唑1-2。所得产物26对真菌菌株Fusarium oxysporum、Alternaria solani、Candida albicans和Aspergillus niger表现出显著的抗真菌活性。值得注意的是，含有氯、羟基和甲氧基取代基的化合物1-2a-1-2d和1-2f-1-2h的抗真菌活性较弱，而含有相同取代基位于对位的化合物活性更强。

**图3. 直接电解。Sub = 底物。**

**图4. 通过酰肼2-1和α-酮酸2-2在恒定电流12 mA下，利用nBu4 NOAc在室温下合成1,3,4-噁二唑2-3的电化学氧化脱羧环化反应（方案2a）[12]。**改变肼2-1的取代基R1和α-酮酸2-2的取代基R2，可以获得相应的噁二唑2-3，产率介于中等至优秀之间（40%–91%，见方案2b）。在大规模反应中，2-3b的产率为88%，展示了该方法的潜在应用。此外，4-(tert-butyl)benzohydrazide与2-([1,1′-biphenyl]-4-yl)-2-oxoacetic酸反应生成2-([1,1′-biphenyl]-4-yl)-5-[4-(tert-butyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazole（tert-Butyl PBD），该化合物在液体闪烁体中子探测器领域有应用[2c]。自由基清除剂2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy (TEMPO)有效抑制了反应，表明涉及自由基机制。此外，2-Int1被鉴定为反应中间体，在标准条件下以96%的产率生成目标产物2-3b（见方案2d）。根据机理研究，可能的机理是通过酰肼2-1与α-酮酸2-2的偶联生成2-Int1，随后通过单电子还原、单电子阳极氧化、脱羧和中间体2-Int1的分子内自由基加成序列得到2-Int5。后续的单电子阳极氧化和脱质子化最终生成目标产物2-3b。通过直接阳极氧化[13]，建立了一种高效合成3,5-二取代1,2,4-噁二唑3-2的方法。N-苄基氨基肟3-1在Bu4NClO4作为支持电解质和Pt电极的存在下，在MeOH中以3V的恒定电位进行反应，获得了41%-97%产率的所需噁二唑3-2（方案3a,b）。通过CV和对照实验来深入了解反应机理。CV实验结果表明，N-苄基氨基肟3-1a可以直接在阳极被氧化，而K3PO4作为碱可以促进反应。自由基抑制实验提供了证据，表明环化是通过自由基途径进行的，并且速率决定步骤不涉及自由基步骤。如图3c所示，反应从N-苄基氨基肟3-1a通过电催化和碱的共同作用形成亚胺氧自由基3-Int2开始。接下来，3-Int2发生1,5-H自由基转移，然后通过电氧化生成3-Int4，后者经过分子内环化和氧化脱氢生成1,2,4-噁二唑3-2a。使用石墨棒作为阳极和Fe棒作为阴极，在不分室的电池中实现了查尔酮肟的电氧化环化[14]。当查尔酮肟4-1在NaClO4/MeOH支持电解质中电解时，获得了中等至良好的产率的相应异噁唑4-2（方案4a，35%-77%）。该反应对电子效应敏感，含有给电子取代基的肟比含有吸电子取代基的肟表现出更高的反应性。CV表明，大多数查尔酮肟显示出一个单一的、明确的氧化峰，查尔酮的氧化电位取决于R1和R2取代基的性质（方案4b）。制备电化和CV研究的结果提供了对反应机理的见解（方案4c）。首先，甲醇在阴极表面被还原为甲氧基，生成电化学生成的碱（EGB）。其次，通过EGB从肟4-1中抽取一个质子，然后进行单电子氧化，生成亚氨基氧自由基4-Int2。接着，中间体4-Int3通过分子内自由基加成到悬挂的烯烃上，随后进行单电子氧化和另一个EGB分子的脱质子化，生成异噁唑4-2。除了肟的分子内氧化环化外，Waldvogel及其同事还在不分室的电池中使用石墨和不锈钢电极通过直接阳极氧化醛肟5-1生成了异噁唑[15]。通过使用MeCN/H2O作为溶剂、甲基三丁基铵甲硫酸盐（MTBS）作为电解质和1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇（HFIP）作为添加剂，获得了中等至良好的产率的异噁唑5-2（方案5a）。值得注意的是，作为一种高度极性、强氢键给体、（电）化学稳定的溶剂，HFIP可以通过稳定自由基中间体、转移质子或参与其他分子间相互作用来提高电化学转化的选择性和产率。因此，添加5体积%的HFIP后，反应性能得到了改善。特别是，1-己炔区域选择性地产生了3,5-二取代产物5-2b（31%）和3,4-二取代产物5-2b’（30%）。当选择HFIP（15体积%）-MeCN作为溶剂时，5-2b（29%）和5-2b’（5%）的区域选择性比达到5.8:1。乙基（E）-3-(哌啶-1-基)丙烯酸酯作为极性试剂，实现了区域选择性的[3+2]环加成反应，仅生成3,4-取代衍生物5-2b’（41%）。此外，3-氰基吡啶作为极性试剂，以24%的产率生成了噁二唑5-2c（方案5b）。扩大规模反应成功获得了所需的产物5-2a。通过简单的真空蒸馏证明了混合溶剂系统（MeCN+15体积% H2O+5体积% HFIP）的可回收性（方案5c）。第三次运行使用回收的溶剂可以以77%的产率获得产物5-2a。

后续的单电子阳极氧化和脱质子化最终生成目标产物2-3b。通过直接阳极氧化[13]，建立了一种高效合成3,5-二取代1,2,4-噁二唑3-2的方法。N-苄基氨基肟3-1在Bu4NClO4作为支持电解质和Pt电极的存在下，在MeOH中以3V的恒定电位进行反应，获得了41%-97%产率的所需噁二唑3-2（方案3a,b）。CV和对照实验有助于理解反应机理。CV实验结果表明，N-苄基氨基肟3-1a可以直接在阳极被氧化，K3PO4作为碱可以促进反应。自由基抑制实验提供了证据，表明环化是通过自由基途径进行的，并且速率决定步骤不涉及自由基步骤。如图3c所示，反应从N-苄基氨基肟3-1a通过电催化和碱的共同作用形成亚胺氧自由基3-Int2开始。接下来，3-Int2发生1,5-H自由基转移，然后通过电氧化生成3-Int4，后者经过分子内环化和氧化脱氢生成1,2,4-噁二唑3-2a。使用石墨棒作为阳极和Fe棒作为阴极，在不分室的电池中实现了查尔酮肟的电氧化环化[14]。当查尔酮肟4-1在NaClO4/MeOH支持电解质中电解时，获得了中等至良好的产率的相应异噁唑4-2（方案4a，35%-77%）。该反应对电子效应敏感，含有给电子取代基的肟比含有吸电子取代基的肟表现出更高的反应性。CV表明，大多数查尔酮肟显示出一个单一的、明确的氧化峰，查尔酮的氧化电位取决于R1和R2取代基的性质（方案4b）。制备电化和CV研究的结果提供了对反应机理的见解（方案4c）。首先，甲醇在阴极表面被还原为甲氧基，生成电化学生成的碱（EGB）。其次，通过EGB从肟4-1中抽取一个质子，然后进行单电子氧化，生成亚氨基氧自由基4-Int2。第三，中间体4-Int3通过分子内自由基加成到悬挂的烯烃上，随后进行单电子氧化和另一个EGB分子的脱质子化，生成异噁唑4-2。除了肟的分子内氧化环化外，Waldvogel及其同事还使用石墨和不锈钢电极通过直接阳极氧化醛肟5-1生成了异噁唑[15]。通过使用MeCN/H2O作为溶剂、甲基三丁基铵甲硫酸盐（MTBS）作为电解质和1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇（HFIP）作为添加剂，获得了中等至良好的产率的异噁唑5-2（方案5a）。值得注意的是，作为一种高度极性、强氢键给体、（电）化学稳定的溶剂，HFIP可以通过稳定自由基中间体、转移质子或参与其他分子间相互作用来提高电化学转化的选择性和产率。因此，添加5体积%的HFIP后，反应性能得到了改善。特别是，1-己炔区域选择性地产生了3,5-二取代产物5-2b（31%）和3,4-二取代产物5-2b’（30%）。当选择HFIP（15体积%）–MeCN作为溶剂时，5-2b（29%）和5-2b’（5%）的区域选择性比达到5.8:1。乙基（E）-3-(哌啶-1-基)丙烯酸酯作为极性试剂，实现了区域选择性的[3+2]环加成反应，仅生成3,4-取代衍生物5-2b’（41%）。此外，3-氰基吡啶作为极性试剂，以24%的产率生成了噁二唑5-2c（方案5b）。扩大规模反应成功获得了所需的产物5-2a。通过简单的真空蒸馏证明了混合溶剂系统（MeCN+15体积% H2O+5体积% HFIP）的可回收性（方案5c）。第三次运行使用回收的溶剂可以以77%的产率获得产物5-2a。

后续的单电子阳极氧化和脱质子化最终生成目标产物2-3b。通过直接阳极氧化[13]，建立了一种高效合成3,5-二取代1,2,4-噁二唑3-2的方法。N-苄基氨基肟3-1在Bu4NClO4作为支持电解质和Pt电极的存在下，在MeOH中以3V的恒定电位进行反应，获得了41%-97%产率的所需噁二唑3-2（方案3a,b）。CV和对照实验有助于理解反应机理。CV实验结果表明，N-苄基氨基肟3-1a可以直接在阳极被氧化，K3PO4作为碱可以促进反应。自由基抑制实验提供了证据，表明环化是通过自由基途径进行的，并且速率决定步骤不涉及自由基步骤。其他机理研究和循环伏安（CV）数据表明，醇的醚化会产生中间体二氢呋喃11-2e’，该中间体进一步氧化生成目标产物（方案11c）。反应机理包括PhSeSePh的阳极氧化，生成苯基硒阳离子PhSe+和苯基硒自由基PhSe?（方案11d）。PhSe+对11-1a中的炔烃部分的亲电加成通过离子途径进行，生成环状硒anium离子11-Int2或芳基取代的烯基阳离子中间体11-Int3。接下来，11-Int2或11-Int3发生分子内醚化并发生两电子氧化，形成预期的呋喃11-2a。此外，通过自由基途径（38a→10-8）[22b]生成烯基自由基11-Int1，证明了这种方法的可扩展性和简便性（方案10c）。

2021年，Sarkar的研究小组报道了同丙炔基化合物的反应，烯基自由基11-Int1也可以通过单电子氧化生成相同的烯基阳离子11-Int3。同一研究小组还报道了一种在空气气氛下、使用碳阳极和铂阴极的分裂电池中，在室温下进行串联电氧化环化反应，生成噁唑啉和异噁唑啉[24]。一系列N-烯丙基酰胺12-1和ArSeSeAr/PhSSPh与PhSeSePh/PhSSPh反应，以59%-91%的产率生成各种硒代和硫代噁唑啉12-2和12-3（方案12a）。此外，各种肟12-4与PhSeSePh/PhSSPh反应也生成异噁唑啉12-5和12-6，产率为47%-88%。12-2a的克级合成在短时间内完成，显示出生产效率（方案12b）。对12-2a进行衍生化处理，生成硒氧化物12-7和硒代醇12-8（方案12c）。两种机理途径在方案12d中进行了说明。

在2023年，Wang和Li的研究小组发现了一种电化学四组分级联反应路线，可以从炔烃14-1、(thio)xanthenes 14-2、腈类和水合成噁唑14-3，具有高原子经济性[26]。含有nBu4NBF4作为支持电解质的反应混合物在室温下以恒定电流5 mA在分裂电池中电解，生成噁唑衍生物14-3，产率适中至良好（方案14a,b）。根据CV数据，14-2优先被氧化用于后续反应。作者进行了一些控制实验以了解实际反应机理（方案14c）。动力学同位素效应（KIE）表明，速率决定步骤不可能是xanthenene的苯基C(sp3)–H键的断裂。根据使用H2O18的同位素标记实验，产物中的氧来自水。值得注意的是，化合物14-4是副产物。从机理上看，化合物14-2a发生阳极氧化生成自由基阳离子中间体14-Int1，然后脱质子生成苯基自由基中间体14-Int2。进一步氧化和加成14-1a生成中间体14-Int4，被弱亲核试剂H2O或乙腈捕获。随后14-Int4通过加H2O发生异构化生成副产物14-4。同时，中间体14-Int4被MeCN捕获并被H2O攻击生成中间体14-Int5，后者发生阳极氧化和分子内环化生成自由基中间体14-Int8。最终通过阳极氧化和脱质子生成最终产物噁唑14-3a（方案14d）。

