利用电磁铣削技术制备的钢棒作为催化剂，实现了芳基卤化物与末端炔烃之间的Sonogashira偶联反应

《RSC Mechanochemistry》：Electromagnetic milling-promoted steel rod-enabled Sonogashira coupling reactions of aryl halides and terminal alkynes

　　镍催化的Sonogashira反应在芳基卤化物和末端炔烃之间的应用已成为构建C(sp2)–C(sp)键的强大方法。传统方法通常需要铜作为共催化剂、溶剂、惰性气氛和外部加热。在此，我们报告了一种替代的、简化的还原性C(sp2)–C(sp)交叉偶联协议，该协议使用廉价的镍催化剂，消除了对Ni/Cu双催化剂的需求。这种电磁研磨（EMM）促进的策略有效地规避了传统镍催化Sonogashira反应的相关限制。机理研究表明，NiCl2中的Ni(II)前体在磁场和DABCO的存在下被活化，生成活性催化剂Ni(0)，而EMM在促进NiII复合物的还原消除过程中起着关键作用。

作为有机化学中多用途的构建块，炔烃被广泛应用于从生物化学到材料科学和药物发现等多个领域。因此，人们投入了大量努力来开发将炔烃基团引入分子以合成取代的内部炔烃的有效方法。Sonogashira反应被广泛认为是领先的C–C(sp)交叉偶联方法，传统上使用钯催化剂（有时伴有铜共催化剂）来配对末端炔烃和亲电试剂。此外，最近的研究集中在使用Co、Ir和Rh等贵金属作为传统钯催化剂的替代品来开发Sonogashira类型的反应。与此同时，作为毒性较低且易于商业获得的过渡金属催化剂，镍催化剂在Sonogashira反应的开发中引起了极大的兴趣。然而，大多数现有的镍催化的Sonogashira交叉偶联反应仍然依赖于铜共催化剂。在溶液相中，廖的团队实现了无铜共催化剂的镍催化Sonogashira偶联，尽管需要在60°C下的DMAc溶剂中反应48小时。

图1展示了Sonogashira反应的发展历程：(A) 钯催化的Sonogashira偶联反应；(B) 和 (C) 镍催化的Sonogashira偶联反应；(D) 钯-镍双催化的Sonogashira反应；(E) 本研究：钢棒促进的Sonogashira偶联反应。机械化学作为一种绿色合成的代表技术，通过机械能输入实现了反应物的有效均质化，显著减少了或消除了有机溶剂的使用。然而，在机械化学条件下的Sonogashira反应主要依赖于钯催化剂或贵金属合金（例如Pd–Ni）。2024年，Borchardt研究小组报告了首次使用含有20%钯的Pd–Ni合金在球磨机中进行的机械催化Sonogashira反应，无需外部加热，在无溶剂条件下一年内实现了超过80%的产率。到目前为止，尚未有报道在无溶剂和外部不加热条件下使用纯镍催化剂进行机械化学Sonogashira反应的案例。作为一种创新的研磨设备，电磁磨（EMM）使用铁磁颗粒作为研磨介质，利用轴向旋转的电磁场高速驱动铁磁棒，实现了固体反应物的有效混合和能量传递，同时具有高能效和优异的可控性等优点。我们之前的研究已经成功将电磁研磨技术应用于有机合成，在无溶剂和外部不加热条件下实现了钯/铜双催化的Sonogashira交叉偶联反应。在此基础上，本文报道了在EMM条件下使用纯镍催化剂进行的Sonogashira交叉偶联反应，无需溶剂、外部加热或铜共催化剂，从而提供了一种更加环保和可持续的构建C(sp)–C(sp2)键的策略。

研究首先探索了在[NiCl2(PPh3)2]、1,4-二氮杂环[2.2.2]辛烷（DABCO）、K3PO4、4,4′-二叔丁基-2,2′-联吡啶（dtbbpy）和钢棒存在下，p-叔丁基碘苯1a与苯乙炔2a之间的反应，使用50 Hz频率的EMM，获得了83%产率的期望产物3a（表1，条目1）。最初检验了几种镍催化剂，包括镍粉、NiBr2、NiCl2、Ni(dppf)2和Ni(COD)2。其中，NiCl2的反应表现最佳，产率达到90%（表1，条目2–6）。进一步研究反应组分发现，缺乏配体dtbbpy会导致产率降低（条目7），而去除DABCO或K3PO4则几乎不会发生反应（条目8–10）。基于这些发现，探讨了各种配体和碱的影响，确定dtbbpy和K3PO4是最佳选择（条目11–17）。当DABCO被Et3N和DBU替代时，反应产率分别降至80%和85%（条目18和19）。相比之下，Zn粉的强还原性质导致炔烃优先还原为烷烃，使得偶联反应几乎无法进行，产率大幅下降（条目20）。最佳反应条件为使用NiCl2作为催化剂、dtbbpy作为配体、K3PO4作为碱、DABCO作为添加剂，以及在50 Hz频率下使用钢棒进行EMM。

