综述：姜黄素递送系统：从重要性与微胶囊技术到分子对接与动力学研究，以优化合理制剂设计

《Topics in Current Chemistry》：Curcumin Delivery Systems: From Importance and Microencapsulation Techniques to Molecular Docking and Dynamics for Rational Formulation Design

　　摘要
姜黄素是一种来自姜黄（Curcuma longa）的多酚化合物，具有多种生物活性，包括抗氧化、抗炎、抗癌和神经保护作用。然而，由于其水溶性差、化学稳定性低、代谢速度快以及口服生物利用度极低，其在食品、制药和生物医学系统中的应用受到限制。为了解决这些问题，人们开发了多种配方策略。微胶囊化是提高姜黄素稳定性、生物可利用性和控制释放效果的最有效方法之一。同时，分子对接和分子动力学模拟等计算工具在理解姜黄素与载体的相互作用以及预测分子水平上的配方稳定性方面变得越来越重要。尽管实验性封装技术和计算机模拟都已成熟，但这两个领域的研究往往分开进行，导致对姜黄素递送系统的理解不够全面。本综述通过将姜黄素的理化性质和降解途径与微胶囊化策略及计算建模联系起来，对其研究进行了详细分析。本文探讨了喷雾干燥、离子凝胶化、复合凝聚和纳米结构递送系统等关键封装技术，分析了它们的机制、优势、缺点和用途。此外，还讨论了分子对接和分子动力学模拟的最新进展，强调了它们在帮助选择载体和设计配方方面的作用。通过将配方科学与分子水平的预测相结合，本综述为开发有效的、稳定的、生物可利用的姜黄素递送系统提供了框架，以应用于食品、制药和生物医学领域。

1 引言
姜黄素是从姜黄根茎中提取的主要生物活性多酚化合物，由于其广泛的生物活性（包括抗氧化、抗炎、抗癌和抗菌作用）而受到广泛研究[1,2,3,4,5,6,7]。这些特性与姜黄素调节多种分子靶点和信号通路的能力有关，使其成为食品、制药和生物医学领域应用的有希望的候选物质。然而，尽管有强有力的实验证据支持其生物活性，但将其实际应用于有效产品中的程度仍然非常有限。
影响姜黄素使用的主要限制是其不利的理化和药代动力学特性。姜黄素的水溶性极低，化学稳定性差，代谢转化迅速，导致其口服生物利用度非常低[1,2]。特别是在中性和碱性条件下，姜黄素会迅速降解，对光和氧化环境敏感，并且在吸收后会被大量代谢，从而使得其在体内的浓度不足以发挥治疗效果[2,3]。这些内在限制是开发基于姜黄素的配方的重要障碍，需要先进的技术干预。
为克服这些挑战，微胶囊化被证明是最有效和多功能的方法之一[3,4,5,6,7]。通过将姜黄素封装在保护性的微结构或纳米结构基质中，封装技术可以显著提高其理化稳定性，增强表观溶解度，保护化合物免受环境降解，并实现胃肠道传输过程中的控制释放。在过去十年中，研究人员研究了多种封装技术，包括喷雾干燥、离子凝胶化、复合凝聚和纳米结构递送系统，使用了多种聚合物、蛋白质和脂质基载体。该领域发表的研究数量不断增加，反映了微胶囊化作为提高姜黄素生物可利用性和生物利用度的重要技术的认可[6,7]。
过去十年中，关于姜黄素封装的研究显著增加，反映了人们为克服其稳定性和生物利用度方面的内在限制而付出的努力。这一趋势如图1所示，该图基于过去10年的数据库搜索，展示了关于姜黄素微胶囊化在稳定性和生物利用度方面的研究进展。研究和综述文章的显著增加不仅体现了人们对姜黄素递送系统的持续兴趣，也反映了为应对这些挑战而提出的多种封装策略的多样性。同时，文献的迅速扩展突显了需要综合性和批判性分析，以将配方技术与机制理解和预测工具联系起来。

2 姜黄素：结构、生物学意义和内在限制
2.1 化学结构和理化性质
姜黄素类化合物存在于姜黄（Curcuma longa L.）的根茎中，这种植物约有100个品种，其化学组成各不相同[10]。姜黄素类化合物主要包括三种成分：姜黄素（占总姜黄素类化合物的约77%）、去甲氧姜黄素（DMC，约17%）和双去甲氧姜黄素（BDMC，约3%）。这些化合物赋予姜黄特有的黄色，并对其广泛的生物活性负责[11]。姜黄素占新鲜姜黄根茎中姜黄素类化合物的60-70%，与去甲氧姜黄素、双去甲氧姜黄素和环姜黄素一起形成了著名的“印度藏红花”，赋予其鲜艳的颜色[10]。
从化学角度来看，姜黄素是一种二芳基庚酮类化合物，正式名称为1,7-双-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1,6-庚二烯-3,5-二酮（图3）。其分子结构是对称的，也被称为二香豆素甲烷，因为它含有两个通过亚甲基桥连接的阿魏酸残基。这种七碳二酮骨架赋予了该分子独特的化学行为、对环境的敏感性以及药理作用[12]。
姜黄素是一种两亲性分子，同时含有亲水性和疏水性基团。这种双重性质使其能够部分溶于水和有机溶剂，但其中心极性决定了它与不同环境的相互作用方式。姜黄素最动态的结构特征是酮-烯醇互变异构（二酮形式和酮烯醇形式之间的平衡）。在大多数情况下，酮烯醇形式占主导。然而，姜黄素所处的环境会影响其构象：在非极性溶剂中，它倾向于采用闭合的顺式烯醇构象，由分子内氢键稳定；在极性溶剂中，则采用开放的构象，与溶剂形成分子间氢键[12,13]。这种互变异构行为使姜黄素能够与多种生物分子（包括蛋白质、脂质和多糖）相互作用，但也导致了其理化不稳定性和水溶性较低。这一特性对配方开发有重大影响，因为它限制了姜黄素在生物环境中的溶解、吸收和均匀分散，因此需要使用先进的递送系统。
关于姜黄素的制备，虽然最初是在实验室中通过Lampe方法合成的，但目前最广泛使用的方法是Pabon方法[12]，该方法涉及香草醛和乙酰丙酮的醛醇缩合[12]。
研究还集中在姜黄素衍生物（保持七原子二酮桥的化合物，如糖基化或硅基化衍生物）和类似物的合成上，目的是改善其较差的吸收性。结构修饰多种多样，从在中心桥上引入杂环（如吡唑或嘧啶，具有抗癌活性），到引入铁茂环或使用环糊精来提高其在体内的溶解性和生物利用度。
2.2 生物活性和分子机制
姜黄素因其多效性（多种功能）而显示出显著的治疗潜力，可作用于30多种不同的蛋白质，包括核因子κB轻链增强剂（NF-κB）、p53和硫氧还蛋白还原酶，并能与二价金属离子形成复合物。作为一种α,β-不饱和β-二酮，姜黄素的生物活性由三个主要功能基团决定：羟基（OH-酚基），赋予其抗氧化特性，是最容易受到自由基攻击的部分，并作为强氢供体；酮基；以及C=C双键，赋予其抗炎和抗癌作用[12]。
姜黄素的抗癌作用体现在其抑制癌细胞生长的能力上，通过抑制新血管的形成（血管生成）和诱导程序性细胞死亡（凋亡）来实现，这一点已在多种类型的癌症（前列腺癌、乳腺癌和结肠癌）的体外和体内研究中得到证实[1]。其机制因肿瘤类型而异。例如，在前列腺癌中，姜黄素通过抑制表皮生长因子受体来调节细胞增殖，并抑制细胞迁移和骨转移[14]。在乳腺癌中，它通过抑制NF-kB、cyclin D和基质金属蛋白酶-1（MMP-1）的表达来诱导凋亡[15]。在结肠癌中，它通过抑制G2/M期的细胞来降低microRNA（miR）-21的活性，从而影响癌症的进展和转移[16]。另一方面，姜黄素还通过调节促炎和抗炎细胞因子的平衡以及调节免疫细胞（如淋巴细胞、巨噬细胞和自然杀伤（NK）细胞的活性来发挥显著的免疫调节作用，通常是通过抑制转录因子NF-κB和其他与炎症相关的信号通路来实现的[17,18,19,20]。研究证实了其能够调节先天性和适应性免疫反应的能力[21, 22]。姜黄素还表现出止痛效果，这种效果不仅仅局限于减少炎症[23,24,25]。临床证据表明，补充姜黄素可以显著减轻慢性疼痛，其益处通常在8-12周后逐渐显现[26]。最近的研究实际上证实了当姜黄素被制成具有更好生物利用度的制剂时，在疼痛管理中的有效性[27]。姜黄素的抗氧化作用是通过其清除自由基、抑制单线态氧和螯合铁离子（Fe3+和Fe2+）的机制来体现的。具体来说，其β-二酮结构使姜黄素能够螯合过渡金属离子，防止金属催化的氧化损伤，并通过增加超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的表达和活性来刺激内源性防御机制[28]。比较研究表明，这种生物活性化合物非常有效，只需20 mM的浓度就能抑制脂质氧化，而像丁基化羟基茴香醚、Trolox或生育酚这样的公认抗氧化剂则需要更高的浓度[29]。姜黄素还显示出神经保护特性，这对于预防神经退行性疾病和改善认知功能具有重要意义[30, 31]。在治疗阿尔茨海默病时，姜黄素通过抑制β-淀粉样斑块的形成以及螯合铜(I)来发挥作用，这得益于其含有酚核和烯醇基团的分子结构，这些结构可以破坏蛋白质的聚集[32]。此外，姜黄素还能增加脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，促进神经发生和突触可塑性[33]。特别重要的是，姜黄素具有抗病毒活性，它可以通过阻断病毒与细胞的结合或干扰病毒蛋白的复制来抑制RNA和DNA病毒的复制。最近的研究强调了姜黄素对人类免疫缺陷病毒（HIV）、寨卡病毒、甲型流感病毒和严重急性呼吸综合征冠状病毒1型（SARS-CoV-1）等病毒的有效性，尽管其较低的生物利用度限制了其临床应用，但通过衍生物和纳米颗粒技术可以改善这一情况[34]。然而，需要强调的是，许多关于姜黄素的生物学效应是在相对较高的浓度下、在受控实验条件下观察到的。在体内环境中，由于姜黄素快速降解、吸收有限以及代谢广泛，很难达到和维持这样的浓度。过去十年的许多研究表明，在pH值、温度、光线和金属离子等因素的影响下，姜黄素会迅速降解，这种显著的化学变化会对其生物活性产生负面影响[35]。根据Schneider等人的研究[36]，姜黄素在体外通过自氧化转化迅速降解，产生多种活性化学物质。此外，姜黄素的分解程度取决于pH值和温度，在中性至碱性条件下分解更快。另一方面，姜黄素在高温下容易分解，但最近的研究[37]表明，当采用微胶囊化技术时，根据差示扫描量热法（DSC）分析，姜黄素在热处理下能够得到有效保护[38]。Huang等人[39]的研究还表明，根据所使用的微胶囊化技术，姜黄素的降解速率会降低，并且具有合理的耐热稳定性（40-100°C）。然而，当使用喷雾干燥器将姜黄素微胶囊化后加热至170°C时，胶囊会严重塌陷[40]。其他作者的研究也指出，姜黄素提取物微胶囊在热处理过程中的姜黄素含量会随时间减少，这一现象取决于所使用的基质类型[40]。因此，姜黄素的固有生物活性并不直接转化为一致的治疗效果，这突显了实验潜力与实际应用之间的显著差距。

