通过一种新的中间体，实现抗癌药物Alectinib的创新、可伸缩且可扩展的合成方法

《Journal of the Indian Chemical Society》：A novel, telescopic and scalable synthesis of anticancer drug Alectinib via a new intermediate

　　

Srinivasa Rao Buddepu | Rapolu Venkateswarlu | Naga Venkata Suresh Kumar Devaka | Nagabathula Ramakumar | Kishna Murthy V.R. Moturu | Vidavalur Siddaiah | Manojit Pal

有机化学系及FDW，安得拉大学，维沙卡帕特南，安得拉邦530003，印度

摘要

口服有效的强效间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂Alectinib（或Alecensa）已被用于ALK阳性非小细胞肺癌的治疗。从化学结构上看，该药物含有一个吲哚融合的四环骨架，在C-8位置带有4-morpholinopiperidin-1-yl基团。尽管在Alectinib的制造工艺开发方面取得了显著进展，但引入一种“伸缩式”工艺被认为对此有益。因此，我们开发了一种新型的伸缩式工艺，该工艺以AlCl₃介导的分子内反应以及随后的分子内串联C-C键形成反应为核心步骤。通过对这一步骤的优化，生成了一种基于吲哚的新四环中间体。通过光谱（NMR和MS）数据对中间体进行了表征，并提出了支持其形成的合理反应机理。整个伸缩式工艺使用2-取代吲哚和苯甲酸衍生物作为起始材料，经过4个步骤最终以44%的总产率获得了Alectinib盐酸盐。

引言

Alectinib [1]是一种6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑类抗癌药物，最初由Chugai Pharmaceutical Co Ltd开发，并于2015年获得FDA批准。该药物通常推荐给对另一种抗癌药物Crizotinib [2]产生耐药性或不耐受的患者。事实上，这种耐药性的出现促进了Alectinib作为替代治疗选择的应用 [1] [3]，其商品名为Alecensa。作为第二代口服强效ALK（间变性淋巴瘤激酶）抑制剂，Alectinib [4] 用于治疗ALK阳性的NSCLC（非小细胞肺癌），这是最常见的肺癌类型。研究表明，大约2-7%的NSCLC病例与ALK基因相关 [5]。NSCLC细胞表达ALK-EML4融合蛋白，这会触发细胞的增殖 [6]。因此，抑制ALK可以阻止磷酸化过程，进而阻碍STAT3和AKT的下游激活，从而降低肿瘤细胞的存活率。

从化学结构上看，Alectinib（化学式：C₃₀H₃₄N₄O₂，分子量：482.63）含有一个吲哚融合的四环骨架，在C-8位置带有4-morpholinopiperidin-1-yl基团（图1）。其IUPAC名称为9-ethyl-6,6-dimethyl-8-(4-morpholinopiperidin-1-yl)-11-oxo-6,11-dihydro-5H-苯并[b]咔唑-3-碳腈。

迄今为止，已有许多关于Alectinib合成的报道 [7] [8] [9]。最初的Med. Chem.方法包括九个线性步骤（不包括盐的形成步骤），以7-methoxy-2-tetralone为起始材料（方案1）[10] [11] [12] [13]，但最终目标产物的总产率仅为约1%。该方法使用Fischer吲哚合成法（方案1中的步骤c）作为构建吲哚融合四环骨架的关键步骤之一。然而，这一步会产生两种区域异构体的混合物，需要通过研磨分离出所需异构体，并将其氧化为相应的酮衍生物（方案1中的步骤d）。随后将酮衍生物转化为O-三氟甲酰衍生物（通过OMe基团的脱甲基化后进行O-三氟化，方案1中的步骤e和f），再与4-morpholinopiperidine反应（方案1中的步骤g），接着通过Pd催化的炔基化（使用（triisopropylsilyl）乙炔）和脱硅作用（方案1中的步骤h），最后进行氢化（方案1中的步骤i），最终得到Alectinib游离碱。除了总产率低之外，这种方法还存在两个主要问题：(i) 在步骤c中生成两种区域异构体，降低了目标产率；(ii) 通过多步骤序列（例如步骤h-i）引入乙基侧链，不仅增加了工艺步骤，还影响了Alectinib的产率。

因此，我们致力于寻找更好的Alectinib合成方法。最近报道了一种可扩展的Alectinib制造工艺（方案2），该方法通过简洁的步骤制备了含有吲哚的四环骨架 [14]。实际上，该骨架是通过分子内还原环化（方案2中的步骤d-e）和分子内Friedel?Crafts反应（方案2中的步骤h）有效构建的。据报道，这种方法在多公斤规模生产中可实现Alectinib（总产率29%，纯度>99.9%）。

在另一项研究中，为了减少环境影响，改进了吲哚中间体的合成工艺（方案3）[15]。通过使用THF中的Claisen反应（方案3中的步骤a）消除了DME和DMF等有害溶剂，并用THF中的NaOH水溶液替代了稀土金属盐Cs₂CO₃（方案3中的步骤b）。该改进方法的可扩展性得到了验证，最终以73%的总产率获得了超过13克的吲哚中间体。然后使用该中间体通过5个步骤（方案3中的步骤d）以44%的总产率制备了Alectinib。

节选

结果与讨论

尽管在Alectinib合成工艺上取得了巨大进步，但我们认为仍有进一步改进的空间，尤其是在减少步骤数量（从而提高总产率）方面。因此，我们致力于开发这种药物的替代性伸缩式工艺。简而言之，伸缩式工艺是一种将多个反应和纯化步骤结合到一个连续反应中的方法。

结论

总之，我们开发了一种可扩展的Alectinib盐酸盐合成方法。这是首次报道Alectinib的伸缩式合成工艺。该方法使用市售的2-(2-hydroxypropan-2-yl)-1H-吲哚-6-碳腈和4-溴-3-乙基苯甲酸作为起始材料。AlCl₃介导的分子内反应以及随后的分子内串联C-C键形成反应是该工艺的关键步骤。

CRediT作者贡献声明

Manojit Pal：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，监督，形式分析

利益冲突声明

?作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：无

致谢

作者感谢印度海得拉巴维沙卡帕特南的安得拉大学提供的持续支持和鼓励。