在最近一期的《ACS Central Science》中，Connor W. Coley及其同事报告了一种极其简单但重要的计算机规划有机合成方法的变化：他们的算法不再过早地确定具体的试剂、离去基团和保护基团的操作，而是首先从更高层次的策略角度进行推理。(1)
逆合成一直致力于简化合成过程。化学家在面对目标分子时，不仅会问“我接下来应该进行什么反应？”，更根本的是“如何将这个结构有效地分解成有意义的片段？”这种区分非常重要。人类专家通常会从广泛的策略性分解开始，然后再决定哪些具体的官能团、试剂或战术调整能够在实验室中实现这些想法。Corey对逆合成的经典定义正是基于这种逻辑驱动的简化。
现代计算机辅助合成规划（CASP）已经取得了巨大进展。基于数据的系统现在可以从庞大的反应数据库中学习，提出合理的一步分解方案，并且比早期的仅依赖规则的系统更有效地搜索多步骤合成路线。其中的标志性进展包括使用蒙特卡洛树搜索的神经网络引导路线规划
然而，化学家的思维方式与许多算法的搜索方式之间仍存在不匹配。大多数当前的CASP系统都是在完全指定的反应层面上进行规划的。
Roh、Joung、Yu、Tu、Bartholomew、Santiago-Reyes、Fong、Sarpong、Reisman和Coley通过抽象出构成最终产物的基本结构单元（即“synthon”）来实现这一点。在实际应用中，这意味着将几个功能相关的反应物视为同一个synthon。例如，一种羧酸衍生物可以用酰基阳离子等价物的形式来表示，而不需要规划器立即决定是使用酸氯化物、酯还是酸本身。这样，规划过程更侧重于构建骨架的化学反应，将纯粹的战术性转化推迟到后续步骤。这并不是忽视化学原理，而是按照合理的顺序安排化学反应。这种策略优先于实施的思路，与经验丰富的合成化学家的实际工作方式非常契合。
实际效果非常显著。作者证明，这种高层次的表示方法能够降低基准测试数据中的路线复杂性，并提高规划器找到复杂目标合成路线的能力。更重要的是，它提出的路线在抽象规划空间中通常更简洁，因为不会在可以稍后重新引入的战术步骤上浪费计算资源。这并不意味着实验室合成步骤一定会减少；而是算法将更多的计算资源用于决定合成过程中的关键决策，而不是用于记录各种细节。通过将战术上不同但在策略上等效的反应归类为共同的抽象类型，这种方法提高了路线搜索的效率，同时保留了化学直觉。
对于实际从事合成工作的化学家来说，这篇论文尤其有趣。作者并没有声称高层次的逆合成可以完全取代详细的合成设计，而是将其视为一个更好的起点。一旦确定了有前景的策略路线，化学家就可以将其转化为具体的试剂，选择合适的保护基团，根据可行性、选择性、规模或平台限制来调整计划。这种人机协作是该研究的最大亮点之一。该系统不会强迫化学家接受一个过于僵化的、预先确定的路线，而是提供了一个可供专家判断操作的策略框架。
案例研究证明了这一点。对于像narlaprevir这样的复杂分子，以及pinolidoxin和pendolmycin这样的天然产物，高层次的方法能够找到更符合实际成键逻辑的合成路线，即使传统的规划方法难以奏效。关键不仅在于计算机找到了“一条路线”，还在于这条路线符合合成化学家的认知和可操作性。这项研究表明，计算机辅助合成规划的下一步进步可能不在于让算法提供更多信息，而在于教会它们在何时减少信息输入。