同年，Yang、Xiao和同事们开发了一种高效的电化学催化策略，用于N-丙炔基酰胺15-1的5-exo-dig环化，生成噁唑酮15-2[27]。使用石墨棒作为阳极和铂板作为阴极，在分裂电池中，N-丙炔基苯酰胺15-1和醇在恒定电流3 mA下电解，生成相应的噁唑酮15-2，产率为35%-94%（方案15a）。带有各种给电子或吸电子基团（R1或R2）的底物均适用于该反应。R1和R2的立体效应并未明显影响反应效率。该反应也能容忍杂环化合物，生成所需的产物15-2c和15-2d。值得注意的是，当使用乙醇或丙醇作为底物时，分别生成相应的噁唑酮15-2f和15-2g，产率为75%和35%（方案15b）。方案15c展示了15-2a的合成机理。反应从15-1a的初始脱质子开始，随后发生阳极氧化生成中间体15-Int2。随后的5-exo-dig自由基环化和阳极单电子氧化生成阳离子15-Int4，被MeO?捕获生成环状胺15-Int5。然后MeO?从中间体15-Int5中去除一个H+生成阴离子15-Int7。最后，阴离子15-Int5发生阳极氧化和亲核取代，生成目标噁唑酮15-2a。

Wen和Li的研究小组报道了一种三组分级联策略，通过一步直接电解使用烯胺酮16-1和KSCN及醇生成2-烷氧基噻唑衍生物16-2[28]。成功实现了C–N键的断裂和C–S、C–O、C–N键的构建，生成2-烷氧基噻唑16-2，产率适中至良好。在含有乙腈作为溶剂、K2CO3或Me4NBF4作为电解质的分裂电池中，以恒定电流（5 mA）进行电解（方案16a）。芳香环上的电子中性取代基（4-H、4-Me和4-Ph）和电子富集取代基（4-OMe）促进了反应，生成相应产物，产率为64%-84%；而强吸电子取代基（4-SO2Me、4-CF3和4-NO2）则使产率降低至50%-57%。令人惊喜的是，该方法适用于含有卤素原子（Cl、Br和I）和萘基的底物。杂环烯胺酮，包括呋喃、噻吩和吡啶，也能生成相应的2-甲氧基噻唑产物，产率为55%-83%（方案16b）。一系列控制实验明确表明，转化通过自由基途径进行，中间体为16-Int2（方案16c, 方程式1–3）。根据氘代实验和KIE实验，产物的甲基来自甲醇，硫氰化可能是反应的速率决定步骤（方案16c, 方程式4–6）。此外，系统pH值的逐步变化（方案16c, 方程式7）和在线pH检测表明，释放的仲胺可以维持反应体系处于弱碱性条件，这种条件更有利于2-烷氧基噻唑的生成。最后，CV数据证实KSCN优先被氧化，16-1a的氧化峰消失是因为其与自由基的结合。因此，提出了一个合理的机理，如方案16d所示。SCN?的阳极氧化生成硫氰基自由基，与16-1a反应生成中间体16-Int1。进一步氧化和脱氢生成中间体16-Int2，后者被阴极还原生成的MeO?攻击生成中间体16-Int3。中间体16-Int3发生分子内亲核加成和N,N-二甲基胺的消除，生成2-甲氧基噻唑16-2a。

2020年，建立了一种简便高效的电化学方法，使用咪唑酰硫脲17-1作为底物，在无催化剂、金属和氧化剂条件下合成3-取代的5-氨基-1,2,4-噻唑17-2[29]。反应在装有碳棒阳极和铂板阴极的分裂电池中进行，使用nBu4NBF4作为电解质，电流为10 mA，在MeCN中进行。各种带有给电子基团、吸电子基团或卤素的咪唑酰硫脲17-1在指定条件下生成1,2,4-噻唑17-2，产率良好（方案17b）。克级反应顺利进行，目标产物17-2a的产率为74%，进一步证明了该方法的可扩展性。然后提出了这种脱氢N-S键形成的合理机理（方案17c）。咪唑酰硫脲17-1g的异构体硫亚胺醇17-Int1在阳极发生SET反应生成自由基中间体17-Int2，随后发生自由基环化和氧化重芳香化，生成目标产物17-2g。

还公开了一种电化学策略，通过使用易获得的肟肼18-1作为底物，选择性在分子内形成N–N键，生成被忽视的1,2,3-三唑1-氧化物18-2[30]。作者设计了一种算法来再生LiClO4，并利用再生的盐，无需对1,2,3-三唑1-氧化物18-2进行色谱纯化。该转化在装有石墨阳极和铂阴极的分裂电池中进行，使用MeOH作为溶剂，电流为5 mA，生成1,2,3-三唑1-氧化物18-2，产率为35%-96%（方案18a）。N(2)位置的立体阻碍和电子效应对反应效率没有影响。该方法也适用于其他结构基团和官能团，如含有羰基的肟肼或含有芳基氨基的肟肼（方案18b）。CV和DFT计算研究了机理。CV数据显示，N–H键首先被氧化，三唑氧化物18-2a在施加的电位下保持稳定。详细的DFT研究表明，初始阳极氧化发生在1.44 V，生成肟肼的自由基阳离子，可被MeO?阴离子容易脱质子生成两种可能的产物18-Int2和18-Int2’。随后的第二次氧化发生在不同的电位（路径A为0.97 V，路径B为1.37 V）。进一步环化和脱质子生成目标三唑氧化物18-2。尽管如此，路径A似乎更有可能，因为它涉及较低的第二次氧化电位和较低的过渡态能量（方案18c）。如上所述，肟肼18-1的单电子阳极氧化生成相应的自由基阳离子18-Int1，随后脱质子生成自由基物种18-Int2。进一步的单电子氧化、环化和脱质子生成1,2,3-三唑1-氧化物18-2（方案18d）。研究了1,2,3-三唑1-氧化物的功能性质。根据差示扫描量热法（DSC）数据，1,2,3-三唑-1-氧化物可以被归类为热稳定化合物，并在151-242°C的温度范围内开始分解。此外，含有两个爆炸性硝基的化合物18-2i显示出作为能量材料的潜力，具有较高的氮氧结合含量（60%）和略微负的氧平衡（-35.1%）。这些物理化学性质与苦味酸和TNT观察到的性质相似，表明18-2i作为能量物质的实用性（方案18e）。另外，1,2,3-三唑-1-氧化物作为NO供体杂环化合物也很有前景，因为在生理条件下可以释放出大量的NO（26%-37%），显示出其作为新型药物成分的潜力。

基于差示扫描量热法（DSC）数据，1,2,3-三唑-1-氧化物可以被归类为热稳定化合物，并在151-242°C的温度范围内开始分解。此外，含有两个爆炸性硝基的化合物18-2i显示出作为能量材料的潜力，具有较高的氮氧结合含量（60%）和略微负的氧平衡（-35.1%）。这些物理化学性质与苦味酸和TNT观察到的性质相似，表明18-2i作为能量物质的实用性（方案18e）。另外，1,2,3-三唑-1-氧化物作为NO供体杂环化合物也很有前景，因为在生理条件下可以释放出大量的NO（26%-37%），显示出其作为新型药物成分的潜力。

5-取代和1,5-双取代的四唑通常被用作肽中羧酸基团和顺式酰胺键的等效替代物，例如血管紧张素II受体拮抗剂Losart和第三代头孢菌素Latamoxef（方案19a）。2018年，张的团队公开了一种直接的电化学[3 + 2]环加成策略，用于合成有价值的官能化四唑19-2 [31]。易得的TMSN3与脂肪族或芳香族肼19-1在装有网状玻璃碳（RVC）阳极和Pt阴极的未分割电池中反应，在温和条件下产生成官能化四唑19-2，产率在33%-99%之间（方案19b）。作者还在克级规模上验证了这一策略，产率仅有轻微下降（方案19c）。醛19-3与肼19-4可以通过一步反应以64%-67%的产率生成19-2k–19-2l（方案19d）。从机制上看，19-2a的阳极氧化产生碳正离子中间体19-Int1，该中间体与TMSN3发生C–N键的交叉偶联，生成氨基自由基中间体19-Int2（方案19e）。然后19-Int2可以进一步被阳极氧化生成中间体19-Int3，随后发生分子内环化和脱质子化，最终得到四唑产物19-2m。

2022年，叶等人建立了一种电化学多组分反应，使用烷烃20-1、MeCN和TMSN3作为底物来生成多种四唑[32a]。使用了多种取代的苯乙烯20-1来展示底物的适用范围和方法的通用性，在装有石墨板阳极和Pt阴极的分割电池中，在2.8 V的恒定电位下获得了所需的产物20-2，产率在中等到良好范围内（方案20a）。其他脂肪族腈类，如异丁腈20-2b和丁腈20-2c也适用。值得注意的是，这种方法对于从药物衍生物衍生的复杂烯烃进行后期邻位叠氮化四唑化也非常有效，例如febuxostat 20-2d、probenecid 20-2e和fenofibric acid 20-2f（方案20b）。此外，产物20-2g的衍生物转化为了20-3–20-6，产率在73%-99%之间（方案20c）。通过自由基时钟实验获得的机制洞察证实了叠氮自由基的参与（方案20d, 1）。Hammett研究和对照实验（方案20d, 3）表明，在速率限制步骤的过渡态中生成了碳正离子中间体。接下来，具有相似键解离能量但电子性质不同的苄基C–H键可以被区分，这排除了通过氢原子转移（HAT）形成苄基自由基的假设（方案20d, 4）。四唑20-10是通过从苄基三甲硅烷20-9中切割C–Si键获得的，表明了该反应中的自由基阳离子机制（方案20d, 2）。基于这些结果，提出叠氮化四唑反应中的关键中间体是β-叠氮碳正离子20-Int3，它是通过叠氮自由基（N3.）的一步添加和单电子氧化形成的（方案20e）。值得注意的是，由于需要涉及两个瞬态自由基的交叉偶联的自由基介导过程，竞争性的二叠氮化途径20-Int2更为有利（路径b）。此外，在阳极表面，过量的碳正离子捕获剂MeCN可能会限制通往二叠氮化产物的极性途径（路径c）。电化学C–H四唑化反应也可能由于类似的Ritter型[32](b)、[32](c)腈离子中间体而发生，从而生成四唑结构。

直接电催化可以与Cp*Rh物种结合，使用内酰胺和炔烃作为底物来合成各种杂环化合物[33],[34]。Cp*Rh(III)物种与内酰胺配位形成金属配位的中间体，然后通过直接阳极氧化发生氧化还原反应，生成所需的杂环化合物。2021年，开发了一种电化学方法，用于Rh(III)催化的丙烯酰胺21-1与炔烃21-2的乙烯基C-H环化（方案21a）[33]。该反应在装有两个Pt电极的未分割电池中进行，使用nBu4 NOAc作为支持电解质，(Cp*RhCl2)2作为催化剂，在1.5 mA的恒定电流下完成。各种取代的N-苯基丙烯酰胺21-1和炔烃21-2被用来生成α-吡啶酮21-3，产率在中等到良好范围内（方案21b）。不对称炔烃能够以优异的区域选择性生成产物。在活性催化剂Cp*Rh(OAc)2的存在下，N-苯基丙烯酰胺21-1a的顺序乙烯基C–H激活和二苯乙炔的插入生成七元环乙烯基-铑中间体21-Int4。DFT计算提供了从21-Int4通过21-TS1（中性协同途径）生成21-Int5的深入机制洞察，其障碍能为21.9 kcal/mol（方案21c）。通过21-TS2的另一种离子逐步途径不太可能，因为两性离子物种21-Int8不稳定。苯基取代基改变了21-Int4中七元环的几何结构，导致向过渡态21-TS1的预畸变，这体现在21-Int4中的C–N键距离上（2.71 ?）。方案21d展示了这一催化循环的合理机制。最初，21-1a的C–H激活产生环金属化的Rh(III)中间体21-Int2，随后发生配体交换生成复合体21-Int3。接着发生烷基插入反应生成七元环铑复合体21-Int4，随后通过中性协同还原消除生成Rh(I)复合体21-Int5。最后，21-Int5的阳极氧化生成产物21-3a，并再生复合体21-Int1。