条件的优化：
- NiCl2(PPh3)2、DABCO、K3PO4、L1、钢棒，产率为83%；
- Ni粉、DABCO、K3PO4、L1、钢棒，产率为15%；
- NiBr2、DABCO、K3PO4、L1、钢棒，产率为85%；
- NiCl2、DABCO、K3PO4、L1、钢棒，产率为90%；
- Ni(dppf)Cl2、DABCO、K3PO4、L1、钢棒，产率为84%；
- Ni(COD)2、DABCO、K3PO4、L1、钢棒，产率为75%；
- NiCl2、DABCO、K3PO4、钢棒，产率为12%；
- NiCl2、K3PO4，产率为0%；
- NiCl2、DBU，产率为0%；
- NiCl2、K3PO4，产率为ND；
- NiCl2，产率为ND；
- NiCl2，产率为ND；
- NiCl2，产率为60%；
- NiCl2、DABCO、K3PO4、L3，产率为74%；
- NiCl2、DABCO、K3PO4、L4，产率为75%；
- NiCl2、DABCO、K2CO3，产率为73%；
- NiCl2、DABCO、Na2CO3，产率为79%；
- NiCl2、Cs2CO3，产率为85%；
- NiCl2、Et3N、K3PO4，产率为80%；
- NiCl2、DBU、K3PO4，产率为85%；
- NiCl2、Zn粉、K3PO4，产率为33%。

在确定了初始反应条件后，进一步优化了设备参数（图2）。通过改变反应管的位置调整了磁场强度（0.07–0.15 T），从而提高了反应效率（图2A）。将频率从10 Hz提高到50 Hz也提高了产率（图2B）。筛选铁磁棒发现直径为0.3 mm、长度为5 mm的棒材是最优选择，这可能是因为它们能够最大化碰撞速度和强度（图2C）。最后，发现5 g的装载量是最优的，因为其他量会导致搅拌不均匀（图2D）。

在EMM中参数的优化：(A) 磁场强度对反应的影响（5 g，钢棒尺寸为0.3*5 mm，v = 50 Hz）；(B) 旋转频率对反应的影响（B = 0.15 T，5 g，棒材尺寸为0.3*5 mm）；(C) 钢棒尺寸对反应的影响（5 g，B = 0.15 T，v = 50 Hz）；(D) 钢棒重量对反应的影响（B = 0.15 T，v = 50 Hz，棒材尺寸为0.3*5 mm）。在确定了最佳条件后，探索了偶联反应的底物范围（表2）。芳基卤化物对位上的电子供体（tBu、OEt和H）和电子 withdrawer（Ph、F和Cl）基团都能被容忍，获得了中等至高产率的期望产物3aa–3fa。邻位取代基团（2-Me、2-Et和2-Cl）也能被容忍，产生了产物3ga–3ia。苯环对位和间位或邻位的二取代基团的芳基卤化物也产生了期望的产物（3ja–3la）。值得注意的是，2-碘芴成功偶联，产率达到了61%。还研究了芳基乙炔底物的范围。在优化的反应条件下，电子供体（4-OMe和4-Me）和电子 withdrawer（4-F、4-Cl、2-Cl和4-Br）取代的芳基乙炔与各种功能化的芳香族卤化物（如碘苯、4-叔丁基碘苯和4-氟碘苯）反应顺利，获得了相应的产物（3cb–3ah）。难溶的底物多芳基卤化物（1-碘联苯）分别与苯乙炔和对甲氧基苯乙炔反应，获得了目标产物（3da，产率为81%和3dd，产率为58%）。此外，溴苯在标准条件下也与苯乙炔反应，获得了20%产率的偶联产物3ca。

为了阐明反应机理并确定催化活性镍的来源，进行了一系列机理和控制实验（图3）。最初，使用Fe棒代替钢棒进行反应，未添加外部的NiCl2，没有检测到期望的产物3ab，证实这些条件下偶联反应无法进行。因此，在所有后续实验中用Fe棒代替钢棒，以消除钢中其他元素的潜在干扰。