2.3 化学不稳定性、生物利用度限制和药代动力学局限性
尽管姜黄素具有显著的药理潜力，但其临床应用仍受到某些挑战的限制，如水溶性差、化学不稳定性和极低的口服生物利用度[41, 42]。姜黄素在生理条件下表现出明显的不稳定性，尤其是在肠道腔内的碱性pH环境中。降解研究表明，其稳定性依赖于pH值，在酸性pH下半衰期为100-200分钟，但在生理肠道pH（7.2-8.0）下急剧下降至1-9分钟[41, 43]。降解机制涉及对β-二酮基团的亲核攻击，导致形成降解产物（阿魏酸和香草醛），这些产物的生物活性远低于姜黄素本身。除了对pH值的敏感性外，姜黄素还对光降解、氧化应激和热降解非常敏感，这些因素在加工、储存和胃肠道传输过程中尤为重要[44,45,46]。这些不稳定性不仅会损害姜黄素的疗效，还会使其配方和处理变得复杂。在制造过程中暴露于光线、氧气或高温会导致其活性显著丧失，因此需要采取保护策略来在整个产品生命周期内保持姜黄素的完整性。除了化学不稳定性外，姜黄素的口服生物利用度极低，进一步限制了其临床和营养应用。被吸收的姜黄素会经历大量的II相结合反应，主要是葡萄糖醛酸化和硫酸化。由此产生的姜黄素葡萄糖醛酸盐和硫酸盐的生物活性远低于母体姜黄素。导致这种低生物利用度的机制多种多样[41, 42]。首先，姜黄素在水中的溶解度有限，阻碍了其在胃肠道液中的溶解[47]。其次，姜黄素通过肠道上皮膜的渗透性较差[48]。Liu等人的最新研究表明，新的配方方法可以同时提高姜黄素的溶解度和渗透性[49]。第三，姜黄素作为外排转运蛋白（P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物，这些转运蛋白会将吸收的姜黄素主动泵回肠道腔内[42]。第四，大量的首过代谢会显著降低生物利用度，大部分姜黄素在吸收后很快就会发生结合[41]。因此，传统的姜黄素制剂往往无法在目标组织中达到治疗浓度。

这些药代动力学限制解释了为什么尽管姜黄素具有强大的分子活性，在临床研究中仍表现出不一致的疗效。克服这些障碍需要采用既能提高其溶解度和稳定性，又能控制其吸收、代谢和释放特性的配方策略。

2.4 包装策略和计算机模拟方法的影响
姜黄素的固有物理化学性质、不稳定性机制和药代动力学障碍共同决定了有效递送系统的要求。包装策略应提供一个疏水微环境来溶解姜黄素，保护反应性功能基团免受降解，并在生理条件下实现可控释放。此外，载体材料必须具有生物相容性、可扩展性，并适用于食品、制药或生物医学等应用领域。在分子水平上，姜黄素与包装材料之间的相互作用对于确定封装效率、稳定性和释放行为起着决定性作用。在这方面，分子对接和分子动力学模拟是研究姜黄素-载体相互作用的强大工具，可以预测结合亲和力、构象稳定性和环境响应。这些计算机模拟方法可以通过提供机制洞察力和指导材料选择来补充实验研究。通过将姜黄素的结构和限制性与包装技术和分子级建模相结合，可以从经验性配方开发转向基于机制的预测性设计策略。以下部分将探讨不同的微胶囊化技术如何应对这些挑战，以及计算工具如何进一步优化配方。

3 提高姜黄素稳定性和生物可利用性的封装技术
姜黄素封装技术的效率直接影响最终制剂的物理化学、生物和功能稳定性。在之前的姜黄素综述中，详细描述了各种封装技术[50,51,52,53,54,55]。此外，还分析了这些技术在提高稳定性和生物利用度方面的能力[56]。例如，Efstathia等人报告了微胶囊化姜黄素的光化学稳定性，以及姜黄素微胶囊在恒温恒湿条件下避光储存时的稳定性[57]。Choudhury等人指出，使用过去十年广泛研究的封装技术可以保护任何生物活性化合物免受这些有害条件的影响[58]。使用不同技术制备的微胶囊具有不同的大小，这直接影响其稳定性。根据这些作者的研究，可以通过这种方法获得简单球形并包裹一层或多层材料的胶囊，甚至是不规则形状的胶囊[57]。此外，还需要对这些微胶囊的一些关键特性进行深入研究，以表征和确定其长期稳定性（图5）。

鉴于这些研究方向，最近的科学进展越来越多地探讨了某些参数变化（如pH值）对姜黄素微胶囊最终性质的影响。正确选择封装剂有助于更好地理解如何提高姜黄素微胶囊的稳定性。通过确定最佳pH值，可以开发出提高姜黄素微胶囊封装效率的策略。此外，姜黄素微胶囊的产量也取决于pH值的变化。Kumavat等人的研究表明，姜黄素在酸性pH下的稳定性更好，但随着pH值的增加而降低[59]。另一方面，在微胶囊化过程中使用复合材料组合（如乳清蛋白分离物（WPI）-β-环糊精（βCD）可以制备出稳定性更高的姜黄素微胶囊，其物理化学特性优于单层涂层材料[60]。这直接影响微胶囊的形态，其表面特性取决于配方条件。Zhu等人使用季铵化壳聚糖制备的纳米乳液封装姜黄素，显示出良好的储存稳定性[56]。这种纳米乳液系统具有高储存稳定性，并具有优异的抗菌和抗氧化性能，适用于功能性食品和饮料系统。此外，最近的研究表明，姜黄素封装性能的关键因素在于选择适当的溶液pH值[61]。对于在碱性溶液中溶解的多酚类化合物来说，这一点尤为重要，因为不同pH值会导致结构变化，从而显著加速姜黄素在乳液等制剂中的溶解。通过将姜黄素晶体溶解在碱性溶液中，然后快速酸化，可以得到更小的姜黄素颗粒，这一现象与姜黄素浓度直接相关。使用适当的研究方法（如明场显微镜和荧光显微镜）发现，在此过程中，姜黄素从结晶结构转变为更小的结构，疏水性的姜黄素分子会迁移到乳液的脂质相中。

姜黄素微胶囊化的积极影响还体现在所得制剂的感官稳定性上。在这种情况下，监测含有姜黄素的胶体系统稳定性的另一种方法是将其与姜黄素微胶囊的颜色稳定性联系起来。这种方法基于国际照明委员会（CIE）定义的CIELAB颜色空间。关于微胶囊化姜黄素的颜色稳定性分析，文献中只有少数研究探讨了将其与不同封装方法的结果相关联的重要性。最近的研究[62]表明，将具有抗氧化、抗炎和抗癌特性的物质（如姜黄素）封装在纳米脂质体中可以提高其抗氧化能力，同时还能获得有色纳米脂质体。这种胶体系统在目标应用中表现出良好的稳定性。这些研究表明，随着胆固醇的添加，姜黄素的颗粒大小减小，这与更高的稳定性相关。进一步的研究还表明，在制剂过程中添加胆固醇足以维持这种姜黄素纳米囊的稳定性。此外，这种稳定性还得到了极窄的颜色参数范围的支持。然而，姜黄素的颜色稳定性取决于应用于姜黄素的微胶囊化技术。对不同微胶囊化策略的比较分析表明，没有一种方法能够在所有条件下都提供普遍的稳定性。相反，稳定性的结果取决于姜黄素的性质、载体特性以及预期应用之间的匹配。为储存稳定性优化的系统可能与为在胃肠道传输过程中保护姜黄素或为目标部位控制释放而设计的系统不同。因此，合理选择微胶囊化策略需要全面了解降解机制和载体-姜黄素之间的相互作用。在这方面，来自分子对接和分子动力学模拟的见解为稳定性的解释和预测提供了宝贵的支持。通过阐明姜黄素-载体相互作用的强度和持久性，计算机模拟方法可以帮助解释不同微胶囊化系统之间观察到的稳定性差异，并指导设计出能够最大化保护效果的载体。这种实验方法和计算方法的结合强调了基于机制的姜黄素稳定性研究方法的必要性。

微胶囊化对姜黄素的稳定性有着深远且可测量的影响，它将一种本质上不稳定的化合物转化为适用于食品、制药和生物医学应用的可行功能性成分。稳定性的有效性在很大程度上取决于系统设计、材料选择和微胶囊化结构，这突显了根据特定环境挑战和应用要求定制输送系统的重要性。当与计算机模拟提供的分子级见解相结合时，微胶囊化策略可以合理优化，以最大化姜黄素的安全性和功能性表现。

3.1 喷雾干燥法封装
喷雾干燥是应用最广泛的姜黄素封装技术之一，因为它具有工业可扩展性、成本效益以及生成稳定粉末制剂的能力。近年来，研究越来越关注优化配方变量，如壁材组成、乳液稳定性和处理温度，以最小化姜黄素的降解并提高封装效率[64, 65]。该方法产生的微胶囊的形状和形态受到壁材（多糖、脂蛋白或它们的不同比例组合）、分散浓度以及干燥设备操作条件的影响[66, 67]。喷雾干燥封装过程的一般工作流程在图6中以示意图形式展示，以下讨论将重点关注与姜黄素输送系统相关的配方依赖性性能、优化策略和技术限制。

例如，使用水解胶原蛋白作为壁材已被证明能够显著提高姜黄素的生物利用度，同时保持高抗氧化性和环氧化酶-2（COX-2）抑制活性，这突显了基于蛋白质的基质相对于仅依赖碳水化合物的系统的明显优势[68]。这些发现表明，特定的蛋白质-姜黄素相互作用不仅有助于在加工过程中保护生物活性化合物，还有助于其在体内的有效吸收，从而加强了蛋白质作为优越功能性载体的作用。

另一种基于乳清蛋白和碳水化合物（麦芽糊精和阿拉伯胶）组合的方法在胃肠道条件下表现出良好的性能，其特征是对胃环境的抵抗力增强以及在肠道水平上的控制释放[69]。与纯蛋白质系统不同，这些混合配方在结构稳定性和生物功能性之间提供了有效的平衡；然而，它们的性能强烈依赖于配方和处理条件。相反，仅使用阿拉伯胶作为壁材简化了技术流程，但需要相对较高的浓度才能达到满意的封装效率[70]，这突显了单独使用多糖在保护姜黄素方面的局限性。通过加入果胶、淀粉或D-甘露醇，所使用的碳水化合物范围得到了扩展，从而实现了更长时间的稳定性和控制释放[71]。值得注意的是，基于淀粉-明胶的微胶囊在长期稳定性和广泛温度变化下的姜黄素保留方面表现优于麦芽糊精-明胶系统[72]。这种行为归因于改性淀粉的两亲性质，它促进了稳定的乳化作用，并形成了比主要亲水的麦芽糊精更紧凑、孔隙更少的结构。