Ackermann及其同事在2023年提出了类似的激活模式，用于高效组装吡咯[34]。电化学C(sp2)-H激活在装有Pt板阴极和GF阳极的未分割电池中进行，使用[Cp*Rh(MeCN)3](SbF6)2在80 °C下的恒定电流电解（1.5 mA）下进行，产率在54%-95%之间（方案22a,b）。22-1a在氘代MeOH中的H/D交换实验表明发生了可逆的C-H激活过程，但这不是决定速率的步骤（方案22c）。金属配位中间体22-Int2的激活生成了铑环22-Int2。随后，22-Int2与炔烃22-2a的配位生成中间体22-Int4，后者经过阳极氧化生成铑(IV)物种22-Int5。然后，22-Int5发生还原消除和阳极氧化生成产物22-3a和催化剂22-Int1。同时，H2作为唯一的副产物释放（方案22d）。此外，简单调整溶剂系统可以改变化学选择性，生成内酯22-5（方案22a）。

3.2. 阴极还原
阴离子反应可以通过多种官能团的阴极还原有效地启动[3](f), [35](a), [35](b), [35](c), [35](d)。然而，与电氧化反应相比，电化学还原的研究相对较少。2019年，Kim和Wu的团队发现了一种电化学多组分级联转化方法，用于合成吡啶-2(1H)-酮34-4 [35e]。通过结合Biginelli反应[35f]和直接电氧化，成功实现了一步两步合成，产率在12%-76%之间（方案23a,b）。电解在装有碳阳极和Pt阴极的未分割电池中进行，使用TBAPF6作为支持电解质，在室温下恒定电流为5 mA的条件下进行。机制研究表明，化合物23-Int4的氧化包括两个两电子过程的步骤，通过自由基中间体进行控制。在没有电流的情况下，醛23-2a和尿素23-3a的缩合生成亚胺中间体23-Int1，后者作为亲核试剂用于β-二羰基的加成，生成加合物23-Int2。加合物23-Int2与尿素23-3a的另一个自由片段NH2反应，生成环化化合物23-Int4。随后，23-Int4经历阳极氧化和脱质子化，生成所需产物61a（方案23c）。

开发了一种环收缩电还原Hantzsch酯（HEs）及其吡啶衍生物的方法（方案24a）[36a]。HEs作为侧链或氢供体，在装有Zn阳极和GF阴极的未分割电池中，在20 mA的恒定电流下，室温下反应12小时，生成具有多种官能团的吡咯24-2，产率在中等到良好范围内（方案24b）。此外，HEs 24-1a到吡咯24-2q的转化也可以通过一步脱氢/环收缩过程完成（方案24c）。吡咯产物被成功用于制备改性光开关24-4[36b]、抗心律失常剂24-6[36c]和雄激素受体拮抗剂24-7[36d]（方案24d）。作者进行了一些对照实验以阐明反应机制（方案24e）。当使用三氟乙酸（一种质子酸）代替BF3 ? Et2O时，反应生成吡咯24-2u和24-2u’的混合物，比例为3.9:1，总产率为49%，表明路易斯酸BF3 ? Et2O对于控制分子内电化学反应中的环收缩步骤的区域选择性至关重要。同位素标记实验表明水是氢的来源。

根据对照实验的结果和先前的观察，提出了一个反应途径（方案24f）。最初，水-BF3作为质子化剂，促进电子从GF阴极转移到吡啶24-10，生成自由基24-Int1。第二次从阴极的电子转移生成阴离子中间体24-Int2。在这个阶段，配位的BF3与相邻的烷基之间发生空间排斥，导致分子中较大烷基侧的酯基发生畸变。由于这种畸变，酯和双键之间的共轭受到破坏。因此，碳负离子在氮原子较少受阻的一侧发生分子内Michael加成，随后进行第二次质子化步骤，生成双环物种24-Int3。24-Int3的环丙烷环的断裂生成五元环结构24-Int4，其中含有亚胺基。随后，通过两次阴极还原得到吡咯24-11。

2022年，报道了β-酮酰胺25-1与CS2在电、铜和碱的协同作用下反应，通过[3 + 2 + 1]环化生成多官能化吡啶-2-酮25-2，产率在19%-89%之间（方案25a）[37]。起始材料在装有碳布阳极和Pt板阴极的未分割电池中电解，使用MeCN/H2O作为溶剂，在恒定电流条件下进行。此外，还实现了克级规模的吡啶-2-酮产物25-2b的合成，产率为54%（方案25b）。如提出的机制（方案25c）所示，最初，β-酮酰胺25-1在碱的促进下与CS2发生亲核加成，生成羰基二硫酸25-Int1。随后25-Int1与其他β-酮酰胺25-1反应生成25-Int2，后者发生分子内环化生成高度缺电子的中间体25-Int3。然后，在阴极发生阴极还原和质子化，生成中间体25-Int4。最终，CuBr2催化的H2S消除生成芳香化的吡啶-2-酮产物25-2。同时，水发生阳极氧化生成质子和副产物O2（方案22d）。

3.2. 阴极还原
阴离子反应可以通过多种官能团的阴极还原有效地启动[3](f), [35](a), [35](b), [35](c), [35](d)。然而，与电氧化反应相比，电化学还原的研究仍然相对有限。2019年，Kim和Wu的团队发现了一种电化学多组分级联转化方法，用于合成吡啶-2(1H)-酮34-4 [35e]。通过结合Biginelli反应[35f]和直接电氧化，成功实现了一步两步合成，产率在12%-76%之间（方案23a,b）。电解在装有碳阳极和Pt阴极的未分割电池中进行，使用TBAPF6作为支持电解质，在室温下恒定电流为5 mA的条件下进行。机制研究表明，化合物23-Int4的氧化包括两个两电子过程的步骤，通过自由基中间体进行控制。在没有电流的情况下，醛23-2a和尿素23-3a的缩合生成亚胺中间体23-Int1，后者作为亲核试剂用于β-二羰基的加成，生成加合物23-Int2。加合物23-Int2与尿素23-3a的另一个自由片段NH2反应，生成环化化合物23-Int4。随后，23-Int4经历阳极氧化和脱质子化，生成所需产物61a（方案23c）。

开发了一种环收缩电还原Hantzsch酯（HEs）及其吡啶衍生物的方法（方案24a）[36a]。HEs作为侧链或氢供体，在装有Zn阳极和GF阴极的未分割电池中，在20 mA的恒定电流下反应12小时，生成具有多种官能团的吡咯24-2，产率在中等到良好范围内（方案24b）。此外，HEs 24-1a到吡咯24-2q的转化也可以通过一步脱氢/环收缩过程完成（方案24c）。吡咯产物被成功用于制备改性光开关24-4[36b]、抗心律失常剂24-6[36c]和雄激素受体拮抗剂24-7[36d]（方案24d）。作者进行了一些对照实验以阐明反应机制（方案24e）。当使用三氟乙酸（一种质子酸）代替BF3 ? Et2O时，反应生成吡咯24-2u和24-2u’的混合物，比例为3.9:1，总产率为49%，表明路易斯酸BF3 ? Et2O对于控制分子内电化学反应中的环收缩步骤的区域选择性至关重要。同位素标记实验表明水是氢的来源。

根据对照实验的结果和先前的观察，提出了一个反应途径（方案24f）。最初，水-BF3作为质子化剂，促进电子从GF阴极转移到吡啶24-10，生成自由基24-Int1。第二次从阴极的电子转移生成阴离子中间体24-Int2。在这个阶段，配位的BF3与相邻的烷基之间发生空间排斥，导致分子中较大烷基侧的酯基发生畸变。由于这种畸变，酯和双键之间的共轭受到破坏。因此，碳负离子在氮原子较少受阻的一侧发生分子内Michael加成，随后进行第二次质子化步骤，生成双环物种24-Int3。24-Int3的环丙烷环断裂生成五元环结构24-Int4，其中含有亚胺基。随后，通过两次阴极还原得到吡咯24-11。

2022年，报道了β-酮酰胺25-1与CS2在电、铜和碱的协同作用下反应，通过[3 + 2 + 1]环化生成多官能化吡啶-2-酮25-2，产率在19%-89%之间（方案25a）[37]。起始材料在装有碳布阳极和Pt板阴极的未分割电池中电解，使用MeCN/H2O作为溶剂，在恒定电流条件下进行。此外，还实现了间接电解
直接电化学过程依赖于反应物在电极表面的直接氧化还原反应，这可能导致活性物种的聚集、电极钝化以及选择性降低。这种激活方式还需要对基底进行工程改造以调节反应性，并且可能无法控制电转化（ET）后化学步骤的选择性[38]。因此，出现了使用介体的间接电催化过程。只有介体在电极上被氧化或还原，从而提供电化学活化的物种，这些物种可以与基底反应生成所需产物并再生介体（图4）。电极与介体之间的异相电转化与溶液中的均相氧化还原反应相结合，具有更高的反应速率和选择性，避免了基底的过度氧化或还原，并减轻了电极钝化[3](c)、[3](d)、[39]。介体有时还可以作为电解质来增加导电性/降低电阻。由于本综述中的所有间接电解反应都涉及阳极氧化过程，因此这部分没有根据阳极氧化和阴极还原来分类示例，而是根据介体的类型进行分组，包括基于卤素的介体、过渡金属配合物介体和其他有机介体。

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**方案24. 合成吡咯的阴离子环收缩反应。**

4.1. 基于卤素的介体
作为简单、廉价且最常用的介体，卤素介体可以在阳极被氧化成活性卤素元素、卤素阳离子或卤素自由基，然后发生不可逆的卤化反应。根据卤素与基底之间的相互作用机制，可以区分三种类型的卤素介体：外层介体、内层介体和氢原子转移（HAT）介体[3c],[40]。

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**方案25. 通过电/铜/碱的协同作用实现还原环化。**

4.1.1. 卤素作为外层介体
在外层介体途径中，基底与介体之间发生非键合的电转化。以间接阳极氧化为例（图5），介体在电极上失去电子，生成氧化态的介体（Med ox）。Med ox与基底（Sub）直接反应生成活化的基底（Sub n+），进而引发后续反应。当基底的氧化电位高于介体的氧化还原电位时，电转化平衡倾向于基底一侧。然而，当包含一个或多个以下不可逆化学反应步骤时，这种平衡位置可以向产物方向移动。
碘化物盐是最常用的基于卤素的介体之一。通过阳极氧化碘离子可以生成活性碘物种（I2、I+ 或 I?），从而促进多种氧化环化反应。2021年，Hu的团队研究了异硫氰酸酯26-1和α-氨基酮26-2的电化学脱硫环化反应（方案26a）[41]。在一个装有Pt电极作为阳极和阴极的未分隔电池中，使用nBu4NI作为电解质和介体，在温和的条件下即可以较高的产率生成噁唑-2-胺26-3，且反应条件简单，基底易得。此外，还进行了放大实验，在5毫摩尔规模下以73%的产率获得了目标产物26-3a（方案26b）。基于控制实验和循环伏安分析，该反应的可能机制如图26c所示。最初，在0°C下，碱促进α-氨基酮26-2对异硫氰酸酯26-1进行亲核加成，生成硫脲中间体26-Int1。同时，碘离子在Pt电极上发生阳极氧化。随后，碘分子和碱共同促进硫脲中间体26-Int1的脱硫反应，生成碳二亚胺中间体26-Int2并再生碘离子。碳二亚胺中间体26-Int2发生异构化生成烯醇中间体26-Int3，进一步发生分子内环化得到噁唑-2-胺产物26-3。

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**图4. 间接电解。Med = 介体，Medox = 氧化态介体，Sub = 基底。**

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**图5. 以电氧化为例的外层介体途径的一般原理。Med = 介体，Medox = 氧化态介体，Sub = 基底，Subn+ = 活化基底。**