机理研究：(A) 使用Fe棒代替钢棒的对照实验；(B) 使用不同镍盐和Fe棒的对照实验；(C) 使用钢棒粗粉和Ni粉的对照实验；(D) 使用Ni棒和Fe粉及Cr粉的对照实验。为了阐明DABCO的作用，进行了三组对照实验（图3E）。使用NiCl2作为Ni(ii)源并加入1.5当量的DABCO获得了74%的产率。然而，在没有DABCO的情况下没有检测到反应。这些结果表明Ni(ii)不能引发偶联反应，但DABCO可以将其转化为活性镍物种。此外，使用Ni(COD)2作为Ni(0)源可以产生32%的产率，确立了Ni(0)催化剂在该系统中的内在活性。添加10%的DABCO使产率提高到38%，表明DABCO可能在镍催化循环中起重要作用。这些发现共同明确表明，从铣削钢棒中释放出的镍在反应体系中不具备催化活性，而NiCl2才是Sonogashira偶联反应的真正催化成分。根据XPS分析结果（图4），可以得出以下结论：在NiCl2的参考光谱中，Ni 2p3/2峰显示出一个明显的Ni2+主峰（约855 eV），并伴有其特征性的卫星峰，这与八面体配位环境一致，表明镍处于稳定的二价状态（图4A）。在复合物1中，Ni2+信号的强度显著减弱，主峰和卫星峰几乎被噪声掩盖，这表明在机械研磨和DABCO的共同作用下，Ni2+被还原为低价态的Ni0物种。由于Ni0的高电子云密度和增强的屏蔽效应，XPS信号强度大幅降低，峰形变宽，标志着活性零价镍物种的成功生成（图4B）。相比之下，仅经过搅拌的样品光谱与纯NiCl2非常相似，仍然保留着强烈且定义明确的Ni2+特征信号，峰形仅有轻微变化（图4C），这表明dtbbpy和DABCO在没有机械研磨的情况下无法还原Ni2+。此外，在没有DABCO的情况下，仅对Ni和dtbbpy进行机械研磨的混合物也没有显示出还原的迹象（图4D）。这些结果表明，DABCO是实现Ni2+ → Ni0转化的关键还原剂，其还原能力取决于机械研磨提供的能量输入。

XPS光谱阐明了DABCO和机械研磨在镍还原过程中的作用。（A）NiCl2的XPS光谱。（B）复合物1的XPS光谱。（C）复合物2的XPS光谱。（D）复合物3的XPS光谱。为了评估实用性和放大潜力，该反应在2毫摩尔规模上进行了克级合成（图5）。转化过程顺利进行，目标产物3aa的产率为80%（0.37克），从而为其潜在的工业应用奠定了基础。

基于上述实验和现有文献，图6中描绘了一个合理的催化循环。NiCl2中的Ni(ii)在磁场和DABCO的存在下被还原，与配体dtbbpy形成Ni0L2复合物。随后，[dtbbpyNi0]（4）与芳基碘化物发生氧化加成反应，生成芳基-Ni(ii)-碘化物复合物5。在K3PO4和DABCO的存在下，炔烃与5发生配位并转移，生成中间体6。最后，在磁场的作用下通过还原消除反应生成目标产物3，并使Ni0催化剂再生。通常，从Ni(ii)复合物进行还原消除是一个热力学上不利的反应。在这种策略中，从复合物6中促进的还原消除可能归因于磁场的作用。

结论

总之，开发了一种利用NiCl2作为镍催化剂来源的电磁磨促进的芳基卤化物与末端炔烃的Sonogashira偶联反应。该方法消除了对其他贵金属催化剂、溶剂、惰性气体气氛和外部加热的需求，具有显著的优势。该方法操作简便，对各种取代基具有很好的耐受性，并且底物范围广泛。机理研究表明，在磁场和DABCO的影响下，NiCl2中的Ni(ii)前体被活化形成Ni(0)催化剂，从而促进了偶联反应。电磁研磨增强了炔烃向Ni(ii)物种的转移。这一策略有望为炔烃合成提供一种可行的替代方法。

所有作者均已审阅了手稿。利益冲突

不存在需要声明的利益冲突。数据可用性

补充信息（SI）：所有支持实验数据，包括1H、19F和13C NMR光谱的副本。详见DOI：https://doi.org/10.1039/d6mr00022c。参考文献