蛋白质作为先进封装材料的作用通过直接比较乳清蛋白分离物和大豆蛋白分离物得到了进一步证实，前者显示出对姜黄素的显著更高亲和力和更好的封装效率[73, 74]。这些差异表明，选择壁材不应仅基于经济或技术考虑，还必须考虑分子兼容性和有效稳定生物活性化合物的能力。尽管有这些优势，传统的喷雾干燥技术仍存在一些明显的技术限制，如喷嘴堵塞的风险和姜黄素的热降解。为了解决这些问题，提出了替代策略，包括使用蛋白质纳米颗粒稳定的皮克林纳米乳液，从而产生了形态更好、稳定性更高的微颗粒[75]。然而，这些配方的复杂性可能限制了它们在工业规模上的应用。

在这种情况下，基于电场的技术，如电喷雾，由于其能够减少姜黄素的热应力而引起了相当大的兴趣。该方法能够生产出更小、更均匀的颗粒，具有更高的封装效率和更好的抗氧化活性保存效果，优于传统的喷雾干燥[76,77,78,79]。然而，工艺稳定性仍然对操作参数的变化敏感，这可能会影响颗粒的可重复性和形态控制[77]。通过仔细优化处理条件，已经获得了与传统喷雾干燥相当甚至更好的结果，包括在消化道内的生物可利用性和稳定性得到提高[80]。纳米喷雾干燥代表了传统技术的重大进步，提供了对颗粒大小、分布和形态的更精确控制，以及产量的提高[81, 82]。与传统喷雾干燥相比，这种方法允许在较低温度下进行加工，从而减少了姜黄素的降解并提高了最终产品的稳定性。采用纳米喷雾干燥的研究证明了有效的姜黄素封装和控制释放，尽管参数优化仍然是一个关键且劳动密集的步骤[83]。此外，这项技术的适用范围得到了扩展，被认为适用于非食品领域，例如用姜黄素纳米颗粒涂覆牙科植入物，其中降低的处理温度有助于保持生物活性化合物的完整性并改善表面功能特性[84, 85]。

对基于电喷雾和喷雾干燥（纳米/静电）的姜黄素封装技术的比较分析揭示了优化每种方法的具体参数和封装材料的重要性。为了更详细地了解这些变量的影响，表1展示了姜黄素微胶囊的关键参数和获得的结果，突出了每种产品的效率和最终性能。报告的实验数据显示，由于可扩展性和低成本，经典喷雾干燥在工业层面仍然是首选方法，但它确实带来了一些质量上的妥协，主要是因为需要在较高输入温度（150–190°C）下操作。这种热应力对姜黄素的降解构成了重大风险，并降低了其抗氧化活性。另一方面，更先进的技术，如电喷雾和纳米喷雾干燥，在远低于90°C的温度下操作，提供了显著更好的性能，确保了最大的热保护和超过80%的封装效率。这些方法还产生了尺寸均匀（小于500nm）的小球形纳米颗粒，提高了最终产品的生物可利用性和机械稳定性。然而，新方法的缺点在于它们的工业可行性，因为这些方法需要繁琐的优化，并且可能在高电压下的电喷雾中存在流动不稳定性，这使得它们目前不太适合大规模生产。

当前喷雾干燥策略的比较分析表明，混合方法可能是一个有效的解决方案，特别是通过应用真空喷雾干燥与两亲性壁材（例如，改性淀粉/乳清蛋白）和先进的预浓缩技术（如皮克林纳米乳液）相结合，能够在保持工业可行性的同时实现低温处理。因此，在选择姜黄素输送系统的喷雾干燥策略时，产品质量与工业可行性之间的权衡是一个关键考虑因素。

另一方面，根据Cano-Higuita等人的研究，在储存姜黄素胶囊时，喷雾干燥产品的颜色变化显著大于冻干产品（P < 0.05）[95]。在储存通过喷雾干燥获得的微胶囊时，姜黄素的降解最初与颗粒表面色素的丢失有关，但一个月后，由于封装基质的抑制作用，姜黄素含量几乎保持不变。同样，在通过冷冻干燥获得的微胶囊中，也确定了姜黄素的降解动力学。

回顾的研究表明，配方成分的选择是决定微胶囊化姜黄素稳定性的关键因素。例如，在喷雾干燥技术中，当使用阿拉伯胶、麦芽糊精和改性淀粉的三元混合物时，显著提高了防止三色参数变化的效率。在其他技术中，如冷冻干燥技术中，使用纯阿拉伯胶导致了最小的颜色变化。使用喷雾干燥技术获得了最高的亮度（L*）值，表明含有微胶囊化姜黄素的样品比通过冷冻干燥技术获得的微颗粒明显更轻。色度（C*），作为颜色监测中的一个重要参数，在仅使用阿拉伯胶制备的样品中仅有轻微下降。因此，应该考虑到用于姜黄素微胶囊化的技术类型对于获得稳定的颜色以及因此更稳定的系统非常重要。所有这些方面都得到了最近研究的支持，这些研究表明颜色剖面很好地反映了姜黄素微胶囊颗粒的亮度和饱和度水平[60]。此外，根据这些作者的说法，高黄色值表明微胶囊具有显著的黄色，这与微胶囊中姜黄素的较高可用性相关。然而，这取决于微胶囊化技术中使用的涂层材料类型。这些结果支持了这样一个事实，即与各种材料复合的微胶囊显示出优异的稳定性，这与它们对阳光、pH变化和温度变化的黄色稳定性的稳定性有关，与使用未经复合的天然染料的情况相比。

因此，喷雾干燥是一种多功能且可靠的姜黄素封装方法，可以生产出稳定的、自由流动的粉末，并具有定制的释放特性。当与合适的载体材料和优化的处理条件结合使用时，这种方法可以显著提高姜黄素的稳定性和生物可利用性。然而，其局限性强调了需要补充或混合方法以及预测工具来进一步改进配方设计。在这方面，来自分子水平研究的见解有助于选择兼容的壁材并提高封装性能，从而减少经验优化的需要。与基于聚合物网络的方法（如离子凝胶化或共凝聚）相比，喷雾干燥对微胶囊结构和释放曲线的控制更为有限。此外，在热应力和颗粒孔隙率成为限制因素的情况下，离子凝胶化可能是一个较为温和的替代方案。尽管如此，喷雾干燥在可重复性、产量和可扩展性方面的优势继续使其成为工业应用的参考技术。

3.2 离子凝胶化封装
离子凝胶化作为一种温和的姜黄素封装策略已被广泛探索，因为它能够在水性和相对低能量的处理条件下形成微米和纳米级的输送系统[96, 97]。最近的研究表明，封装性能受到聚合物组成、交联密度和干燥方法的显著影响，这些因素共同决定了颗粒的稳定性、封装效率和释放动力学。壳聚糖是一种特别值得关注的阳离子生物聚合物，在pH值低于6时，它能有效地与多价阴离子（如三聚磷酸盐、海藻酸盐或透明质酸）相互作用，从而形成微米级和纳米级的颗粒[98]。这些结构的性质取决于凝胶化条件，例如聚合物与阴离子试剂的比例或均质化方法，这些因素会影响颗粒的大小、硬度和稳定性[99, 100]。由于这些特性，壳聚糖常用于生物活性分子的封装，例如姜黄素。通过离子凝胶化，姜黄素可以被纳入壳聚糖颗粒或壳聚糖-海藻酸盐混合系统中，从而提高其稳定性和生物利用度，并扩展其在制药和食品领域的应用可能性。例如，Wiratantri等人的研究[101]通过使用简单格子实验设计优化了基质组成，证明了离子凝胶化在壳聚糖和海藻酸盐基微胶囊制备中的有效性。这种方法能够生产出尺寸纳米级的稳定颗粒，并保持高封装效率，同时维持姜黄素的抗氧化活性。结果表明，聚合物之间的静电相互作用对生物活性化合物的稳定有显著贡献，提高了其分散性和抗降解能力。

Silva等人[102]提出了一种补充方法，他们强调了使用深共晶溶剂（DES）来提高姜黄素的溶解度，并促进其纳入由壳聚糖和海藻酸盐制成的水凝胶微胶囊中的优势。这一策略避免了有机溶剂和乳化剂的使用，从绿色化学的角度来看是一个重要的进步。此外，研究表明干燥方法显著影响了微胶囊的最终性质：与冻干相比，真空干燥产生了更紧凑的结构，具有更好的机械稳定性，并增强了保护姜黄素免受光诱导降解的能力（图7）。这些特性与活性化合物的延长释放时间和扩展的治疗潜力相关。

图7

壳聚糖与多阴离子试剂（如三聚磷酸钠S-TPP）的结合通过离子凝胶化技术在姜黄素的纳米封装中显示出相当高的效率[103]。通过静电相互作用稳定壳聚糖网络，无需使用有机溶剂，从而形成了均匀且稳定的纳米颗粒，优化了封装过程和活性化合物的释放。然而，增加姜黄素精油的含量会导致颗粒尺寸逐渐增大和封装效率降低，尽管其负载能力有所提高。这突显了该方法的一个局限性，对于需要严格剂量控制的应用尤为重要。

Aguilera等人[104]提出了一种不同的方法，他们结合了纳米沉淀和离子凝胶化技术来制备基于壳聚糖和S-TPP的姜黄素负载微胶囊。这种策略实现了姜黄素的初始高效分散，随后通过静电相互作用使颗粒稳定，产生了具有非常高封装效率和长期溶液稳定性的微胶囊。与传统的离子凝胶化方法相比，这种方法提供了对颗粒尺寸的更好控制以及更平衡的姜黄素释放曲线，尽管技术复杂性更高。

Gomathi等人[105]通过引入组氨酸作为壳聚糖-TPP基系统中的额外功能剂，报告了更高的封装效率。组氨酸在纳米颗粒稳定中的作用归因于其咪唑基团，该基团促进了壳聚糖基质内的静电相互作用和氢键形成[106]。这种结构修饰使得纳米颗粒具有更高的稳定性、可控的释放和改善的姜黄素生物利用度，这些特性对于抗癌应用尤为重要。此外，组氨酸介导的内吞作用在体外结果中得到了证实，显示出相对于未修饰系统的明显功能优势。

在比较研究中，Schlichting等人[107]研究了使用相同封装技术但从壳聚糖和羟丙基甲基纤维素醋酸琥酸盐制备的纳米颗粒，但没有添加额外的改性剂。尽管该系统表现出非常高的封装效率和良好的稳定性，但稍大的颗粒尺寸可能会限制细胞渗透。与组氨酸修饰的纳米颗粒相比，缺乏功能剂可能会降低姜黄素的生物利用度，尽管其结构稳定性良好。

除了在肿瘤学应用中的潜力外，负载姜黄素的微胶囊在组织再生和上皮化方面也显示出显著潜力。2022年的一项研究[108]强调了基于壳聚糖琥酸盐和鱼胶原蛋白的复合水凝胶的有效性，这种复合水凝胶提供了有利于吸收和组织再生的多孔和生物活性基质。与其他类似系统相比，这两种生物聚合物的结合实现了姜黄素的延长释放，而鱼胶原蛋白则积极促进了自然愈合过程。

另一种复杂的系统被开发用于将姜黄素靶向输送到结肠[109]，该系统利用天然聚合物通过聚电解质复合和离子凝胶化实现。ι-卡拉胶的存在显著影响了孔隙率和释放行为，在中性pH下促进姜黄素的释放，同时在胃环境中保护了该化合物。这些发现强调了根据生物学目标选择聚合物的重要性，而不仅仅是基于封装效率。微胶囊的制备方案如图8所示。