三价膦作为亲核试剂和亲电化合物的还原剂，在有机合成中得到广泛应用，例如在羧酸或醇的脱羟转化以及经典的Mitsunobu反应中[42]。这些反应通常需要添加化学计量量的有毒且危险的氧化剂，如二乙基偶氮二甲酸酯（DEAD）。然而，2023年，Yang、Guo、Xia等人成功用电氧化替代了氧化剂的氧化作用，并报道了电化学nBu4NI和膦介导的羧酸27-1与异氰酸酯27-2的[3 + 2]环化反应，生成噁唑27-3[43]。该反应在一个装有石墨棒阳极和Pt电极的未分隔电池中进行，表现出良好的底物适用性和官能团耐受性，能够以39%–88%的产率生成多种噁唑衍生物（方案27a,b）。为了研究该方法的模块化特性，还使用了几种天然产物和药物（如萘普生27-3l、扎托洛芬27-3m、吲哚美辛27-3n和依托度酸27-3r）以中等至良好的产率合成噁唑产物（方案27c）。在标准条件下，52小时内也可实现目标产物27-3m的克级合成，产率为65%。然而，使用更大尺寸的电极，在100 mA恒定电流下，6小时内可获得27-3m，产率为53%（方案27d）。通过控制实验和循环伏安分析，作者提出了可能的反应机制：首先，α-氨基酮26-2在0°C下与异硫氰酸酯26-1发生碱促进的亲核加成，生成硫脲中间体26-Int1；同时，碘离子在Pt电极上发生阳极氧化。然后，碘分子和碱共同促进硫脲中间体26-Int1的脱硫反应，生成碳二亚胺中间体26-Int2并再生碘离子。碳二亚胺中间体26-Int2发生异构化生成烯醇中间体26-Int3，进一步发生分子内环化得到噁唑-2-胺产物26-3。

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**图4. 间接电解。Med = 介体，Medox = 氧化态介体，Sub = 基底。**

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**图5. 以电氧化为例的外层介体途径的一般原理。Med = 介体，Medox = 氧化态介体，Sub = 基底，Subn+ = 活化基底。**

三价膦在有机合成中也被广泛用作亲核试剂，例如在羧酸或醇的脱羟转化以及经典的Mitsunobu反应中[42]。这些反应通常需要添加化学计量量的有毒且危险的氧化剂。然而，2023年，Yang、Guo、Xia等人成功用电氧化替代了氧化剂的氧化作用，并报道了电化学nBu4NI和膦介导的羧酸27-1与异氰酸酯27-2的[3 + 2]环化反应，生成噁唑27-3[43]。该反应在一个装有石墨棒阳极和Pt电极的未分隔电池中进行，表现出良好的底物适用性和官能团耐受性，能够以39%–88%的产率生成多种噁唑衍生物（方案27a,b）。为了研究该方法的后期多样化能力，还使用了几种天然产物和药物（如萘普生27-3l、扎托洛芬27-3m、吲哚美辛27-3n和依托度酸27-3r）以中等至良好的产率合成噁唑产物（方案27c）。在标准条件下，52小时内可实现目标产物27-3m的克级合成，产率为65%。然而，使用更大尺寸的电极，在100 mA恒定电流下，6小时内可获得27-3m，产率为53%（方案27d）。作者进行了多项控制实验，排除了酰基自由基作为反应中间体的可能性（方案27e, 1-2）。此外，“逐步”实验展示了生成亲电中间体的阳极氧化过程以及异氰酸酯的亲核位点同时发生的双电子过程（方案27e, 3）。通过循环伏安数据，作者提出反应始于I?的阳极氧化，随后被PPh3捕获生成27-Int1；然后，中间体27-Int1与羧酸根阴离子发生亲核取代，生成酰氧膦离子27-Int2。同时，被K2HPO4活化的亲核物种27-Int3发生[3 + 2]环加成，生成重要的中间体27-Int4和PPh3。进一步的互变异构和原位质子化生成噁唑产物27-3w（方案27f）。

**方案26. 通过电化学脱硫环化生成噁唑-2-胺衍生物。**

**图27. 羧酸的电化学脱氧环加成反应。**

卤素介体还可以氧化其他介体，如四氯氢醌（TCHQ）和PPh3，这些介体进一步将基底氧化成杂环产物。通过使用溴离子和TCHQ作为两相氧化还原介体，在装有石墨阳极和不锈钢阴极的未分隔电池中，2,5-二氢噻唑29-1的电化学反应能够生成噻唑29-2（方案29a）[45]。首先，在克级规模下，使用NaBr作为介体和支持电解质将TCHQ转化为四氯醌（TCQ）。TCQ可通过简单过滤纯化，可用于实际工业生产。后续的循环伏安分析证实了溴离子/TCHQ介导的噻唑29-2的电催化合成可行性。因此，在溴离子和TCHQ的帮助下，成功以中等至良好的产率生成了几种代表性的噻唑衍生物29-2（方案29b）。对于可能的反应机制，溴离子在水中发生阳极氧化反应生成Br2（方案29c）。随后，Br2进入有机相并氧化TCHQ生成TCQ，同时再生溴离子。2,5-二氢噻唑29-1通过原位生成的TCQ氧化得到目标噻唑29-2，并再生TCHQ。

4.1.2. 卤素作为内层介体
在内层介体途径中，Med ox与基底（Sub）反应生成共价键复合物（Med ox–Sub），随后键断裂生成Sub n+和Med。Sub n+可以进一步转化生成最终产物。由于选择性取决于介体与基底之间的电位差，而非电位差本身，因此后续反应通常比外层介体途径具有更高的选择性（图6）。
碘在电化学合成中常被用作内层介体。2014年，Yuan等人公开了一种高效电化学方法，使用NH4I作为介体和电解质，从易得的β-二酮30-1和苄胺30-2合成多取代噁唑衍生物30-3（方案30a）[46]。在一个装有石墨阳极和Ni阴极的未分隔电池中，该方法以42%–87%的产率生成噁唑30-3（方案30b）。生成30-3a的可能机制如图30c所示：在阳极生成的I2攻击30-1a，生成Med ox–Sub复合物30-Int1，后者与BnNH2反应生成30-Int2。随后，30-Int2经过一系列电氧化和环化反应生成产物30-3a。电解过程再生I?，且生成30-3a仅消耗电子。

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**方案28. 醛类和羧酸酯的电化学环化。**

报道了一种结合电化学合成和N-杂环卡宾（NHC）聚合物催化的催化协议，实现了醛类31-1与异氰酸酯31-2的[3 + 2]环化反应（方案31a）[47]。在NHC聚合物（N1, N2, N3, N4）的催化反应中，使用N4聚合物催化剂获得了最高的预期产物31-3a产率（方案31b, 条目4，88%）。对N4聚合物的全面表征表明，该催化剂具有多孔结构，提供了多种底物转化途径、丰富的阳极氧化反应活性位点以及催化转化潜力。同时，对N4的回收测试证明了其可重复使用性。在催化剂N4的存在下，各种噁唑31-2以高产率和出色的位点选择性及立体选择性同时生成（方案31c）。值得注意的是，薄荷醇、橄榄酸和胆固醇衍生的醛类可以转化为含有噁唑的天然化合物（31-3g–31-3i）。该方法也可用于克级制备目标产物31-3a，产率为76%（方案31d）。根据提出的机制（方案31e），NHC催化剂最初通过在碱存在下对咪唑盐进行原位脱质子化生成，然后与醛类31-1反应生成Breslow中间体31-Int2。随后，中间体31-Int2发生氧化生成自由基阳离子中间体31-Int3，同时在阳极生成碘自由基。这两种自由基的结合生成Med ox–Sub中间体31-Int4。从31-Int4中消除碘离子生成亲电酰唑离子31-Int5。在DBU存在下，乙基异氰酸酯31-2a发生脱质子化生成31-Int6。31-2a’对中间体31-Int5的亲核攻击生成烯醇盐31-Int6。最后，烯醇盐31-Int6发生分子内环化生成中间体31-Int7，通过质子转移和NHC催化剂的再生得到目标产物31-4（方案276KB）。

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**图6. 以电氧化为例的内层介体途径的一般原理。**Med = 介质；Medox = 氧化介质；Sub = 底物；Subn+ = 活化底物。下载：下载高分辨率图片（425KB）；下载全尺寸图片。方案30：从β-二酮和苄胺合成多取代唑类化合物。2018年，Xu的团队描述了一种电化学脱氢型分子内C(sp3)-H官能化方法，用于形成C-O键，该方法使用KI作为介质和电解质（方案32a）[48]。这种方法能够以良好的产率从容易获得的β-氨基芳基酮32-1合成多种三取代的2-唑类化合物32-2，使用Pt电极在4 mA/cm2的恒定电流密度下进行。值得注意的是，该协议无需外部氧化剂、过渡金属催化剂和额外添加剂，并且已被证明可以在克级规模上有效（方案32b）。方案32c展示了32-2a的合成机理。IOMe与32-1a反应生成Med ox–Sub碘化中间体32-Int1，随后中间体32-Int1通过MeO?脱质子化生成Med ox–Sub中间体32-Int2，32-Int2进一步环化得到目标产物32-2a，并释放出I?。同时，通过MeOH的阴极还原产生MeO?和H2。

除了碘化物盐外，I2的碘离子池电解也可以引发加成和环化反应。2021年，Hilt及其同事报道了使用I2的碘离子池电解从对称和非对称炔烃33-1在乙腈中合成1,3-唑类化合物33-2，产率在23%–100%之间。该反应在分室的H型电池中进行，使用Pt作为电极（方案33a,b）[49]。据推测，[2+2+1]环加成机理涉及通过乙腈稳定的I+离子（碘离子33-Int1）活化炔烃，随后发生Ritter型反应，其中活化的三键被乙腈攻击生成腈离子33-Int2（方案33c）。可能通过腈离子与33-Int2的协同加成生成Z异构体33-Int3或反式加成中间体33-Int5（方案33d）。这些中间体随后被水攻击并脱质子化，然后可以进行环化。33-Int4或33-Int6的环化会释放出分子碘，生成1,3-唑类化合物33-2a。此外，还进行了二维NMR实验以研究非对称内部炔烃的反应性，结果显示能够区域选择性生成单一异构体。

2020年，开发了一种电化学氧化级联环化反应，利用芳基酮和胺类作为底物合成各种官能化的咪唑类化合物34-4（方案34a）[50]。研究了不同芳基酮和胺类底物的适用范围，使用NH4I作为介质，在Pt电极存在下，在MeCN中以9 mA的恒定电流下反应10小时。当使用在芳香环对位带有供电子或吸电子取代基的芳基酮时，相应产物34-4的产率良好。此外，苄胺苯环上的取代基对反应效率没有显著影响（方案34b）。对照实验表明化合物34-Int1可能参与了该过程，反应可能涉及I?的自由基途径。进一步的研究显示，I?离子在阳极处的电化学氧化是主要过程。基于这些观察结果，提出的机理始于碘离子的阳极氧化，生成碘自由基。碘自由基与34-1a结合生成Med ox–Sub复合物α-碘酮34-Int1，然后与苄胺发生亲核攻击和缩合生成中间体34-Int4，最终通过氧化脱氢反应生成产物34-4a（方案34c）。下载：下载高分辨率图片（786KB）；下载全尺寸图片。

方案31：电化学促进的N-杂环卡宾聚合物催化的醛与异氰酸酯的环化反应。同年，Zhou的团队也报道了类似的机理，使用HI作为介质通过电化学方法合成咪唑类化合物35-3。芳基酮35-1与苄胺35-2在装有碳棒阳极和Pt板阴极的分室中反应，通过分子内C-N键的形成生成咪唑类化合物35-3（方案35a）[51]。该方法具有良好的底物适用性和官能团耐受性，相应咪唑类化合物35-3的产率为52%–95%。特别是，使用这种电化学方法实现了35-3a的克级合成（方案35b）。机理上，I?被氧化成分子碘，与35-1a反应生成Med ox–Sub复合物2-碘代乙酰苯酮35-Int1，随后通过类似的机理生成最终产物35-3a（方案35c）。

2021年，Chen等人公开了一种高效的电化学KI介导的方法，从烯胺36-1和胺类36-2在装有Pt板阳极和Pt板阴极的分室中合成1,2,4,5-四取代咪唑类化合物36-3（52）。该体系具有广泛的官能团耐受性，咪唑类化合物36-3的产率为37%–81%（方案36a,b）。有趣的是，该反应在克级规模上也得到了验证，并以62%的产率获得了GABAA受体别构调节剂的CH3类似物36-3k（方案36c）。图36d展示了1,2,4,5-四取代咪唑类化合物36-3a的合成机理。该机理可能通过Med ox–Sub碘化中间体36-Int1进行亲核取代生成苄胺中间体36-Int2，随后36-Int2发生电化学氧化和分子内环化生成中间体36-Int4，最终进一步氧化和脱质子化生成目标产物36-3a。

