摘要
机器学习（ML）模型在加速高转染效率离子化脂质的发现方面的应用，对推进脂质纳米颗粒（LNP）介导的RNA递送技术的发展起到了重要作用。在本研究中，我们采用了一种基于早期识别排名指标的筛选评估框架，该框架专为高通量发现而设计。模型性能通过富集因子（EF）、标准化折扣累积增益（NDCG）以及在排名前10%中的命中率（HitRate）来进行评估，并通过1000次非参数自助法重采样来量化不确定性。为了评估结论的稳健性，还在排名前1%和前5%的阈值下进行了额外分析，以反映越来越严格的优先级筛选情景。我们评估了四种预测模型——XGBoost、随机森林（Random Forest）、弹性网络（Elastic Net）和分位数回归森林（Quantile Regression Forest）——这些模型使用了三种分子特征表示方法：环状Morgan指纹（circular Morgan fingerprints）、专家定制的描述符（expert-crafted descriptors）以及Grover图嵌入（Grover graph embeddings），并使用了一个保留的测试集（held-out test set）。在所有模型和阈值下，Morgan指纹始终表现出更好的早期识别性能。表现最佳的配置是XGBoost结合Morgan指纹，其结果为：EF@10% = 4.850（95%置信区间 [3.182, 6.818]），NDCG@10% = 0.628（95%置信区间 [0.234, 0.909]），HitRate@10% = 0.493（95%置信区间 [0.318, 0.683]），这意味着与随机选择相比，该方法的富集效率提高了近五倍，并且能够识别出大约一半的高效脂质候选物。阈值敏感性分析表明，尽管更严格的截止值（前1%和前5%）表现出更大的变异性，但分子表示方法的相对性能排序仍然稳定。自助法分布比较进一步证明，Morgan指纹不仅提供了更高的筛选性能，而且比专家描述符和Grover嵌入更为一致。总体而言，这些结果表明，在离子化脂质发现中，分子表示方法（而非模型架构）是决定早期识别性能的主要因素，并且这一结论在多个筛选深度下都具有稳健性。