尽管壳聚糖是最广泛用于离子凝胶化的天然聚合物之一，但其他材料如海藻酸盐也被证明是合适的替代品[110, 111]。最近的一项比较研究[112]表明，基于海藻酸盐的纳米颗粒在胃环境中提供了对姜黄素的显著保护，并实现了pH依赖性的控制释放，尽管它们的胶体稳定性较低。虽然这两种系统都显著提高了姜黄素的生物利用度，但海藻酸盐更适合需要胃部保护的食品和制药应用。

类似地，Nguyen等人[113]证明果胶是姜黄素微胶囊的有效载体，不同表面活性剂的使用显著影响了活性化合物的物理形态和释放行为。虽然某些表面活性剂通过将姜黄素转化为无定形形式促进了快速释放，但抗氧化活性得以保持，表明组成修饰可以微妙地调节溶解度和生物利用度。

最后，姜黄素微胶囊的适用性已经扩展到化妆品领域，Ramya等人[114]证明通过离子凝胶化获得的微颗粒可以用作可生物降解的微塑料替代品，同时保持了姜黄素的抗菌特性。这些发现突显了离子凝胶化技术的多功能性及其在从治疗和营养到可持续化妆品产品等多个领域的潜在应用。

为了更好地理解材料和工艺条件对所得微胶囊的影响，表2列出了与聚合物、交联剂和均质化条件相关的主要参数及其对最终产品特性的影响。

表2 离子凝胶化姜黄素微胶囊化的重要参数比较

离子凝胶化被证明是一种多功能且安全的姜黄素封装方法，因为它使用天然、生物相容的聚合物和非毒性的交联离子，这解释了为什么报道的封装效率经常超过90%，并且颗粒的稳定性能够长期保持。姜黄素的大小、稳定性和封装效率受到聚合物（壳聚糖、海藻酸盐和果胶）的浓度、交联剂（CaCl2、TPP、硫酸钠）的类型和浓度、聚合物与姜黄素的比例以及工艺参数（pH值、速度和均质化时间、干燥方法（冻干与真空干燥）的影响，甚至还包括共聚物和添加剂（组氨酸、表面活性剂和DES）的使用。这些因素决定了孔隙率、ζ电位、机械强度和姜黄素释放速率，这解释了为什么相同的材料可以根据所使用的加工方法生成性能不同的微胶囊。壳聚糖与其他聚合物（海藻酸盐、组氨酸和胶原蛋白）的结合，或与互补技术（纳米沉淀或使用共晶溶剂）的结合，在尺寸、分散性和释放控制方面带来了显著改进，证实了该方法能够根据不同应用调整微胶囊的最终特性，从抗癌治疗到化妆品。

此外，最近的研究表明，通过球化技术对姜黄素进行微胶囊化可以保持颜色强度，并减少由上述因素引起的变色现象[115]。因此，可以得出结论，使用这种技术可以在不影响视觉特性的情况下实现姜黄素的掺入，CIELAB系统中的三色参数（L*、A*、B*）是封装效率和所得制剂在环境条件下物理和化学稳定性的指标。

尽管离子凝胶化有许多优点，但它也有局限性。凝胶化系统的相对高水分含量可能会影响长期稳定性，如果表面电荷不足以确保胶体排斥，可能会发生颗粒聚集。此外，由于对混合条件和离子扩散率的敏感性，放大生产可能具有挑战性。当需要更严格的界面控制和明确的核壳结构时，超出离子凝胶化所能提供的范围，复杂的共凝聚成为了一个相关选项。这些限制促使人们探索结合离子凝胶化与纳米沉淀、多层涂层或控制干燥等互补技术的混合策略，以提高稳定性和可重复性。通过这种方式，可以获得更稳定的含姜黄素纳米颗粒，具有精确的释放控制和细胞靶向性，从而将姜黄素从不稳定的化合物转变为功能性纳米材料。

离子凝胶化因此代表了一种高度多功能且温和的姜黄素封装方法，提供了优异的保护、高封装效率和可调的释放特性。其有效性在很大程度上取决于聚合物的选择和配方设计，强调了理解姜黄素与载体材料之间分子水平相互作用的重要性。在这个背景下，分子对接和分子动力学模拟可以提供有关聚合物-姜黄素亲和力和网络稳定性的宝贵见解，支持离子凝胶化输送系统的合理优化。

3.3 共凝聚封装

基于共凝聚的封装因能够在相对温和的水性条件下有效捕获疏水分子而越来越受到关注[58, 122]。共凝聚体形成的基本原理和典型的加工路线在图9和图10中以示意图形式展示，以下讨论重点关注配方依赖的性能和姜黄素稳定性的最新进展。尽管早期的共凝聚描述基于经典静电模型，但当代研究表明，封装效率、结构稳定性和释放行为受到聚合物组成、环境条件和形成后的稳定策略的显著影响。特别是涉及蛋白质和多糖的复杂共凝聚系统显示出对姜黄素降解的更好保护和对释放曲线的更好控制。然而，共凝聚体形成对pH值、离子强度和聚合物比例的敏感性仍然是一个关键限制，这在为特定制药或食品应用设计输送系统时需要仔细优化。

图9

图10

实验性的复杂共凝聚路线[122]

复杂共凝聚在制药配方中得到广泛应用，以获得具有可控特性的微米级和纳米级封装系统。应用于姜黄素时，这种技术能够精细调节生物聚合物相互作用和生理条件下的释放行为，从而提高稳定性和生物利用度。最近的研究进一步揭示了聚合物-聚合物、蛋白质-蛋白质和蛋白质-多糖共凝聚体之间的显著差异，特别是在封装效率、结构稳定性和生物功能性方面。例如，基于壳聚糖-海藻酸盐的系统[123]表明，带相反电荷的生物聚合物之间的静电驱动相互作用足以形成稳定的共凝聚体，实现了令人满意的封装效率和持续的、pH依赖的姜黄素释放。其主要优势在于配方简单性和仅使用天然聚合物，使其特别适合食品应用。然而，它们明显的pH敏感性以及在碱性条件下的显著膨胀可能会限制精确的剂量控制，特别是在需要严格调控释放动力学的制药应用中。

相比之下，基于壳聚糖和酪蛋白酸盐的多组分系统[124]提供了对颗粒结构的更精确控制，并能够共封装亲水性和疏水性化合物。尽管这种方法在功能上具有明显优势，但它伴随着技术复杂性的增加，这可能会阻碍其可重复性和大规模生产。因此，在提高封装效率和稳定性的同时，必须仔细权衡工艺的可行性。蛋白质-蛋白质共凝聚体（例如铁蛋白-溶菌酶系统[125]）因其能够显著提高姜黄素对热和紫外线（UV）等降解因素的稳定性而受到关注。这些系统特别适用于对稳定性有严格要求制药和营养保健品领域。然而，它们对精确pH值的依赖性以及蛋白质天然结构的敏感性，加上纯化蛋白质组分的成本，可能限制了其在工业上的广泛应用。图11展示了铁蛋白和溶菌酶之间的相互作用机制，表明在低pH值下，蛋白质结构的破坏会阻止复合物的形成，而在高pH值下，相反的电荷会促进静电复合物的形成。在pH 7.5时，这两种蛋白质通过静电、疏水力和氢键相互作用形成稳定的异质蛋白共凝聚体。

蛋白质-多糖系统[126, 127]在稳定性、效率和实际应用性之间提供了良好的平衡。与纯蛋白质共凝聚体相比，它们表现出更强的抗胃肠道消化能力，并且与烘焙产品等真实食品基质的兼容性更好。然而，它们的性能高度依赖于配方参数和共凝聚后的稳定化方法，需要针对每个具体应用进行仔细优化。Pickering乳液凝胶[128, 129]代表了一个不同的方向，通过调节脂质消化和增加姜黄素的生物可利用性来引入额外的功能维度。这些系统超越了微胶囊的传统保护作用，但其结构复杂性和对界面精确控制的需要可能限制了其短期工业应用。另一方面，短肽的诱导共凝聚[129]为开发具有内在抗氧化特性的最小化、易于调节的系统开辟了新的前景。尽管这些方法在概念上很有前景，但它们仍处于早期阶段，需要在安全性、长期稳定性和实际应用性方面进行进一步验证。

对现有研究的比较分析表明，没有一种普遍最佳的姜黄素封装共凝聚系统。策略的选择应基于预期应用，平衡封装效率、稳定性、释放控制和技术可行性。这种方法上的多样性突显了复杂共凝聚体作为递送平台的适应性，同时也强调了在设计姜黄素递送系统时需要采取批判性和基于情境的方法。为了总结综述研究中应用的不同共凝聚方法的效率，重点关注所使用的材料和获得的关键结果，这些方法在表3中进行了总结。

共凝聚，尤其是复杂方法，如研究报告所示，提供了显著的优势。由天然生物聚合物（如蛋白质和改性多糖）形成的致密均匀的聚合物壳层能够为姜黄素提供卓越的保护，并实现高达96%的封装效率。另一个好处是可控的释放，可以根据pH值进行调整，以确保最佳的生物可利用性（某些Pickering系统中超过80%），同时材料的多功能性允许使用新的系统，如短肽或非麸质蛋白质（如penicetin），这些蛋白质可以廉价合成并自发自组装。一个重要的挑战是共凝聚体的形成依赖于工艺参数（pH值、离子强度和聚合物比例），需要严格的优化，因为基于反离子释放的理论机制尚未完全建模。此外，实现长期稳定性通常需要共凝聚后的步骤（交联或固化），这会增加工艺的时间和复杂性。未来的研究还应关注开发具有集成性能（热稳定性和机械稳定性）的共凝聚体，从而消除对化学交联的需求，以及使用荧光肽作为双重载体，这些载体不仅可以封装药物，还可以实现递送过程的实时可视化跟踪。

与喷雾干燥和离子凝胶化相比，共凝聚提供了对胶囊结构和界面特性的更好控制，但可能需要更精确的配方条件控制。由于聚合物涂层的特定特性，通过共凝聚进行微胶囊化通常能为生物活性物质（如姜黄素）提供更好的颜色保护。在共凝聚的情况下，基质作为抗氧化和光降解的屏障作用更为有效，从而提高了颜色稳定性。因此，共凝聚特别适用于高价值应用，在这些应用中，精确的释放行为和增强的保护性证明了额外的配方复杂性是合理的。与其他封装技术一样，分子对接和分子动力学模拟可以为聚合物-姜黄素相互作用和界面稳定性提供有价值的见解，有助于合理选择聚合物对和优化共凝聚系统。

基于挤压的封装作为一种替代策略，已被研究用于在受控的热和机械条件下生产坚固的姜黄素递送系统[139, 140]。挤压技术的一般操作原理如图12[141]所示。最近的研究主要集中在优化加工温度、基质组成和停留时间，以限制热降解并提高封装效率。使用热熔挤压及相关方法的研究表明，挤压可以实现高产量、良好的结构可重复性，并通过基质设计调整释放行为。