基于他们自己的工作，Chen及其合作者在2022年报道了一种电化学KI诱导的分子内环化方法，在装有Pt板阳极和阴极的分室条件下合成咪唑类化合物101（方案37a）[53]。涉及胺类、炔烃和叠氮化物的转化过程顺利进行，生成多种取代咪唑类化合物，产率为35%–73%（方案37b）。可能的机理如图37c所示：碘离子被氧化生成碘自由基，与37-Int1反应生成Med ox–Sub中间体37-Int2，随后N3?对37-Int2进行分子内攻击生成中间体37-Int3，37-Int3被氧化生成中间体37-Int4，37-Int4释放N2生成亚胺自由基37-Int5。之后，中间体37-Int5从相邻的亚甲基中抽取一个氢原子生成α-氨基自由基37-Int6，37-Int6发生氧化后被亚胺氮捕获生成环化产物37-3a。下载：下载高分辨率图片（600KB）；下载全尺寸图片。

方案33：I2的碘离子池电解用于三组分合成1,3-唑类化合物。下载：下载高分辨率图片（562KB）；下载全尺寸图片。方案34：电化学脱氢[2 + 2 + 1]环化反应用于合成咪唑类化合物。2020年，开发了一种一锅法电化学策略，利用酮类38-1和硫脲38-2合成2-氨基噻唑类化合物38-3（方案34a）[54]。电化学反应在装有石墨电极的分室中进行，使用NH4I作为介质和电解质，在恒定电流条件下进行。各种芳香族和脂肪族酮类38-1均适用，相应2-氨基噻唑类化合物38-3的产率良好。扩大反应规模后，38-3a的产率为55%（方案38b）。值得注意的是，38-1a与N-(2-phenylethyl)thiourea反应生成Fanetizole 38-3i，表明该电化学方法的实用性（方案38c）。对照实验表明，阳极生成的I2是活性物种之一，原位生成的2-碘代-1-phenylpropan-1-one（38-3a）是反应中间体（方案38d）。此外，自由基钟实验确认该反应可能不涉及自由基途径。根据这些研究，提出了合理的机理：碘离子的阳极氧化生成分子I2，在酸催化条件下，I2与酮类38-1反应生成Med ox–Sub复合物α-碘酮38-Int1，然后与N-取代硫脲互变异构体发生亲核取代生成α-硫取代酮类38-Int2，最终通过中间体38-Int2的分子内环化和脱水生成杂环产物38-3。使用低成本且易获得的底物，同时形成多个键来高效合成取代芳香杂环化合物对合成化学家来说是一个重要挑战。2018年，建立了一种电催化多组分反应体系，使用芳基肼、对甲苯二甲醛、NH4OAc和醇类作为底物，在装有石墨棒阳极和镍板阴极的分室中合成1-芳基1,2,4-三唑类化合物39-2（55）。使用原位生成的活性碘自由基或I2和NH3，获得了多种1,2,4-三唑类衍生物39-2，产率良好（方案39a,b）。对照实验表明反应可能涉及自由基途径。此外，铵盐、活性碘和NH3催化了1,2,4-三唑类化合物39-2的生成，NH3-Int1可能是中间体。在这种电合成过程中，醇类的化学氧化生成醛类（方案39c）。机理上，I?离子的阳极氧化生成碘自由基或I2（方案39d），同时苯肼与对甲苯二甲醛容易发生C-N偶联生成1-甲基-2-苯肼39-Int1，后者在强碱存在下发生电化学氧化生成自由基39-Int2或共振结构自由基39-Int3。另一方面，醇类被I2转化为醛类。随后，醛类与NH3反应，NH3通过NH4+离子的电解还原生成。该反应生成醛亚胺中间体39-Int4，然后与I2结合生成Med ox–Sub N-碘代醛亚胺中间体39-Int5，自由基39-Int3和中间体39-Int5发生环加成反应生成Med ox–Sub复合物39-Int6，进一步脱质子和芳香化生成取代的1,2,4-三唑类化合物39-3。

2023年，又报道了一种碘介导的电化学多组分反应，用于合成5-氨基-1,2,4-三唑类化合物40-2（56）。肼类40-1和从醛类40-3及肼类40-4原位生成的肼类与NH2CN发生偶联反应，生成相应的三唑类化合物40-2，产率为28%–86%（方案40a,b）。该反应采用恒电流电解技术，在装有石墨棒阳极和Pt板阴极的分室中进行，使用0.1当量的KI作为氧化还原催化剂和电解质，MeOH作为溶剂。通过TEMPO或BHT捕获自由基，证实反应不涉及单电子自由基途径。模型实验使用分子I2进行，仅以12%的产率得到目标产物40-2a，这也排除了单电子自由基途径（方案40c）。此外，CV实验表明KI在电化学过程中起催化作用。机理上，40-1a与碘离子反应生成Med ox–Sub中间体40-Int1，然后与氰胺发生1,2-加成反应生成Med ox–Sub中间体40-Int2，随后发生分子内环化和HI释放生成相应产物40-2a。同时，MeOH的阴极还原生成OMe?和H2。下载：下载高分辨率图片（330KB）；下载全尺寸图片。

方案35：电化学HI介导的分子内C-N键形成用于合成咪唑类化合物。下载：下载高分辨率图片（662KB）；下载全尺寸图片。方案36：电化学KI介导的咪唑类化合物合成。下载：下载高分辨率图片（503KB）；下载全尺寸图片。方案37：电化学分子内环化用于合成咪唑类化合物。2018年，Tang和Pan的团队报道了一种电化学方法，使用NH4I作为电解质和介质，通过RVC阳极和Pt板阴极的分室合成3,5-二取代-1,2,4-噻唑类化合物41-2（方案37a）。该方法具有广泛的底物适用性和官能团耐受性，目标产物41-2的产率为55%–88%（方案41a）。使用这种电化学方法获得了多种抑制剂，包括NF-κB抑制剂41-2a和41-2b、芳香化酶抑制剂41-2k和41-2l（方案41b）[57b]。通常，含有芳香基或脂肪基的底物均适用。值得注意的是，该反应在克级规模上以55%–88%的产率生成产物41-2i-41-2l（方案41c）。合理的机理涉及电生成的分子I2（方案41d）。41-1的异构化生成中间体41-1’，后者与I2反应生成Med ox–Sub中间体41-Int1，随后与另一种硫酰胺发生亲核捕获生成中间体41-Int2，再进行分子内环化和芳香化生成目标产物41-2。下载：下载高分辨率图片（789KB）；下载全尺寸图片。

方案38：电化学合成2-氨基噻唑类化合物。下载：下载高分辨率图片（750KB）；下载全尺寸图片。方案39：三唑类的多组分电合成。下载：下载高分辨率图片（443KB）；下载全尺寸图片。方案40：电化学环加成反应中，肼与氰胺反应生成三唑。受到方案40中两个脱氢交叉偶联反应的启发，2019年报道了另一种电化学NH4I介导的硫插入反应，即N-甲苯酰肼42-1与元素硫的反应，该反应在含有RVC阳极和Pt板阴极的未分离电池中以良好的至高产率生成1,2,3-噻唑42-2（方案42a,b）[58]。为了深入了解反应机理，进行了一些对照实验（方案42c）。首先，在无电流的情况下，42-1a与S8在I2存在下反应，生成了36%产率的产物42-2a。然后，使用等量的TEMPO或1,1-二苯乙烯进行额外实验，也获得了满意的产率，表明反应过程中不涉及自由基途径。如果不使用电能或碘试剂，则无法获得产物42-2a。循环伏安（CV）实验表明，硫S8不能被原位生成的碘氧化，而NH4I可以作为这种无氧化剂转化的催化剂。基于上述结果，作者提出了以下反应机理（方案42d）：阳极生成的I2提供I+，它与乙酰苯酮甲苯酰肼42-1a反应生成中间体42-Int2。中间体42-Int2与S8发生环加成反应生成相应的42-2a，同时释放出S7和TsH。

2019年，Lei的研究小组设计了一种电氧化KI介导的[4 + 2]环化反应，从简单的酮43-1和二胺43-2制备出吡嗪43-3[59]。各种取代的吡嗪43-3的产率为41%–83%，并且含有电子给体和电子吸引基团的较大π体系底物（如43-3g和43-3h）也能很好地参与反应（方案43a）。在装有石墨棒阳极和Pt板阴极的未分离电池中，以20 mA的恒定电流下，可以大规模制备出43-3a（方案43b）。如方案43c所示，多个对照实验验证了以下结论：（1）43-Int1是关键中间体；（2）该反应不能通过I2促进；（3）反应过程中可能涉及自由基过程。基于这些结果，提出了一个合理的反应机理（方案43d）：首先，碘化物被氧化生成碘自由基，它与43-1a反应生成Med ox–Sub复合物43-Int1。在布朗斯特酸的存在下，二胺43-2a与碘化中间体43-Int1发生缩合生成亚胺43-Int2。随后的分子内环化和阳极氧化生成所需的芳香化产物43-3a，并释放出HI。

作为另一种卤素基介质，碘芳烃ArI可以在阳极氧化生成高价碘物种[60a]。通过高价碘试剂，实现了大量的C-N[60b]和C-O[60](c)、[60](d)、[60](e)键的形成。2019年，Waldvogel的研究小组通过N-丙炔胺44-1的氟环化合成了5-氟甲基-2-氧唑44-2（方案44a）[60e]。使用不同的N-丙炔胺44-1，获得了高达65%产率的所需氧唑（方案44a,b）。然而，富含电子的芳基部分降低了反应效率（44-2a vs 44-2c），而贫电子的衍生物则产生了更高产率的相应氧唑（44-2a vs 44-2d和44-2b vs 44-2e）。α-酰胺取代的N-丙炔苄胺和非芳香族衍生物不能引发氟环化，因此氮原子α位上的取代基R ≠ H可能会对氧唑的异构化产生负面影响甚至抑制。氟的引入可以调节药物的代谢并增强其效力。电解反应在装有石墨棒阳极和Pt板阴极的未分离电池中，在恒定电流条件下进行，使用二氯甲烷和三乙胺五氟化物（Et3N? 5HF）作为溶剂，并加入等量的4-甲基碘苯。碘芳烃ArI在阳极容易被氧化生成高价ArIF2。产物的选择性主要由碘苯的用量决定（方案44c）。

基于N-丙炔胺的电化学氟环化反应，Waldvogel及其同事同年使用相同的反应条件从N-烯丙基羧酰胺成功合成了5-氟甲基-2-氧唑45-2（方案45a）[60d]。该方法扩展了底物范围，2-氧唑45-2的产率可达68%。当使用噻吩基和呋喃基衍生物作为底物时，由于转化不完全，反应产率较低（方案45b）。在Med ox–Sub复合物45-Int1中活化的高价碘原子被45-1a的双键亲核捕获，生成含有三元杂环的Med ox–Sub iodonium物种45-Int2。随后的分子内环开环和SN2型取代反应生成产物45-2a（方案45c）。

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方案41. NH4I介导的硫酰胺二聚化生成噻唑。
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方案42. 从元素硫和N-甲苯酰肼电合成1,2,3-噻唑。
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方案43. 从简单酮和N-甲苯酰肼的电氧化[4 + 2]环化反应。

除了氧唑和氧唑啉外，电化学高价碘催化的氧化反应还可以通过α, β-不饱和肼46-1的分子内N-H偶联生成取代的吡唑46-2，产率为46%–88%[61]。该反应在装有玻璃碳阳极和Pt阴极的未分离电池中进行，使用碘苯和nBu4NBF4作为支持电解质，在30 mA的恒定电流下进行（方案46a）。该协议具有广泛的底物适用性，能够容忍诸如电子吸引基团CF3以及电子给体基团如烷基和甲氧基等（方案46b）。此外，含有甲基和金刚烷基的烷基取代乙烯基肼分别以50%和83%的产率生成46-2f和46-2g。三取代肼以60%的产率生成吡唑46-2h。作者还进行了一系列机理研究（方案46c）。在标准条件下（“在电池内”变体）使用TEMPO或BHT时，46-2a产率的降低并不能证实反应的自由基性质，因为自由基抑制剂可以抑制碘苯的阳极氧化。在这种情况下，使用预先生成的（“在电池外”变体）PhI(OCH2CF3）进行了实验，表明反应过程中可能不涉及自由基途径。由于NMR光谱、循环伏安（CV）研究和多个对照实验都证实了相关的高价碘物种的存在，作者提出了反应机理（方案46d）。反应开始时，碘苯发生阳极两电子氧化，生成被三氟乙氧基阴离子稳定的高价碘物种46-Int1。随后，46-Int1中的碘（III）原子与肼46-1a发生亲核取代，生成亲电的N-碘中间体46-Int2。然后，Med ox–Sub中间体46-Int2发生亲电分子内加成，生成中间体46-Int3，并释放出PhI和CF3CH2O?。随后的脱质子化生成所需产物46-2a，并为下一个催化循环再生CF3CH2O?。

