菊苣酸作用于PYGL（磷酸二酯酶A2），从而调节由糖原分解驱动的糖酵解过程，进而抑制非小细胞肺癌的发展

《Cellular & Molecular Biology Letters》：Chicoric acid targets PYGL to normalize glycogenolysis-driven glycolysis to suppress non-small cell lung cancer

　　

摘要

背景

菊苣酸（CA）是一种存在于菊苣和紫锥菊（Echinacea purpurea）中的生物活性天然化合物，具有抗炎、抗氧化和诱导细胞凋亡的特性。然而，其在非小细胞肺癌（NSCLC）中的治疗潜力及其作用机制仍不明确。

方法

我们利用生物信息学分析方法鉴定出受CA作用的潜在关键基因。通过免疫组化技术在NSCLC组织中评估了肝型糖原磷酸化酶（PYGL）的临床相关性。我们采用细胞计数试剂盒-8（Cell Counting Kit-8）、流式细胞术和异种移植模型等功能实验来评估PYGL对肿瘤生长的影响。通过PAS染色和Seahorse检测方法监测糖原代谢和糖酵解过程。通过虚拟筛选、分子对接、细胞热位移测定以及表面等离子共振技术确认了CA与PYGL之间的直接结合。并通过定点突变进一步验证了这种结合的特异性。

结果

本研究表明，CA能够恢复葡萄糖代谢的稳态并抑制NSCLC细胞的增殖。我们发现PYGL是NSCLC的关键驱动因素，其上调会增强糖原分解，从而促进糖酵解并推动肿瘤生长。从机制上看，CA通过与PYGL上的特定残基（Glu162、Arg247、Glu273）结合并诱导其构象变化，从而抑制糖原分解并减少糖酵解。此外，CA还破坏了PYGL与乳酸脱氢酶A（LDHA）之间的相互作用，加速了LDHA的蛋白酶体降解，进一步重塑了葡萄糖代谢的稳态。

结论

我们的研究结果指出PYGL是NSCLC中的一个代谢脆弱点，并证实CA是一种有前景的先导化合物，它通过靶向PYGL–LDHA轴来重新编程葡萄糖代谢并抑制肿瘤生长。

背景

菊苣酸（CA）是一种存在于菊苣和紫锥菊（Echinacea purpurea）中的生物活性天然化合物，具有抗炎、抗氧化和诱导细胞凋亡的特性。然而，其在非小细胞肺癌（NSCLC）中的治疗潜力及其作用机制仍不明确。

方法

我们利用生物信息学分析方法鉴定出受CA作用的潜在关键基因。通过免疫组化技术在NSCLC组织中评估了肝型糖原磷酸化酶（PYGL）的临床相关性。我们采用细胞计数试剂盒-8（Cell Counting Kit-8）、流式细胞术和异种移植模型等功能实验来评估PYGL对肿瘤生长的影响。通过PAS染色和Seahorse检测方法监测糖原代谢和糖酵解过程。通过虚拟筛选、分子对接、细胞热位移测定以及表面等离子共振技术确认了CA与PYGL之间的直接结合。通过定点突变进一步验证了这种结合的特异性。

结果

本研究表明，CA能够恢复葡萄糖代谢的稳态并抑制NSCLC细胞的增殖。我们发现PYGL是NSCLC的关键驱动因素，其上调会增强糖原分解，从而促进糖酵解并推动肿瘤生长。从机制上看，CA通过与PYGL上的特定残基（Glu162、Arg247、Glu273）结合并诱导其构象变化，从而抑制糖原分解并减少糖酵解。此外，CA还破坏了PYGL与乳酸脱氢酶A（LDHA）之间的相互作用，加速了LDHA的蛋白酶体降解，进一步重塑了葡萄糖代谢的稳态。

结论

我们的研究结果指出PYGL是NSCLC中的一个代谢脆弱点，并证实CA是一种有前景的先导化合物，它通过靶向PYGL–LDHA轴来重新编程葡萄糖代谢并抑制肿瘤生长。