基于熔融过程或超临界流体的颗粒形成技术已成为姜黄素封装的有效替代方法，提供了减少溶剂甚至无溶剂的方法，具有高装载效率和改善的稳定性。其中，从气饱和溶液（PGSS）过程中得到的颗粒在稳定姜黄素于固体-脂质颗粒方面显示出了有希望的结果[142]。这种方法能够生产出姜黄素含量高且降解最小的均匀微粒，这突显了其对热敏感生物活性化合物的相关性。然而，研究也指出，颗粒质量在很大程度上取决于配方选择，特别是残留有机溶剂和辅助气体的存在，这些因素会影响聚集和封装效率。这些发现表明，尽管PGSS是一种稳健的方法，但需要仔细优化以平衡颗粒均匀性和配方复杂性。

热熔挤压（HME）是另一种广泛研究的策略，特别是通过非晶化来改善姜黄素的溶解行为。Althobaiti等人的工作[143]展示了HME与合适的聚合物载体结合使用时，显著增强姜黄素释放的潜力，同时确保了短期到中期的物理稳定性。然而，这种方法受到姜黄素的热敏感性和载体聚合物装载能力的限制，因为过高的装载会损害系统的均匀性。这些观察结果强调了HME中的一个常见权衡：提高生物利用度通常是以牺牲配方灵活性为代价的。

使用甲基丙烯酸酯基载体的双螺杆挤压研究也得出了类似的结论[144]。在这种情况下，HME能够生产出具有增强生物利用度的纳米级姜黄素制剂，证实了基于挤压的技术在提高系统暴露方面的有效性。同时，与文献中报告的替代加工条件相比[145]，挤压性能对加工强度和热管理非常敏感。虽然更激烈的加工可以进一步增加姜黄素的吸收，但如果温度控制不够严格，也会增加热降解和批次间变异性的风险。

分析中关于不同挤压方法用于姜黄素封装的参数和结果见表5，表中显示除了熔融挤压和PGSS之外，没有其他挤压方法被用于姜黄素封装的研究，这可能是由于技术复杂性和监测过程的难度。

挤压是一种多功能且高效的姜黄素封装技术。使用热双螺杆的HME方法已有充分的文献记录和优化，但需要精细平衡工艺参数以避免姜黄素的热降解。其他无螺杆方法，如熔融注射、离心挤压或静电挤压，是创新技术，可能提供额外的好处，但由于设备复杂性和精确过程控制及活性物质稳定性方面的挑战，这些方法研究较少。一个具体且可行的解决方案可能是开发一种结合了热挤压的灵活性和效率与无螺杆方法（如熔融注射或PGSS）的优势的混合方法。这将涉及使用双螺杆挤出机对材料进行塑化并均匀姜黄素，然后通过注入冷抗溶剂进行快速可控冷却，以防止热降解并获得稳定的非晶颗粒，从而提高生物利用度。此外，整合特定于PGSS的超临界CO2流可以帮助形成均匀且电荷分布均匀的颗粒。

综述研究表明，挤压是一种坚固且多功能的姜黄素封装技术，特别适用于需要温和加工、机械稳定性和可控释放的应用。其有效性在很大程度上取决于聚合物的选择和基质结构，强调了理解聚合物-姜黄素相互作用在宏观和分子水平上的重要性。与其他封装策略一样，分子对接和分子动力学模拟可以为聚合物对的选择和共凝聚系统的优化提供有价值的见解。

当主要目标是确保化学和热保护的同时实现pH响应性姜黄素释放机制时，无机层状双氢氧化物（LDH）系统因其独特的递送范式而脱颖而出，这种递送方式不同于传统的有机载体。基于LDHs的封装方法，也称为“阴离子粘土”，是一种有效的解决方案，可以避免姜黄素低稳定性和溶解度的限制。该方法基于LDHs独特的晶体结构。这些无机化合物具有层状结构，类似于水滑石的结构，但由于二价阳离子（如Mg2+）被三价阳离子（如Al3+）同晶替代，其层带有正电荷。这些层的正电荷通过可膨胀层间空间中的阴离子和水分子得到中和[147, 148]。

姜黄素在LDH结构中的封装机制基于其与材料阴离子层间空间的相互作用。虽然姜黄素在生理条件下是中性的，但在微碱性环境中它可以形成阴离子物种，从而促进其插入LDH结构中。这种方法在一项研究中得到了应用，该研究利用水热辅助共沉淀法开发了一种靶向姜黄素递送系统[147]。所得系统表现出中等装载效率和良好的结构稳定性，随后通过半乳糖的功能化实现了对肝细胞癌细胞上过表达的唾液酸糖蛋白（ASGP）受体的特异性识别。从功能角度来看，这种策略强调了选择性肿瘤靶向的好处，提高了治疗效果同时减少了非特异性细胞毒性。然而，该系统的制备涉及多个连续步骤，包括无机涂层和化学功能化，这增加了技术复杂性，并可能限制可重复性和可扩展性。Gal–Cur/LDH系统的多步骤构建，包括LDH插层、二氧化硅涂层、胺功能化和最终的半乳糖共轭，在图13[147]中进行了示意图说明。

最近的方法旨在通过共封装姜黄素和多柔比星在功能化LDH系统中增加姜黄素的装载量并整合联合疗法[149]。与单组分系统相比，这种策略实现了略高的装载效率，并引入了由酸性肿瘤微环境触发的智能、肿瘤响应性释放机制。使用Schiff碱连接在系统循环条件下提供了稳定性，同时在肿瘤部位实现了快速药物释放，这对肿瘤学应用具有明显优势。然而，多种功能组分的结合增加了制剂的复杂性，并可能放大最终系统的变异性。与基于配体的靶向策略相比，另一项研究表明，即使在没有特定靶向配体的情况下，负载姜黄素的剥落层状双氢氧化物（LDH）纳米颗粒也能保持高治疗效果[150]。在这种情况下，释放机制主要由纳米颗粒在酸性肿瘤条件下的降解驱动，从而优先在病变组织中释放姜黄素。这种方法大大降低了系统的复杂性，并表明在某些治疗情境下，对纳米颗粒稳定性的物理化学控制可能足以实现最佳治疗效果。另一种独特的方法是“绿色”机械化学方法，它们完全避免了共沉淀和功能化步骤[151]。通过将合成过程简化为单步操作，这些方法在可持续性和技术简单性方面具有明显优势。与为肿瘤学应用开发的、优化了快速pH触发释放的LDH系统不同，机械化学制备的纳米杂化物是为经皮应用设计的，表现出增强的热稳定性和缓慢、持续的释放特性。这种区别强调了LDH平台的适应性，并指出释放机制必须与预期的治疗目的紧密对齐。

分析的研究表明，通过多种制剂策略，LDH可以从简单的载体材料转变为功能性递送系统。这些方法之间的差异不仅体现在合成方法上，还包括释放激活机制和整体系统复杂性。因此，应根据目标应用选择最佳策略，需要在治疗效果、释放控制和技术可行性之间取得平衡。表6总结了研究人员如何通过选择M2+阳离子、功能化和添加配体来调整LDH化学性质，从而获得广泛的结果：从用于癌症治疗的快速、靶向和pH依赖性释放，到用于皮肤抗菌应用的缓慢和持续释放，同时也突出了在LDH基质中稳定姜黄素的有效性。基于LDH的系统提供了一种高效的姜黄素封装方案，该方案基于无机基质和严格的pH控制的静电相互作用，克服了基于聚合物方法的一些限制。其优势在于LDH不仅是载体，还是智能递送平台。它们的层状结构为姜黄素提供了优越的物理和热保护，消除了喷雾干燥等过程中的热降解风险。关键的创新在于合成后的功能化（例如，用半乳糖或乳糖），这使LDH转变为活性靶向系统，确保了与癌细胞的特异性识别。然而，它们的主要局限性在于工业可行性较低。LDH的合成过程繁琐、难以规模化，并且需要严格的条件，同时装载效率也较低（约30%）。此外，金属阳离子的长期稳定性和潜在的系统毒性风险也值得关注。这种风险源于这些材料对酸性环境的敏感性，可能会释放离子，这些离子在某些情况下具有治疗益处（例如pH响应性），但也可能引发关于系统毒性、氧化应激或金属稳态干扰的担忧，特别是在使用氧化还原活性离子（如Cu或Fe）或高剂量给药时[152]。此外，有研究表明某些基于LDH的制剂聚集可能会加剧系统毒性[153]，这表明胶体稳定性和对生物分布及清除的控制是安全性的关键决定因素。一项体外研究表明，根据LDH的阳离子组成（例如Mg与Zn），负载姜黄素的LDH纳米颗粒对Caco2上皮细胞的细胞毒性可能高于游离姜黄素，表明载体基质本身会影响姜黄素的生物效应[154]。在局部体内模型（例如肌肉植入或皮肤应用）中，LDH-姜黄素纳米复合材料表现出生物相容性和治疗潜力，没有明显的局部炎症或急性组织损伤迹象。然而，这些研究并未评估系统效应或长期安全性[155]。尽管如此，通过选择具有更有利毒理特性的阳离子、限制氧化还原活性掺杂剂的使用（仅在治疗益处超过风险的情况下）、应用表面涂层或功能化策略来限制不受控制的离子释放，以及最关键的是优化胶体稳定性以防止聚集和非特异性滞留，可以减轻这些风险[156]。

与喷雾干燥、离子凝胶化、共凝聚或挤出等有机封装技术相比，基于LDH的系统提供了更好的结构刚性和对热及化学应力的抵抗力。然而，这些优势伴随着与生物相容性、长期命运和监管接受度相关的挑战，特别是在食品应用方面。因此，基于LDH的载体在制药和生物医学领域更为常见，因为无机材料已经在药物递送和成像应用中得到广泛应用。基于LDH的姜黄素系统的性能强烈依赖于姜黄素、无机层和层间物种之间的分子级相互作用。理解这些相互作用对于合理设计系统非常重要。在这方面，分子对接和分子动力学模拟为阐明姜黄素-LDH相互作用、预测结合模式以及评估受限无机环境中的结构稳定性提供了有价值的工具。这些计算机模拟方法可以通过提供关于吸附、插层和释放过程的机制洞察来补充实验研究，从而支持基于LDH的递送系统的优化。

基于层状双氢氧化物的系统是姜黄素封装的一种有前景的无机替代方案，特别是在需要增强稳定性和控制释放的应用中。它们与有机组分的结合以及预测性分子建模方法可以进一步扩展其适用性，并促进结合无机坚固性和有机多功能性的混合递送平台的发展。

作为强调结构稳定性和控制释放的固体基质基策略的替代方案，基于乳液的系统专注于在脂质相中预先优化姜黄素的溶解度并提高其生物可利用性。前述技术的描述表明，姜黄素加入递送系统受到其疏水性质和低溶解度的限制，以及人体复杂的生理环境的影响。因此，另一种策略集中在使用油包水（O/W）[158]、水包油（W/O）[159]、Pickering [160]或多相乳液[161]上。这种方法涉及将姜黄素溶解在油滴中，然后通过乳化剂或纳米颗粒将其分散并稳定在水相中[162]。尽管从热力学的角度来看，乳液是不稳定的系统，随着时间的推移有分离的风险（导致分层或凝聚），但优化其结构可以实现动力学稳定。纳米技术的多样性使得可以创建多种类型的乳化载体，从传统乳液到纳米乳液（半径为50-200纳米）以及使用固体颗粒（而非分子）在油-水界面创建不可逆机械屏障的Pickering乳液，从而提供更好的物理稳定性[163, 164]。