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方案44. N-丙炔胺的氟环化。溶剂1,2-二氯乙烷（DCE）也可以作为电化学领域中的氯离子来源[62](a), [62](b), [62](c), [62](d), [62](e), [62](f), [62](g), [62](h)。2021年，Lei及其同事在装有碳块阳极和镍阴极的未分离电池中，使用DCE作为氯离子来源，报道了一种电化学[3 + 2]环化反应[62i]。烯烃47-1和酰胺47-2可以用作底物，具有良好的产率和立体选择性，生成各种氧唑47-3（方案47a,b）。通过一系列实验研究了反应机理（方案47c）。气体和液体检测实验表明电解过程中产生了氯离子。关键中间体47-4a和47-4a’通过中间体实验得到了证实。进一步的研究表明，氯离子可以提高该反应的产率和立体选择性。基于机理研究，作者提出了方案47d中的反应机理：阴极还原DCE生成Cl?，它在阳极表面被氧化并与烯烃47-1反应生成氯鎓中间体47-Int1。随后，Med ox–Sub复合物47-Int1被酰胺47-2捕获，生成所需产物47-3。

Wan、Wen及其同事在2022年报道了使用烯胺和硫脲作为底物，通过电化学C–H硫醇化和C–N胺化反应生成1,3-噻唑48-3[63]。反应在装有石墨棒阳极和Pt板阴极的未分离电池中进行，HCl同时作为电解质和酸促进剂。广泛的烯胺48-1和硫脲48-2底物范围使得目标产物48-3的产率为31%–96%（方案48a）。特别值得注意的是，孕酮衍生的烯胺酮和烷基衍生的烯胺酮也能生成噻唑类天然产物以及酰基修饰的噻唑（方案48b, 48-3m和48-3n）。该协议进一步扩展应用于噻唑48-3a的合成，生成了4-苯甲酰-1,3-噻唑48-6、2-溴-和2-碘-2,3-噻唑48-7和48-8（方案48c）。有趣的是，当使用TfOH代替HCl作为电解质和酸促进剂时，噻唑环发生了脱芳构化，生成了4,5-二烷氧基噻唑48-5，产率为22%–93%（方案48a）。在提出的合理机理中，电极氧化生成亲电的X2（方案48d）。X2与硫脲的亲电偶联生成Med ox–Sub中间体48-Int1，它与48-4a偶联生成α-硫官能化的烯胺酮48-Int3。烯胺酮48-Int3发生环化和消除反应生成噻唑48-Int5。当在TfOH存在下进行反应时，48-3a发生SET氧化，生成自由基阳离子48-Int6，后者通过添加甲氧基离子生成噻唑啉自由基48-Int7。自由基48-Int7转化为环状氧阳离子48-Int8。另一个甲氧基离子对氧阳离子的非选择性攻击后，生成产物48-5a（方案48a）。

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方案45. 通过高价碘介质对N-烯丙基羧酰胺的电化学氟环化。

4.1.3. 卤素作为HAT介质
卤化物盐在电催化中已被广泛研究作为ET介质，并且可以通过阳极氧化生成的卤素自由基作为HAT介质。“HAT”定义为从单一供体向单一受体转移一个质子和一个电子的协同过程（Y? + H–X → Y–H + X?），为底物的转化提供了除ET途径之外的另一种方法[3c],[64]。然而，关于卤化物盐作为HAT介质的研究仍然有限。2013年，Wang的研究小组报道了一种高效的电化学方法，使用KI介导的阳极氧化从苯甲酰肼49-1在未分离电池中以47%–79%的产率合成氧杂唑49-2（方案49a）[65]。对苯甲酰肼的底物范围的探索表明，其电子效应对反应效率影响较小，而空间效应对反应效率有明显影响。例如，氟取代基位于对位时产率为77%，而氟位于邻位时产率为66%。2,6-二氟苯肼仅产生微量目标产物（方案49b）。但脂肪族肼和乙酰肼未能生成相应的氧杂唑。在提出的机理中，碘自由基从苯甲酰肼49-1a中抽取一个氢原子生成自由基49-Int1，它与其他碘自由基反应生成自由基49-Int3（方案49c）。然后，自由基49-Int3在原位生成苯甲醛自由基49-Int4，并释放出分子氮。自由基49-Int4能够从MeOH中抽取氢原子生成苯甲醛49-Int5。苯甲酰肼49-1a与苯甲醛49-Int5的反应生成中间体49-Int6。根据方案1c中描述的类似机理，49-Int6发生阳极氧化生成最终产物49-2a。

2022年，我们的团队设计了在不同电化学条件下，使用石墨棒阳极和镍泡沫阴极高效地合成四取代或三取代的磺化吡唑50-3和50-5[6f]。该协议具有广泛的底物适用性、良好的官能团耐受性和温和的反应条件。使用KI作为电解质和介质，NH2功能化的烯胺50-1与芳基/烷基磺酰肼50-2反应，生成了完全取代的磺化吡唑50-3，产率为46%–81%。此外，当使用TBAI作为介质时，N,N-二取代的烯胺50-4与芳基/烷基磺酰肼50-2反应，得到了1,4,5-三取代的磺化吡唑50-5（方案50a）。特别是，这种方法的可靠性已经通过克级制备实验以及磺化NH-吡唑50-3a和50-5a的合成得到了成功验证（方案50b,c）。一系列对照反应和循环伏安（CV）研究表明：（1）磺酰烯胺5-10不是中间体，而是化合物50-12是该反应的关键中间体；（2）反应通过磺酰肼与烯胺的缩合、自由基的交叉偶联磺酰化以及吡唑环化实现；（3）碘自由基诱导了磺酰自由基的生成；（4）TsI不影响反应效率（方案50d）。基于这些结果，在方案50e中提出了一个合理的反应机理。最初，碘离子在阳极表面被氧化生成碘离子自由基。磺酰肼50-1a的阳极氧化生成磺酰肼自由基50-Int1，该自由基进一步被碘离子自由基氧化并释放N2，得到磺酰自由基50-Int4。另一方面，自由基中间体50-Int6是通过磺酰肼50-2a与烯胺50-1b的缩合、阳极氧化和脱质子化形成的。因此，磺酰自由基50-Int4与自由基50-Int6的交叉偶联成功生成了关键中间体50-Int7。随后，50-Int7发生分子内环化和脱水反应，得到目标产物50-3a。

使用KI作为电解质和介质，NH2功能化的烯胺50-1与芳基/烷基磺酰肼50-2反应，生成了完全取代的磺化吡唑50-3，产率为46%–81%。此外，当使用TBAI作为介质时，N,N-二取代的烯胺50-4与芳基/烷基磺酰肼50-2反应，得到了1,4,5-三取代的磺化吡唑50-5（方案50a）。特别是，这种方法的可靠性已经通过克级制备实验以及磺化NH-吡唑50-3a和50-5a的合成得到了成功验证（方案50b,c）。一系列对照反应和循环伏安（CV）研究表明：（1）磺酰烯胺5-10不是中间体，而是化合物50-12是该反应的关键中间体；（2）反应通过磺酰肼与烯胺的缩合、自由基的交叉偶联磺酰化以及吡唑环化实现；（3）碘自由基诱导了磺酰自由基的生成；（4）TsI不影响反应效率（方案50d）。基于这些结果，在方案50e中提出了一个合理的反应机理。最初，碘离子在阳极表面被氧化生成碘离子自由基。磺酰肼50-1a的阳极氧化生成磺酰肼自由基50-Int1，该自由基进一步被碘离子自由基氧化并释放N2，得到磺酰自由基50-Int4。另一方面，自由基中间体50-Int6是通过磺酰肼50-2a与烯胺50-1b的缩合、阳极氧化和脱质子化形成的。因此，磺酰自由基50-Int4与自由基50-Int6的交叉偶联成功生成了关键中间体50-Int7。随后，50-Int7发生分子内环化和脱水反应，得到目标产物50-3a。

使用KI作为电解质和介质，NH2功能化的烯胺50-1与芳基/烷基磺酰肼50-2反应，生成了完全取代的磺化吡唑50-3，产率为46%–81%。此外，当使用TBAI作为介质时，N,N-二取代的烯胺50-4与芳基/烷基磺酰肼50-2反应，得到了1,4,5-三取代的磺化吡唑50-5（方案50a）。特别是，这种方法的可靠性已经通过克级制备实验以及磺化NH-吡唑50-3a和50-5a的合成得到了成功验证（方案50b,c）。一系列对照反应和循环伏安（CV）研究表明：（1）磺酰烯胺5-10不是中间体，而是化合物50-12是该反应的关键中间体；（2）反应通过磺酰肼与烯胺的缩合、自由基的交叉偶联磺酰化以及吡唑环化实现；（3）碘自由基诱导了磺酰自由基的生成；（4）TsI不影响反应效率（方案50d）。基于这些结果，在方案50e中提出了一个合理的反应机理。最初，碘离子在阳极表面被氧化生成碘离子自由基。磺酰肼50-1a的阳极氧化生成磺酰肼自由基50-Int1，该自由基进一步被碘离子自由基氧化并释放N2，得到磺酰自由基50-Int4。另一方面，自由基中间体50-Int6是通过磺酰肼50-2a与烯胺50-1b的缩合、阳极氧化和脱质子化形成的。因此，磺酰自由基50-Int4与自由基50-Int6的交叉偶联成功生成了关键中间体50-Int7。随后，50-Int7发生分子内环化和脱水反应，得到目标产物50-3a。

使用KI作为电解质和介质，NH2功能化的烯胺50-1与芳基/烷基磺酰肼50-2反应，生成了完全取代的磺化吡唑50-3，产率为46%–81%。此外，当使用TBAI作为介质时，N,N-二取代的烯胺50-4与芳基/烷基磺酰肼50-2反应，得到了1,4,5-三取代的磺化吡唑50-5（方案50a）。特别是，这种方法的可靠性已经通过克级制备实验以及磺化NH-吡唑50-3a和50-5a的合成得到了成功验证（方案50b,c）。一系列对照反应和循环伏安（CV）研究表明：（1）磺酰烯胺5-10不是中间体，而是化合物50-12是该反应的关键中间体；（2）反应通过磺酰肼与烯胺的缩合、自由基的交叉偶联磺酰化以及吡唑环化实现；（3）碘自由基诱导了磺酰自由基的生成；（4）TsI不影响反应效率（方案50d）。基于这些结果，在方案50e中提出了一个合理的反应机理。最初，碘离子在阳极表面被氧化生成碘离子自由基。磺酰肼50-1a的阳极氧化生成磺酰肼自由基50-Int1，该自由基进一步被碘离子自由基氧化并释放N2，得到磺酰自由基50-Int4。另一方面，自由基中间体50-Int6是通过磺酰肼50-2a与烯胺50-1b的缩合、阳极氧化和脱质子化形成的。因此，磺酰自由基50-Int4与自由基50-Int6的交叉偶联成功生成了关键中间体50-Int7。随后，50-Int7发生分子内环化和脱水反应，得到目标产物50-3a。

