发现阿尔茨海默病相关认知障碍中miRNAs的非线性动态：一种结合可解释机器学习的跨物种研究方法

《Biology Direct》：Discovering non-linear dynamics of miRNAs in Alzheimer’s disease-related cognitive impairment: a cross-species approach with explainable machine learning

　　

摘要

背景

在阿尔茨海默病（AD）中，关于微小RNA（miRNA）生物标志物的研究通常假设表达水平与疾病状态之间存在单调关系，但忽略了miRNA调控网络的非线性及依赖环境的特性。这种简化限制了对疾病机制的深入理解以及临床应用的推广。我们的目标是利用可解释的机器学习方法来表征miRNA在AD发展过程中的非线性作用模式，并确定特定阶段的“作用窗口”，在这些窗口内个别miRNA能够驱动疾病分类。

方法

从APPtg/TAUtg小鼠的海马区（存取号GSE110743）中通过最小冗余-最大相关性选择方法筛选出候选miRNA。选取了三个miRNA（miR-155-5p、miR-339-5p和miR-455-5p）在人类血清样本（GSE120584；包括AD患者、轻度认知障碍患者（MCI）和健康对照组）中进行验证。比较了线性和非线性分类器的性能，并使用SHAP依赖性分析来量化不同表达范围内的样本级贡献。

结果

非线性模型（SVM-RBF和k-NN）的表现始终优于线性模型，尤其是在区分MCI患者和健康对照组方面表现最为显著（AUC：0.844）。SHAP分析显示，miR-155-5p在各个疾病阶段都作为稳定的主要驱动因素，而miR-339-5p和miR-455-5p则作为依赖环境的调节因子，在特定的表达范围内发挥作用。每个miRNA都表现出独特的、阶段特异性的非线性作用窗口，具有阈值效应和拐点，而非均匀的剂量-反应关系。

结论

本研究将循环中的miRNA视为受动态相互作用影响的信号，而非静态的生物标志物。通过“作用窗口”框架可以为临床决策提供可解释的、基于阈值的指导，并支持针对不同阶段的早期筛查策略。