这种方法的成功取决于提高姜黄素在油相中的溶解度。为此，已经探索了制备自微乳化系统作为将姜黄素封装在纳米级油滴中的有效策略，从而改善其在水环境中的分散性[165]。通过优化油中溶解的姜黄素与非离子表面活性剂（如Tween 80和乙醇）的组合，实现了与水接触时的自发自乳化，形成了稳定且透明的纳米乳液。这种方法显著提高了姜黄素的溶解度，与游离油相比提高了大约一个数量级，同时保护了生物活性化合物。该系统的简单性和效率使其具有吸引力，尽管其性能仍高度依赖于表面活性剂的选择和配方平衡。

用生物聚合物稳定的乳液系统提供了一种替代途径，结合了封装效率和改善的结构稳定性。在这种背景下，使用脱支淀粉和卵磷脂配制的乳液实现了高达71%的封装效率[166]，这归因于短链淀粉与疏水分子相互作用并稳定分散相的能力。同样，由豌豆蛋白纳米颗粒（PNP）和水解米谷蛋白纤维（HRGFs）组成的系统形成了密集的三维网络，有效保持了乳液的长期稳定性，并在胃条件下最小化了姜黄素的降解，生物可利用性约为59%[167]。图14展示了由豌豆蛋白纳米颗粒（PNP）单独、2:1 P/H混合物以及水解米谷蛋白纤维（HRGFs）单独稳定的凝胶乳液的形成机制，突出了每种类型凝胶的不同结构和组成。

另一方面，文献表明，乳液系统中姜黄素的溶解度和稳定性显著受到脂质相性质的影响，特别是所用油的分子量和极性以及整体加工条件[168,169,170]。Joung等人[171]的研究表明，使用短链甘油三酯配制的乳液比基于中链或长链油的乳液提供了更好的姜黄素化学稳定性。这种性能归因于姜黄素在短链油中的更高溶解度，从而在内部相中提供了更有效的保护。相比之下，富含不饱和脂肪酸的油（如玉米油）可能会加速姜黄素的降解，这可能是由于它们容易氧化。这些观察结果强调了油选择的重要性，不仅从技术角度，也从生物活性化合物的化学稳定性角度来看。保护和控制姜黄素释放的另一种方法是使用冷冻凝胶，它可以提供对pH变化敏感的稳定三维基质。

Sowasod等人[172]的研究表明，由多层乳液衍生的冷冻凝胶系统可以根据生理环境调节姜黄素的膨胀和释放行为。具体来说，这些系统在酸性条件下表现出明显的膨胀，在中性或碱性pH下结构更为紧凑，从而实现更受控制的释放。尽管这种策略在释放曲线方面提供了满意的功能控制，但其效率取决于聚合物组成和加工条件之间的微妙平衡，这可能限制了其在大规模应用中的实际可行性。

多相O/W/O乳液是另一种用于姜黄素封装的方法，因为它们能够将内部相与外部介质分离。最近的一项研究[161]展示了这类系统用于姜黄素封装的可行性；然而，它们的中期稳定性仍是一个主要挑战。随着时间的推移，颗粒大小的显著增加表明这些乳液有凝聚和分层倾向，可能会影响系统的可重复性和性能。因此，尽管多相乳液具有很高的理论潜力，但稳定性相关限制目前限制了它们的实际应用。

总体而言，这些研究表明，基于乳液的姜黄素递送系统的效率强烈依赖于脂质相的选择和系统架构。基于合适油和传统乳液的简单解决方案可能在稳定性和可行性之间提供更好的平衡，而更复杂的系统虽然允许更好的功能控制，但代价是稳定性和可扩展性的降低。为了全面理解文献中报告的结果，表7列出了影响姜黄素乳液特性和性能的关键参数。

显然，基于乳液的递送系统解决了姜黄素的疏水性和高生物降解性问题，因为该分子通过封装在水中的油相中得到保护。它们的有效性源于能够显著提高表观溶解度并增强生物可利用性（报告的值约为60%）。然而，这些系统的稳定性本质上是动力学的，而不是热力学的，这意味着存在持续的凝聚和分层（相分离）风险，特别是在O/W/O配方中这种风险更为明显。解决这种不稳定性的方法在于开发纳米乳液（颗粒小于200纳米），特别是使用固体纳米颗粒在油-水界面进行不可逆机械稳定的Pickering乳液。性能受到油相性质的影响，其中短链甘油三酯比不饱和油提供了更好的抗氧化降解保护。此外，先进的配方，如多层冷冻凝胶，能够控制姜黄素的释放，这种控制通常基于pH值的变化，专门针对肠道进行。尽管使用乳液方法高效且用途广泛，但成功与否取决于严格的多因素优化，包括精确控制ζ电位和选择聚电解质，以确保稳定的物理性质和有针对性的释放动力学。与微胶囊技术（如喷雾干燥、挤出或离子凝胶化）相比，乳液基系统通常提供更快的释放速度和更高的初始生物可利用性，但在储存期间的长期保护作用较弱。因此，乳液经常与二次封装策略（如喷雾干燥或凝胶化）结合使用，以产生结合了液态溶解性和固态稳定性的混合系统。在分子层面，乳液基姜黄素输送系统的性能受姜黄素、脂质成分和界面稳定剂之间相互作用的影响。疏水相互作用、氢键和空间效应影响姜黄素在油相中的定位及其在油水界面处的行为，从而影响其稳定性和释放。分子对接和分子动力学模拟可以提供对这些相互作用的宝贵见解，有助于合理选择油、乳化剂和界面修饰剂，以优化姜黄素的保留和生物可利用性。因此，乳液基输送系统是一种灵活有效的姜黄素封装策略，特别是在需要快速溶解和增强肠道吸收的应用中。它们与固态封装技术和预测性计算机模拟工具的结合，为开发具有改进的稳定性、生物利用性和特定应用性能的先进混合配方提供了有希望的前景。

3.7 环糊精封装
作为乳液基系统的补充，环糊精（CDs）通过分子包合作用增强姜黄素的溶解性，而无需形成颗粒基质。环糊精是天然的、可生物降解的和生物相容的寡糖，具有圆柱形结构，内部疏水而外部亲水，这使它们能够与姜黄素等疏水分子形成包合物，从而提高其在水中的溶解性和化学稳定性。从形式上看，这是一种超分子反应（没有共价键），属于主客体化学领域。环糊精与姜黄素形成的复合物基于分子识别，涉及疏水相互作用、氢键和/或范德华力，确保了复合物的稳定性。研究提出了不同化学计量比（2:1和2:2）的模型，并探索了复杂的受体（主体），例如通过桥链（–NH(CO)–CH2-CH2(CO)NH–）将两个γ-CD单元共价连接的复合物，从而研究其中包含的姜黄素的激发态（图15）。

图15
姜黄素–环糊精复合物 [12]
环糊精可以以其天然的单体形式（β-CD和γ-CD）使用，或者作为化学改性的衍生物（例如，羟丙基-β-CD）使用，这些衍生物具有有助于封装的物理化学性质 [176]。决定姜黄素溶解性改善和环糊精封装效果的重要参数包括所使用的环糊精类型、主体分子与客体分子之间的化学计量比以及复合物的制备方法。
例如，β-环糊精（β-CD）已被广泛用于姜黄素的封装，采用共沉淀和简单混合方法 [177]。其中，简单混合方法由于操作简便且所需资源较少而更为实用。将姜黄素与β-CD结合使其水溶性提高了约20倍，并在高温和光照等不利条件下提高了其稳定性。相比之下，使用乙醇作为交联剂的纳米沉淀法显著提高了溶解性，比纯姜黄素高出200多倍，通过促进乙醇-水界面的快速自组装实现。然而，这种方法产生的颗粒相对较大（约200纳米），且封装效率略低于简单混合方法 [178]。
另一种方法是将姜黄素吸附到预先用四氟对苯二甲酸腈交联的纳米颗粒上。这种策略在光照下提供了更好的长期稳定性、强大的物理抗性，并能快速选择性地抑制癌细胞生长，其中HeLa细胞特别敏感 [179]。
γ-环糊精（γ-CD）具有更大的包合腔（427 ?3对比β-CD的262 ?3）和更高的水溶性，使其特别适合食品和制药应用 [180]。与溶菌酶或牛血清白蛋白等蛋白质结合可以增强纳米颗粒的稳定性，减少环糊精的聚集，并更好地保护姜黄素 [181, 182]。进一步的化学修饰，例如与琥珀酸结合，允许与壳聚糖等聚合物进行离子自组装，从而产生能够在小肠中控制姜黄素释放的纳米颗粒 [183]。
金属有机框架（MOFs）提供多孔晶体网络，可以容纳姜黄素，并在与环糊精结合时确保营养补充剂的生物相容性和安全性。例如，超声波辅助的热液合成γ-CD基MOFs能够精确控制纳米颗粒大小并实现姜黄素的封装，使其溶解性提高了近2600倍，并在紫外线照射下保持抗氧化稳定性 [184, 185]。进一步的功能化，如与L-谷氨酰胺结合，可以实现肿瘤特异性靶向，达到高负载能力和封装效率，而明胶涂层则在酸性肿瘤微环境中提供pH敏感的、可控的释放 [186]。
虽然β-CD复合物有效地且直接地增强了姜黄素的溶解性和稳定性，但更先进的策略，如γ-CD-蛋白质结合物或基于CD的MOFs，提供了更好的功能控制、靶向输送和长期保护，尽管制备过程更为复杂。
为了突出姜黄素–环糊精复合物的主要特性，表8总结了文献中报告的相关数据，这些数据涉及这些系统的性质。

表8 各种基于CD和衍生物的姜黄素微胶囊化系统的比较，重点介绍了制备方法和化合物输送效率

尽管环糊精封装姜黄素是一种非常有前景的策略，可以提高其溶解性、稳定性和甚至生物利用性，但选择环糊精类型和制备方法仍然是关键因素，需要根据预期应用和主体分子与客体分子的特性进行调整。值得注意的是，通过化学修饰和功能化，这些系统可以“设计”用于特定靶向、控制释放，甚至适应肿瘤微环境，从而增强姜黄素的治疗潜力。
然而，也存在明显的局限性：并非所有封装方法都能实现高效率和理想的颗粒大小，适用于制药或食品应用。例如，纳米沉淀法因其速度快和溶解度高而具有吸引力，但可能会产生较大的颗粒并降低封装效率。此外，某些类型的天然环糊精在水中的溶解性有限，可能需要额外的衍生化步骤，这涉及额外的成本和化学步骤。
从长远来看，这项技术的关键在于其多功能性，能够整合其他功能（包括金属有机框架、MOFs）以实现先进的生物医学应用和智能姜黄素释放。然而，对于工业规模的转移和临床应用，需要平衡效率、安全性和成本等参数，并制定严格的方案来评估相关生物模型中的真实生物可利用性和生物利用性。
与本节讨论的其他封装策略相比，环糊精提供了一个相对简单且定义明确的分子系统，具有精确的主客体相互作用的优势。然而，基于环糊精的系统可能比聚合物或无机基质提供的长期保护作用较弱，通常需要较高的环糊精与姜黄素比例才能实现有效的封装。此外，包合物的稳定性可能受到竞争性疏水化合物的影响，这可能限制其在复杂配方中的性能。环糊精经常与其他输送系统（如乳液、纳米颗粒或聚合物基质）结合，以创建结合了环糊精溶解能力和较大载体结构稳定性的混合配方。这样的组合可以提高封装效率，改善储存期间的稳定性，并提供对释放和生物可利用性的额外控制。
在分子层面，环糊精–姜黄素包合物的形成和稳定性取决于几何兼容性、结合亲和力以及主体腔内的动态行为。分子对接和分子动力学模拟特别适合研究这些相互作用，能够预测不同类型环糊精中姜黄素的结合模式、取向和稳定性。这些计算机模拟工具因此有助于合理选择环糊精衍生物并指导优化包合物的设计。
总体而言，基于环糊精的封装是一种有效的分子策略，可以改善姜黄素的溶解性和稳定性，补充了前几节讨论的基于基质和颗粒的系统。它们与先进的封装技术和计算建模方法的结合，为开发针对特定食品、制药和生物医学应用的多功能姜黄素输送系统提供了有希望的前景。