使用KI作为电解质和介质，NH2功能化的烯胺50-1与芳基/烷基磺酰肼50-2反应，生成了完全取代的磺化吡唑50-3，产率为46%–81%。此外，当使用TBAI作为介质时，N,N-二取代的烯胺50-4与芳基/烷基磺酰肼50-2反应，得到了1,4,5-三取代的磺化吡唑50-5（方案50a）。特别是，这种方法的可靠性已经通过克级制备实验以及磺化NH-吡唑50-3a和50-5a的合成得到了成功验证（方案50b,c）。一系列对照反应和循环伏安（CV）研究表明：（1）磺酰烯胺5-10不是中间体，而是化合物50-12是该反应的关键中间体；（2）反应通过磺酰肼与烯胺的缩合、自由基的交叉偶联磺酰化以及吡唑环化实现；（3）碘自由基诱导了磺酰自由基的生成；（4）TsI不影响反应效率（方案50d）。基于这些结果，在方案50e中提出了一个合理的反应机理。最初，碘离子在阳极表面被氧化生成碘离子自由基。磺酰肼50-1a的阳极氧化生成磺酰肼自由基50-Int1，该自由基进一步被碘离子自由基氧化并释放N2，得到磺酰自由基50-Int4。另一方面，自由基中间体50-Int6是通过磺酰肼50-2a与烯胺50-1b的缩合、阳极氧化和脱质子化形成的。因此，磺酰自由基50-Int4与自由基50-Int6的交叉偶联成功生成了关键中间体50-Int7。随后，50-Int7发生分子内环化和脱水反应，得到目标产物50-3a。

使用KI作为电解质和介质，NH2功能化的烯胺50-1与芳基/烷基磺酰肼50-2反应，生成了完全取代的磺化吡唑50-3，产率为46%–81%。此外，当使用TBAI作为介质时，N,N-二取代的烯胺50-4与芳基/烷基磺酰肼50-2反应，得到了1,4,5-三取代的磺化吡唑50-5（方案50a）。特别是，这种方法的可靠性已经通过克级制备实验以及磺化NH-吡唑50-3a和50-5a的合成得到了成功验证（方案50b,c）。一系列对照反应和循环伏安（CV）研究表明：（1）磺酰烯胺5-10不是中间体，而是化合物50-12是该反应的关键中间体；（2）反应通过磺酰肼与烯胺的缩合、自由基的交叉偶联磺酰化以及吡唑环化实现；（3）碘自由基诱导了磺酰自由基的生成；（4）TsI不影响反应效率（方案50d）。基于这些结果，在方案50e中提出了一个合理的反应机理。最初，碘离子在阳极表面被氧化生成碘离子自由基。磺酰肼50-1a的阳极氧化生成磺酰肼自由基50-Int1，该自由基进一步被碘离子自由基氧化并释放N2，得到磺酰自由基50-Int4。另一方面，自由基中间体50-Int6是通过磺酰肼50-2a与烯胺50-1b的缩合、阳极氧化和脱质子化形成的。因此，磺酰自由基50-Int4与自由基50-Int6的交叉偶联成功生成了关键中间体50-Int7。随后，50-Int7发生分子内环化和脱水反应，得到目标产物50-3a。

使用KI作为电解质和介质，NH2功能化的烯胺50-1与芳基/烷基磺酰肼50-2反应，生成了完全取代的磺化吡唑50-3，产率为46%–81%。此外，当使用TBAI作为介质时，N,N-二取代的烯胺50-4与芳基/烷基磺酰肼50-2反应，得到了1,4,5-三取代的磺化吡唑50-5（方案50a）。特别是，这种方法的可靠性已经通过克级制备实验以及磺化NH-吡唑50-3a和50-5a的合成得到了成功验证（方案50b,c）。一系列对照反应和循环伏安（CV）研究表明：（1）磺酰烯胺5-10不是中间体，而是化合物50-12是该反应的关键中间体；（2）反应通过磺酰肼与烯胺的缩合、自由基的交叉偶联磺酰化以及吡唑环化实现；（3）碘自由基诱导了磺酰自由基的生成；（4）TsI不影响反应效率（方案50d）。基于这些结果，在方案50e中提出了一个合理的反应机理。最初，碘离子在阳极表面被氧化生成碘离子自由基。磺酰肼50-1a的阳极氧化生成磺酰肼自由基50-Int1，该自由基进一步被碘离子自由基氧化并释放N2，得到磺酰自由基50-Int4。另一方面，自由基中间体50-Int6是通过磺酰肼50-2a与烯胺50-1b的缩合、阳极氧化和脱质子化形成的。因此，磺酰自由基50-Int4与自由基50-Int6的交叉偶联成功生成了关键中间体50-Int7。随后，50-Int7发生分子内环化和脱水反应，得到目标产物50-3a。

使用KI作为电解质和介质，NH2功能化的烯胺50-1与芳基/烷基磺酰肼50-2反应，生成了完全取代的磺化吡唑50-3，产率为46%–81%。此外，当使用TBAI作为介质时，N,N-二取代的烯胺50-4与芳基/烷基磺酰肼50-2反应，得到了1,4,5-三取代的磺化吡唑50-5（方案50a）。特别是，这种方法的可靠性已经通过克级制备实验以及磺化NH-吡唑50-3a和50-5a的合成得到了成功验证（方案50b,c）。一系列对照反应和循环伏安（CV）研究表明：（1）磺酰烯胺5-10不是中间体，而是化合物50-12是该反应的关键中间体；（2）反应通过磺酰肼与烯胺的缩合、自由基的交叉偶联磺酰化以及吡唑环化实现；（3）碘自由基诱导了磺酰自由基的生成；（4）TsI不影响反应效率（方案50d）。基于这些结果，在方案50e中提出了一个合理的反应机理。最初，碘离子在阳极表面被氧化生成碘离子自由基。磺酰肼50-1a的阳极氧化生成磺酰肼自由基50-Int1，该自由基进一步被碘离子自由基氧化并释放N2，得到磺酰自由基50-Int4。另一方面，自由基中间体50-Int6是通过磺酰肼50-2a与烯胺50-1b的缩合、阳极氧化和脱质子化形成的。因此，磺酰自由基50-Int4与自由基50-Int6的交叉偶联成功生成了关键中间体50-Int7。随后，50-Int7发生分子内环化和脱水反应，得到目标产物50-3a。

使用KI作为电解质和介质，NH2功能化的烯胺50-1与芳基/烷基磺酰肼50-2反应，生成了完全取代的磺化吡唑50-3，产率为46%–81%。此外，当使用TBAI作为介质时，N,N-二取代的烯胺50-4与芳基/烷基磺酰肼50-2反应，得到了1,4,5-三取代的磺化吡唑50-5（方案50a）。特别是，这种方法的可靠性已经通过克级制备实验以及磺化NH-吡唑50-3a和50-5a的合成得到了成功验证（方案50b,c）。一系列对照反应和循环伏安（CV）研究表明：（1）磺酰烯胺5-10不是中间体，而是化合物50-12是该反应的关键中间体；（2）反应通过磺酰肼与烯胺的缩合、自由基的交叉偶联磺酰化以及吡唑环化实现；（3）碘自由基诱导了磺酰自由基的生成；（4）TsI不影响反应效率（方案50d）。基于这些结果，在方案50e中提出了一个合理的反应机理。最初，碘离子在阳极表面被氧化生成碘离子自由基。磺酰肼50-1a的阳极氧化生成磺酰肼自由基50-Int1，该自由基进一步被碘离子自由基氧化并释放N2，得到磺酰自由基50-Int4。另一方面，自由基中间体50-Int6是通过磺酰肼50-2a与烯胺50-1b的缩合、阳极氧化和脱质子化形成的。因此，磺酰自由基50-Int4与自由基50-Int6的交叉偶联成功生成了关键中间体50-Int7。随后，50-Int7发生分子内环化和脱水反应，得到目标产物50-3a。

使用KI作为电解质和介质，NH2功能化的烯胺50-1与芳基/烷基磺酰肼50-2反应，生成了完全取代的磺化吡唑50-3，产率为46%–81%。此外，当使用TBAI作为介质时，N,N-二取代的烯胺50-4与芳基/烷基磺酰肼50-2反应，得到了1,4,5-三取代的磺化吡唑50-5（方案50a）。特别是，这种方法的可靠性已经通过克级制备机械研究表明， vinyl trifluoroacetate 56-Int1 是在碱的存在下获得的（方案56e）。由于电解过程中可能产生的H+被消耗，这一步骤在反应中得到了加速。在 vinyl ester 56-Int1 上进行酸促进的加成后，通过加成-消除机制发生Ritter型反应，生成中间体56-Int3。随后通过进一步的亲核加成和去除酸酐，构建了enamide 56-Int6。之后，56-Int6与阳极上生成的Ar3N产生的自由基阳离子通过SET过程形成自由基阳离子56-Int7。随后，自由基阳离子56-Int7可以在阳极直接氧化，或者通过Ar3N介导的氧化生成H+。最终，通过分子内环化和脱质子化得到产物56-2a。

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方案54. 电化学硒催化的N,O-双官能化ynamides生成oxazoles。
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方案55. 电化学硒催化的enamines或amides的分子内加成。

2023年，Ye的研究小组公开了一种使用烯烃57-1、TMSN3和Thiols 57-2（特别是MeCN）作为底物的电化学多组分策略来制备邻位磺酰四唑[75]。在由石墨阳极和Pt阴极组成的未分隔电池中，以20 mA的恒定电流进行电解，使用nBu4NClO4作为电解质和三芳基胺（Ar3N）作为氧化还原介质，可以以30%-60%的产率获得四唑（方案57a）。作者还利用这种方法对多种药物衍生物衍生的复杂烯烃进行了后期修饰，包括DL-menthol 57-3b、(S)-ibuprofen 57-3c、probenecid 57-3e、fenofibrate acid 57-3f、diacetonefructose 57-3h和estrone 57-3i（方案57b）。进一步对产物57-3a进行官能化，得到了sulfoxide 57-7、NH-sulfonimide 57-8、N-sulfenylsulfoximine 57-9和N-trifluoromethylsulfoximine 57-10（方案57c）。根据机理实验，认为该反应是通过thiyl自由基进行的（方案57d）。Thiophenol通过Ar3N介导的SET和随后的脱质子化生成thiyl自由基R2S?，该自由基插入烯烃57-1中，形成碳中心自由基57-Int1。自由基57-Int1可以进一步氧化为相应的episulfonium离子57-Int2（路径a），然后通过MeCN的亲核捕获和叠氮化物的添加得到最终的磺酰四唑57-3。thiyl自由基R2S?转化为中间体57-Int2也可能通过另一种路径b进行，该路径涉及形成arylbis(arylthio)sulfonium离子（RSSR）RS+（方案57e）。

在20世纪80年代，Masui等人率先使用催化量的N-hydroxyphthalimide（NHPI）通过电化学方法生成phthalimide N-oxyl自由基（PINO），后者被广泛用于各种氧化反应[76]。2020年，Fan的研究小组公开了一种电化学[4 + 1]环化方法，用于制备各种五元氮杂环[77]。在含有Pt阳极和Pt阴极的未分隔电池中，使用NHPI在25°C下进行电化学氧化，生成五元氮杂环，如oxadiazoles 58-3、thiadiazoles 58-6、imidazoles 58-8和oxazolines 58-10。值得注意的是，醇类和富电子的toluenes可以作为C1块，与hydrazides 58-2、N,N-dimethylhydrazinecarbothioamide 58-5、N-methylethanediamine 58-7和phenylglycinol 58-9进行[4 + 1]环化（方案58a）。该协议具有温和的反应条件和广泛的底物范围，能够容忍各种官能团，如卤素、芳基、烷基、OMe（方案58b）。基于机理实验，提出了一个合理的机理（以1,3,4-oxadiazoles的形成为例）（方案58c）。首先，通过NHPI的阳极氧化获得PINO。然后，醇58-1的氢原子被抽取生成醛58-Int1并再生NHPI。中间体58-Int1与hydrazide 58-2反应生成acylhydrazone 58-Int2，后者通过分子内环化得到中间体58-Int3。随后，通过NHPI/PINO循环的氧化芳香化作用得到最终产物58-3。

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方案56. 从酮和乙腈电化学合成多取代oxazoles。

作为氧化和氢转移试剂，2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone（DDQ）在有机电合成中得到广泛应用，例如将醇氧化为醛、胺脱氢以及合成benzoxazoles[78]。反应物被DDQ氧化为相应的中间体或产物，而还原的hydroquinone DDQH2在阳极被氧化以再生DDQ。同时，阴极上的质子还原生成H2，完成催化循环。2021年，Liang及其同事报道了一种在DDQ氧化还原催化剂存在下，异硫氰酸酯59-1与hydrazones 59-2进行[3 + 2]环化的电催化策略[79]。该反应在含有石墨棒阳极和Pt板阴极的未分隔电池中进行，使用DDQ作为氧化还原催化剂，nBu4NBF4作为电解质，在MeCN/H2O溶剂混合物中。展示了广泛的底物范围，33例thiadiazole的合成产率为40%-84%（方案59a,b）。 several控制实验表明59-Int1是关键的中间体，可被DDQ氧化为59-3a（方案59c, 1-2）。一系列猝灭实验表明涉及自由基和SET途径。通过间歇性电解实验可以排除这种转化的自由基链机理（方案59c, 3）。在密度泛函理论（DFT）计算中，1,3,4-thiadiazole的合成（从59-Int2到59-Int3）的障碍低于benzothiazoles的合成（从59-Int2到59-Int4），表明59-Int2到59-Int3的转化更有利于环化（方案59d）。他们的机理假设表明，phenyl isothiocyanate 59-1a和benzaldehyde hydrazone 59-2a之间的C-N交叉偶联生成thiosemicarbazide 59-Int1，随后通过氧化脱氢生成硫自由基59-Int2和DDQH自由基。然后，自由基被hydrazonic双键捕获，得到环闭合中间体59-Int3，后者进一步被DDQH自由基氧化得到2-amino-1,3,4-thiadizole 59-3a和DDQH2。

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方案58. 通过NHPI/PINO循环介导的电化学[4 + 1]环化。

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方案59. 异硫氰酸酯和hydrazones的电催化反应。

改编自参考文献[79]

版权所有 ? 2021 英国皇家化学会

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图7. 典型的三种光催化猝灭类型。（A）还原猝灭；（B）氧化猝灭；（C）能量转移；（D）底物的直接活化。

5. 电光催化（EPC）

近年来，光催化作为一种强大的策略被广泛用于各种有机转化[80]。它可以通过将基态光催化剂（PC）转化为强氧化的光激发物种（PC*）或直接活化底物来促进化学反应。PC*可以通过SET被还原或氧化（图7，路径A或B），从而再生PC并产生高活性的中间体（Sub*）。除了SET途径外，PC*还可以作为能量供体通过能量转移途径激发底物（图7，路径C）。此外，光可以直接将底物活化为Sub*（图7，路径D）。鉴于光催化和电催化提供的显著优势，EPC结合了这两种方法，可以通过选择适当的电位来循环再生催化剂，消除对氧化还原试剂的需求，并能够进行具有挑战性的化学转化。EPC的概念最初由Moutet和Reverdy在1979年提出，用于电化学形成的phenothiazine自由基阳离子的光激发[81a]。自2019年以来，越来越多的研究展示了EPC在实现高选择性和产率的新合成方法方面的能力[81](b), [81](c), [81](d), [81](e), [81](f), [81](g)。这一领域的精髓已在[3e],[82]中进行了总结，并在[83]中提供了全面综述，以帮助读者理解EPC。2019年，Lambert的研究小组成功设计了一种新的单组分电光催化剂trisaminocyclopropenium（TAC）离子，用于氧化苯和卤代苯[84]。TAC+通过电化学氧化生成自由基二阳离子TAC?2+，随后通过光激发形成强氧化物种TAC?2+?（方案60a）。TAC?2+?催化了多种具有挑战性的反应，并再生了TAC+，包括醚的区域选择性C–H官能化[85]和羰基与烯烃的烯烃化[86]。EPC策略还被用于合成有价值的杂环化合物。2021年，Lambert的研究小组利用TAC+作为催化剂，展示了电光催化的邻位C–H键的二胺化过程，生成3,4-dihydroimidazole 60-2或2-oxazolines 60-3/60-3’（方案60b）[87a]。在装有碳毡阳极和Pt板阴极的分隔电池中，使用白色紧凑型荧光灯（CFL）和8 mol % TAC+作为电光催化剂，在5:1乙腈:三氟乙酸（TFA）溶液中，通过控制电位（2.4 V，阳极电位（Eanode）= 1.3 V相对于Ag/AgCl）实现了3,4-dihydroimidazole 60-2的优化条件。对烷基化芳烃的探索表明，大多数芳环上的取代基都是兼容的，如异丙基（60-2a）、卤素（60-2b–60-2d）、保护性anilino氮（60-2e）和溴甲基（60-2f）。该反应可以官能化环系统，生成二胺产物（60-2j, 60-2k, 和60-2l）。此外，其他腈类也生成了预期的产物60-2i。未分支的苄基底物的二胺化反应产率为32%-51%（方案60c）。特别是，将Et4NBF4替换为LiClO4作为电解质时，得到了邻位C–H双官能化异构体2-oxazolines 60-3和60-3’。然后，应用了多种烷基苯来展示底物范围和方法的通用性，获得了2-oxazolines 60-3和60-3’，产率为26%-60%。Lambert的EPC二胺化方法在合成应用中显示出重要的价值。它被用于生成生物活性分子（60-2p–60-2v, 60-3i’, 60-3j’，方案60d, 1）。并且通过小的修改，该协议以良好的产率生成了自由的1,2-二胺。按照上述二胺化程序，将粗反应混合物与KOH、乙醇和乙二醇一起回流，生成二胺产物60-4（方案60d, 2）。另外，在室温下的类似水解条件下，也可以获得二氢咪唑加合物60-5（方案60d, 3）。通过电光催化二胺化和进一步反应，生成了Y5受体拮抗剂60-7a和60-7b[87b]、血管加压素激动剂60-9[87c]、A2腺苷受体抑制剂60-11[87](d), [87](e)和β-氨基醇60-13（方案60d, 4）。提出的机理包括第一种胺化途径和第二种胺化途径（方案60e）。在第一种胺化途径中，TAC光激发自由基二阳离子TAC?2+?对底物60-1a进行单电子还原，得到自由基阳离子60-Int1。然后发生脱质子和第二次氧化（可能是由TAC自由基二阳离子TAC?2+），生成阳离子60-Int2，后者通过Ritter型胺化转化为酰胺60-Int3。第二种C-H键胺化的确切机理尚未明确。一种可能的情况是在酸性条件下进行可逆的消除反应，生成α-甲基苯乙烯60-Int4[87f]。然后，60-Int4经历单电子氧化[87g]，随后的溶剂捕获[87h]和氧化事件，生成二氢咪唑产物60-2a。使用高氯酸盐盐作为电解质的oxazolines生成机理尚不清楚。然而，电解质提供的反离子可能会影响关键阳离子中间体的稳定性及其对乙腈或氧亲核试剂的敏感性。

在上述方案60的报告中，胺氧化产物与二胺加合物混合生成。为了将这种反应性用于选择性胺氧化过程，2022年，Lambert的研究小组研究了氮和氧亲核试剂的添加顺序，发现第一次添加的控制取决于最有效的亲核试剂（方案61）[88]。基于这一发现，在电光催化条件下实现了芳基烯烃61-1的区域选择性胺氧化[89a]。使用8 mol% TAC+催化剂在可见光照射下，并在控制电位下进行反应，通过选择两种廉价试剂水 and 尿烷，实现了oxazolines的区域选择性（方案61a）。由于反应条件温和，这些转化能够容忍广泛的官能团、杂环和复杂结构（方案61b）。

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方案60. 邻位C–H键的电光催化二胺化。

Sen及其同事展示了一种无需催化剂、支持电解质、氧化剂或还原剂的EPC反应（方案62）[89a]。使用RVC阳极和Pt阴极作为电极，该反应结合了电流（50 μA）和蓝色LED（5 W）将芳基重氮酯62-1转化为自由基阴离子。然后，这些自由基阴离子与MeCN或ACN结合，以78-94%的产率生成一系列噁唑衍生物62-3（方案62a,b）。一个简单的手机充电器可以作为电流的来源，适用于25毫摩尔规模的噁唑啉产物61-2a的合成，产率为66%，仅使用3摩尔%的TAC催化剂。从机理上讲，强氧化性的TAC?2+?可以将烯烃61-1氧化为自由基阳离子61-Int1，随后被水捕获形成自由基61-Int3（方案61c）。一系列氧化、亲核捕获和分子内加成过程最终生成了噁唑啉产物61-2。水也可以作为第二种亲核试剂生成二醇61-4。然而，在减少水量的情况下，61-Int4可以选择性地被MeCN捕获生成加合物61-Int5。另一方面，当使用脲烷代替水时，61-Int1被这种替代亲核试剂捕获形成61-Int2，随后发生环化生成61-3。值得注意的是，这两个反应的关键步骤是水或脲烷在第一次亲核加成过程中的反应活性高于乙腈。

通过EPC方法，也实现了克级规模的合成。噁唑62-3与马来酰亚胺62-4的[4 + 2]环加成反应以94%-97%的产率生成衍生物62-5，并具有高达99%的立体选择性。部分化合物62-5在室温下用HCl处理过夜后，生成维生素B6（吡哆醇）类似物62-6 [89](b), [89](c)，产率优异（方案62c）。一系列对照实验表明：（1）优化研究和蓝色LED的开关实验强调了蓝色LED的必要性；（2）电位随时间的变化图显示了带电物种的生成；（3）使用TEMPO进行的自由基捕获实验揭示了碳烯自由基阴离子62-Int3的形成；（4）MeCN: MeOH实验提供了关于62-Int1可能结构的见解；（5）CV和双相电化学实验支持了芳基重氮酯62-1b首先被还原为62-Int2，然后在蓝色LED下释放氮气生成碳烯自由基阴离子62-Int3的过程（方案62d）。基于这些结果，提出了一个可能的反应机理。反应可能始于在阴极处通过单电子还原化合物62-1a生成自由基阴离子62-Int3。随后，62-Int3在蓝色LED下释放N2生成62-Int4，后者攻击硝基的N端生成62-Int5。62-Int5进一步环化生成噁唑自由基阴离子62-Int6。接着，62-Int6发生氧化，在阳极留下一个电子，从而生成噁唑产物62-3a。此外，在62-3a完全形成后，加入62-4a并在室温下无电无光条件下搅拌过夜，得到专一的[4 + 2]环加成产物62-5a。

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**方案62.** 通过碳烯自由基阴离子的EPC反应合成噁唑

**6. 总结与展望**
在过去十年中，电化学合成杂环化合物领域取得了显著进展和关注。在本综述中，我们重点关注了用于生成杂环结构的电化学合成方法和机理研究。直接阳极氧化和基于卤素的诱导环化技术的进步对该领域做出了重要贡献。在直接电化学过程中，电流促进了多种单电子氧化和还原反应；而在间接电化学过程中，电催化剂增强了电流的氧化还原能力以及反应的选择性和效率。值得注意的是，大多数报道的电化学杂环化合物合成都采用了阳极氧化方法，而阴极生成杂环化合物的情况较为少见。因此，开发新的电还原策略以实现复杂的还原环化和交叉偶联反应是未来研究的重要且充满希望的方向。此外，双电极电解技术的发展提供了关键机会。尽管由于需要两个电极之间的反应速率相匹配，设计具有挑战性，但成功实施协同双电极电解在杂环化合物合成中树立了新的绿色和可扩展制造标准。其次，数据驱动技术与人机智能（AI）的整合将加速反应发现和优化的过程[90](a), [90](b)。电化学反应的参数空间非常广泛，包括电极材料、电流密度、溶剂和介质类型等，使得传统的经验优化过程非常耗时。基于高通量实验数据训练的机器学习算法可以预测新型环化反应的最佳条件，识别新的电催化剂结构，甚至预测特定转化的可扩展性。在未来几年，自主合成平台和AI辅助的逆合成规划的应用可能在解决杂环电化学合成的复杂性方面发挥变革性作用。最后，电化学与生物学交叉领域的跨学科研究为杂环化合物合成提供了有吸引力的前景[90](c), [90](d)。生物电催化利用分离的氧化还原酶或整个微生物细胞作为电催化剂，具有无与伦比的立体选择性和在极端温和的水性条件下运行的能力。电化学原理为众多领域提供了技术指导，展示了显著的跨学科影响[91]。我们相信，电化学合成技术扩展到跨学科领域不仅可以合成越来越复杂的杂环化合物，还能重新定义现代有机合成的可持续性和知识范围。

**CRediT作者贡献声明**
赵伟：撰写——原始草稿、验证、研究、数据整理。
杨晓辉：可视化。
杨宇：验证、监督、概念化。
Jonathan B. Baell：资源提供、项目管理、概念化。
黄飞：撰写——审稿与编辑、监督、资源提供、项目管理、概念化。

**未引用的参考文献**
[1], [3], [5], [6], [8], [17], [22], [32], [35], [36], [57], [60], [62], [66], [67], [81], [87], [89], [90]