3.8 姜黄素封装技术的性能、局限性和转化可行性的比较分析
尽管报道了多种姜黄素封装方法，但比较分析揭示了这些技术之间的主要差异，不仅在基本原理层面，更重要的是在稳定性、释放控制、生物利用性增强和工业规模应用可行性之间的平衡。因此，必须相对地评估这些技术，而不是孤立地考虑。从工业可行性的角度来看，传统的喷雾干燥由于其操作稳健性和易于放大而优于大多数温和的封装方法。然而，这一优势是以牺牲姜黄素的保护作用为代价的，尤其是在高温和多孔基质中。尽管如此，当制成粉末时，喷雾干燥系统提供的稳定性通常可与液体乳液相当甚至更优。
在化学和热保护方面，基于层状双氢氧化物（LDH）的系统和稳定共凝聚体优于传统的喷雾干燥和热熔挤出，因为它们能有效阻挡热降解、光化学降解和氧化降解。然而，LDH系统的多功能性较低，更难以整合到食品相关应用中，而共凝聚体对pH值和离子强度的变化比离子凝胶化更敏感。释放控制通常在离子凝胶化和复杂共凝聚体系统中更优，特别是通过pH响应机制或基质降解。离子凝胶化由于其相对简单的静电机制，提供了更可预测和可重复的释放曲线，而共凝聚体则实现了更精细的界面控制，尽管处理窗口较窄。虽然乳液能够迅速提高生物可利用性，但其释放动力学快且长期控制有限。
从生物利用性的角度来看，乳液和基于环糊精的系统通常比喷雾干燥和离子凝胶化更有效，因为它们直接作用于姜黄素的表观溶解性。然而，这一优势往往是暂时的，受到乳液动力学不稳定性和环糊精复合物中疏水竞争效应的限制。相比之下，通过喷雾干燥或挤出获得的固态系统往往提供更为温和但可重复的生物利用性增强。热熔挤出介于温和的实验室规模方法和工业强度技术之间，比电喷雾和共凝聚体具有更高的可重复性，但热保护作用和配方灵活性较低。其主要优势在于生成非晶态固体分散体，这在溶解速率方面可能优于喷雾干燥系统，但在缺乏适当稳定化的情况下存在重结晶的风险。
总体而言，没有一种分析的技术能够同时优化所有性能指标：喷雾干燥在工业可行性方面表现优异，但在保护作用方面较差。离子凝胶化和共凝聚体提供了更好的释放控制，但在可扩展性方面有限。乳液和环糊精最大化了溶解性，但存在稳定性问题。基于LDH的系统在提供卓越保护的同时增加了复杂性并限制了应用范围。表9总结了主要姜黄素封装技术的性能、局限性和转化潜力。

表9 姜黄素封装技术的性能、局限性和转化潜力

这种比较分析支持了混合策略是最有发展前景的方向，因为它们允许结合多种技术提供的互补优势。例如，将纳米乳化或环糊精包合与随后的喷雾干燥或凝胶化步骤结合，可以将具有高生物利用性但稳定性有限的系统转变为固体、稳定且可扩展的产品。因此，封装技术的选择不应被视为竞争方法之间的选择，而应是一个多标准优化过程，取决于预期应用和转化-工业约束。

4 姜黄素封装的分子对接和分子动力学模拟
4.1 姜黄素输送研究中计算机模拟方法的合理性
由于姜黄素的结构灵活性、疏水性和化学不稳定性，设计有效的姜黄素输送系统本质上具有挑战性。实验性配方方法虽然不可或缺，但往往基于经验优化和试错过程，这些过程可能耗时且资源密集。在这种情况下，计算机模拟工具，特别是分子对接和分子动力学（MD）模拟，已成为阐明姜黄素-载体在分子水平上相互作用以及指导合理配方设计的强大补充方法。姜黄素微胶囊技术提高了这种生物活性化合物的稳定性、溶解性和可控释放性，从而促进了其在食品、营养补充剂或药物配方中的使用。姜黄素通过调节参与肿瘤细胞增殖和存活的多种分子途径表现出抗癌特性。通过抑制促炎转录因子（如NF-κB和激活蛋白-1 (AP-1) 以及调节细胞周期的蛋白激酶，姜黄素诱导细胞凋亡并减少细胞侵袭 [188,189,190]。为了进一步了解胶囊化姜黄素如何与生物靶标分子相互作用，分子对接方法和分子动力学模拟提供了互补的视角。这些计算方法允许分析微胶囊化姜黄素与靶标蛋白之间的具体相互作用，从而有助于阐明分子机制并优化该化合物的治疗潜力。因此，对姜黄素进行的分子对接和分子动力学模拟代表了一种计算方法，用于理解这种化合物如何与各种靶标蛋白相互作用，以评估姜黄素作为药物或治疗分子的潜力 [191, 192]。这些计算方法在理解分子相互作用、系统稳定性以及姜黄素如何在载体基质（如胶束、纳米颗粒或脂质体）中保持方面发挥着重要作用。此外，分子动力学模拟还允许观察姜黄素与载体材料（例如脂质、聚合物）的相互作用、封装随时间的稳定性以及姜黄素的释放动态。从文献中的各种研究可以看出，分子动力学模拟的结果可以与实验验证成功结合，从而证实了这些模型在封装性能方面的预测能力 [193]。此外，将分子模拟方法与各种实验数据（傅里叶变换红外 (FTIR) 分析、DSC、UV–Vis、等温滴定量热法、荧光光谱等）结合使用，可以全面理解封装过程并促进纳米载体的优化。

4.2 分子对接：预测姜黄素-载体相互作用
大多数关于姜黄素在不同聚合物纳米颗粒（聚乳酸-羟基乙酸 (PLGA) 或壳聚糖)、环糊精、脂质体、胶束、蛋白质（白蛋白）或纳米乳液中的封装机制的研究都集中在研究姜黄素与这些化合物之间的相互作用和结构变化上。为了详细研究这些相互作用和姜黄素基封装系统中的结构变化，实验结果通常与分子对接得到的结果进行关联。分子对接是一种复杂的计算方法，用于预测小分子（配体）如何与大分子（受体）（如蛋白质或核酸）结合。这种方法的主要目标是确定最佳结合位置及其相关能量，从而提示配体的潜在生物活性 [194]。最广泛用于进行姜黄素载体或姜黄素基封装系统分子对接模拟的计算工具包括 AutoDock Tools、AutoDock Vina、Biovia Discovery Studio 或 Molecular Operating Environment (MOE)。执行对接过程需要两个主要步骤，即采样配体和使用评分函数。在这众多计算工具中，AutoDock Vina（一个开源对接程序）因其适合的对接模拟评分函数而最常用。AutoDock Vina 使用经验评分函数，对已知结合亲和力的蛋白质-配体复合物的线性拟合进行重复分析，这些复合物包含功能基团和特定类型的相互作用 [194, 195]。最近，MOE 软件被证明是最适合研究姜黄素新封装配方的分子相互作用和构象变化的分子对接软件。该软件使用多种评分函数，如经验函数、力场函数或更详细的经验函数。

通过分子对接模拟研究了姜黄素与各种靶标蛋白化合物（如受体（周期依赖性激酶 2 (CDK2) [196] 或酶（环氧化酶 (COX) 和脂氧合酶 (LOX) [197]））的相互作用。结果发现，由于疏水性和极性相互作用，姜黄素显示出高效的结合。这些分子对接结果得到了分子动力学结果的支持，表明姜黄素-蛋白复合物具有高稳定性，尽管记录到了一些微小但可接受的偏差。

表 10 总结了一些关键的姜黄素载体或姜黄素基封装系统的分子对接模拟，指出了通过这些模拟获得的一些见解。同时，还强调了使用不同实验技术（如 UV–VIS 光谱、稳态荧光、时间分辨荧光和圆二色光谱）分析的实验数据与分子对接模拟结果的密切相关性。

例如，Mashaqbeh 等人 [198] 研究了姜黄素与 β-环糊精及其基纳米海绵的复合稳定性和溶解性。首先，通过物理化学方法（粉末 X 射线衍射 (PXRD)、FTIR、核磁共振 (NMR) 和 DSC 分析对实验制备的复合物进行了表征，观察到姜黄素与环糊精聚合物形成了稳定的复合物。为了更详细地研究姜黄素与环糊精的复合机制，使用了 Biovia Discovery Studio (DS) 2020 进行了分子对接模拟。由此，分子对接过程中形成的氢键可以与 FTIR 分析中的 O–H 或 C=O 带的位移相关联。从分子对接得到的复合物（1:1 复合物比和 1:2 复合物比）的结合能值表明姜黄素-环糊精复合物的稳定性增加。这也得到了 DSC 分析的证实，在姜黄素与环糊精复合物的 DSC 温差图中观察到了姜黄素吸热峰的消失。然而，还需要一系列额外的实验研究来证明姜黄素如何从制备的配方中封装和释放。

为了更可靠地验证分子对接得到的结果，需要进行分子动力学研究，并将其与使用紫外-可见光谱、圆二色光谱或等温滴定量热 (ITC) 技术获得的实验结果进行关联。例如，Ren 等人 [199] 使用基于 pH 的方法制备了豌豆蛋白分离物纳米颗粒来封装姜黄素。通过结构表征、分子动力学模拟和分子对接，比较评估了豌豆蛋白分离物与姜黄素和秋水仙碱的封装倾向和相互作用机制。为了评估这些纳米颗粒的结构稳定性，在 298.15 K 下进行了 40 ns 的分子动力学模拟和吉布斯自由能计算。分子对接模拟显示，姜黄素和秋水仙碱与豌豆蛋白分离物的结合主要通过氢键和疏水相互作用发生。这些分子模拟结果与使用圆二色光谱和紫外-可见光谱获得的实验结果非常吻合，证实了豌豆蛋白分离物与姜黄素或秋水仙碱之间存在复合。

总之，姜黄素与一系列聚合物或蛋白质之间的复合过程是开发具有封装姜黄素潜力的配方的关键点。例如，Tiwari 等人 [206] 使用光谱技术（UV–Vis、稳态荧光、时间延迟荧光和圆二色光谱）和分子对接研究了 zein 与姜黄素之间的相互作用和结构变化。为了在分子对接模拟中获得与实验结果（在 pH 4 下进行）的良好相关性，考虑了姜黄素的酮形式。zein 与姜黄素之间的强结合亲和力是由于多种相互作用，如图 16 所示的范德华力、氢键、π-烷基和 π-σ 结合。所有这些分子对接结果与使用荧光光谱和紫外-可见光谱获得的实验结果一致，表明疏水相互作用是 zein 与姜黄素相互作用的主要原因。

同时，在姜黄素通过各种蛋白质封装的情况下，静电相互作用和 pH 变化在获得稳定的封装配方中起着重要作用。因此，Li 等人 [207] 使用多种光谱技术（UV–Vis 和荧光光谱）和分子对接研究了大豆蛋白分离物 (SPI) 与姜黄素的基本作用机制。根据这些分子对接模拟，姜黄素分子主要通过氢键和疏水相互作用与两种蛋白质（β-CONglitinin (7S) 和大豆 glycinin (11S)）复合，这些相互作用在不同 pH 值下发生了变化，如图 17 所示。在 pH 3 和 7 下获得的结果相近，因为在这个范围内姜黄素不带电。这些分子对接的唯一缺点是无法证明 7S 和 11S 在 pH 3 和 7 下对姜黄素的亲和力相同。这是由于分子对接无法模拟不同 pH 值下 SPI 分子的修饰结构和疏水区域的暴露。尽管存在这些缺点，分子对接结果仍可以与在 pH 7 和 3 下进行的实验结果相关联。在 pH 7 下，姜黄素的封装效率达到了 80.84%。根据荧光光谱实验，疏水相互作用促进了纳米复合体的形成，姜黄素对大豆蛋白分离物具有强烈的荧光静态效应。

此外，为了实现最佳的姜黄素封装过程，需要使用多功能且稳定的纳米载体，这些载体可以显著提高封装配方的生物利用度和治疗效果。在姜黄素封装过程中最广泛使用的纳米载体是 niosome。niosome 的独特双层结构由非离子表面活性剂在水介质中的自组装形成，可以保护封装的化合物免受过早降解，并确保其可控释放。因此，Khaleghian 等人 [208] 使用 Autodock Vina 1.1.2 软件进行了分子对接模拟，研究了封装在 niosome 中的姜黄素的抗生物膜作用。在这些分子对接模拟中，使用了 N-乙酰葡萄糖胺转移酶 (IcaD)，该酶受 niosome 中姜黄素的负调控。分子对接分析基于 IcaD 的最高结合亲和力（?8.3 kcal/mol）和理想的均方根差 (RMSD) 为 0 以及与姜黄素的分子相互作用（图 18）。随后通过实证研究验证了姜黄素含 niosome 的抗生物膜效果及其对多重耐药 (MDR) 金黄色葡萄球菌菌株中 IcaD 基因表达的影响。

通过使用大豆蛋白分离物水解物 (SPIH) 可以显著提高姜黄素在封装过程中的稳定性、溶解性和生物利用度，SPIH 作为高效、天然且可生物降解的载体，用于封装这种生物活性化合物。因此，Ma 等人 [209] 使用分子对接模拟分析了姜黄素 (Cur) 与大豆蛋白分离物水解物 (SPIH) 的两个亚单位 (7S 和 11S) 之间的相互作用模式。在此模拟中，Cur 与 7S 和 11S 的相互作用涉及大量的氢键、碳-氢键和疏水相互作用（图 19）。姜黄素与 SPIH 的绝对结合能超过 7 kcal/mol，表明姜黄素与大豆蛋白分离物水解物发生了自发结合。这些分子对接结果得到了 FTIR 数据和荧光光谱的证实，表明疏水相互作用和氢键在姜黄素与 SPIH 之间的相互作用中至关重要。因此，分子对接结果为设计新的SPIH–Cur纳米粒子提供了起点，这得益于SPIH在封装和稳定亲脂性生物活性物质方面的潜力增强。图19 这张图片的替代文本可能是使用AI生成的。全尺寸图片 7S和11S蛋白与姜黄素结合过程的示意图 [209] 已经证明，基于pH值的封装技术是封装姜黄素最有效的方法之一。这种方法是环保的、不使用有机溶剂的，并且能够有效地将疏水性生物活性化合物（例如姜黄素）封装在蛋白质或脂质体等载体中。为了模拟姜黄素与亲水性球状蛋白卵白蛋白（OVA）的pH值驱动封装过程，Li等人[210]在pH值为7.0、10.0、11.0和12.0时精确地去质子化了该蛋白。使用分子对接技术研究了这种蛋白与姜黄素之间的相互作用模式。根据分子模拟的结果，在受体腔体上识别出两个结合位点，即结合位点1和结合位点2，如图20所示。由于与配体分子大小及其周围氨基酸环境的限制，这两个结合位点都成功地产生了对接后的配体构象。此外，结合位点1和结合位点2的结合能值均小于-5 kcal/mol，表明OVA可以通过pH值驱动的机制来封装姜黄素（图20）。图20 这张图片的替代文本可能是使用AI生成的。全尺寸图片 pH值对OVA和姜黄素分子对接结果的影响，包括结合位点的位置、氨基酸的电荷状态以及2D相互作用图 [210] 这些分子对接结果补充了实验结果，解释了在荧光光谱中观察到的姜黄素与OVA之间相互作用的变化。与荧光光谱中观察到的结构变化不同，傅里叶变换红外光谱（FTIR）中识别出的变化在pH值达到10时突然出现，此时姜黄素与OVA之间的相互作用发生了变化。因此，相互作用机制从主要由静电相互作用主导转变为疏水相互作用以及两者的协同作用，同时观察到OVA的二级结构发生了变化，姜黄素的溶解度也增加了。4.3 分子动力学模拟：评估稳定性和释放行为 分子动力学模拟补充了关于各种系统中封装姜黄素的分子对接研究，提供了有关这些制剂的结构行为和稳定性的更详细信息。通常，分子动力学（MD）模拟用于表征受体-配体相互作用。这类模拟的主要目的是描述在生理条件下受体-配体复合物随时间的稳定性、动态变化和构象变化[211]。根据聚合物基质的复杂性，分子动力学模拟的持续时间可以从1纳秒到100纳秒不等，聚合物系统的尺寸可以从几十纳米到几百纳米不等。有两种主要的软件包（GROMACS和AMBER）用于在特定基质中执行姜黄素的分子动力学模拟，但每种软件包都有其自身的特点。在这些软件包中，GROMACS在再现分子相互作用方面确保了高效的灵活性和精确性[193, 212]。用于姜黄素封装系统的分子动力学（MD）模拟最常见的力场包括广义Amber力场（GAFF）、amber99SB力场和CHARMM通用力场（CgenFF）。大多数关于姜黄素的分子动力学模拟集中在胶束或聚集体的形成[213]、姜黄素-溶剂相互作用[214]以及pH值和温度对稳定性的影响[215]上。近年来，已经开发了一些关于姜黄素封装和药物递送的分子动力学模拟。因此，进行了各种分子动力学模拟，旨在研究结合能和封装效率、释放机制以及姜黄素在某些载体（环糊精、脂质体或聚合物纳米粒子）中的结构稳定性。因此，分子动力学模拟允许量化结合亲和力、识别有利的相互作用构象，并评估能量稳定性，这为优化各种基于姜黄素的封装系统提供了合理的依据。最近，一些研究人员将计算预测与实验验证相结合，证明了基于分子动力学模拟的自由能计算可以与封装效率和功能性能准确相关联。因此，可以减少试错实验的次数，并确保各种基于姜黄素的递送系统的有效设计。Feng等人[166]使用AMBER 14软件套件进行了600纳秒的分子动力学（MD）模拟，分析了去支链淀粉（DBS）和姜黄素之间的相互作用，考虑了两种力场：GLYCAM-06（用于DBS）和GAFF（用于姜黄素）。这两种力场之间的区别在于它们的参数化目的、处理糖类/生物分子的方式以及对不同类型原子/基团的参数精度。GLYCAM-06是一种针对碳水化合物的力场，适用于α-和β-异构体以及所有大小和构型的单糖环。而GAFF是一种通用力场，适用于其他特定力场（如AMBER用于蛋白质/DNA，GLYCAM用于碳水化合物）未覆盖的小有机分子和片段。这项研究分析了DBS和姜黄素之间形成的氢键和水桥。共识别出22个稳定的氢键，其中水与姜黄素分子之间的氢键比例达到了94.74%。所有这些模拟数据表明，氢键的存在贯穿了整个模拟过程。因此，这项研究中的MD模拟显示，去支链淀粉和姜黄素之间的水桥可能在获得基于乳液的姜黄素递送系统中起着重要作用，从而由于姜黄素在水溶液中的稳定性和溶解度的提高而改善了乳液的性能（图21）。这些分子动力学结果与实验结果一致，实验中使用了扫描电子显微镜（SEM）进行形态学检查，并通过热重分析（TGA）研究了乳液中颗粒的热行为。根据SEM分析得到的颗粒形态，姜黄素被封装在β-环糊精的空腔中。TGA分析也支持了这一点，该分析将温度从20°C升至104°C来研究姜黄素-DBS乳液的热行为。因此，观察到姜黄素的重量损失非常小，这意味着这种疏水分子仍然存在于制备的乳液中。图21 这张图片的替代文本可能是使用AI生成的。全尺寸图片 在含有姜黄素水溶液的DBS系统中，从0纳秒的初始构象到600纳秒的最终构象的构象转变快照 [166] Zatorska-P?achta等人[216]进行了另一项分子动力学研究，以了解姜黄素分子如何在聚苯乙烯（PS）基质中相互作用和组织。这些原子级分子动力学模拟的主要目的是展示姜黄素如何被封装在基于聚苯乙烯的纳米粒子中。分子动力学模拟使用GROMACS 2018软件进行了500纳秒，以获得紧凑的聚集体。MD模拟显示，PS纳米粒子的疏水核心是由单独包裹的聚合物链组成的，这些链相互粘附。此外，没有在PS形成的核心和姜黄素之间识别出特定的相互作用。因此，根据这些分子动力学结果，可以得出结论，由于PS的疏水性，药物可以被纳入PS基质中，如图22所示。这种在分子动力学模拟中观察到的姜黄素聚集与使用激光扫描共聚焦显微镜（LSCM）获得的微观观察结果一致。实际上，LSCM图像显示，在较高药物浓度下，姜黄素在微球内部分布不均匀。图22 这张图片的替代文本可能是使用AI生成的。全尺寸图片 Cur在PS基质中的嵌入快照（其中，Cur用黄色表示，PS苯基团用蓝色表示，与Cur的距离为1纳米）[216] 此外，Rezaeisadat等人[213]使用分子动力学模拟详细研究了改性的PNIPAAm-b-PEG嵌段共聚物作为智能纳米药物递送系统与姜黄素分子（作为药物）之间的相互作用。这些模拟使用GROMACS软件进行，以研究聚合物在水溶液中的行为。在这些分子模拟中，使用了amber99SB力场来预测聚合物的折叠倾向、随着回转半径（Rg）减小而形成的球状结构以及链间氢键的增加。在这项研究中，对药物的封装行为、分子间相互作用、药物-聚合物胶束的结构特性以及药物在胶束中的装载能力进行了一系列分析。因此，观察到PNIPAAm-b-PEG聚合物的相变温度在300–305 K范围内，在聚合物浓度为9%时，形成的胶束的有效半径为4.36纳米，确保了最佳的凝胶形状。此外，还模拟了在310 K下姜黄素与随机分布在模拟盒子中的十种药物之间的相互作用，模拟时间为50纳秒。从这些模拟数据可以看出，在不到2.5纳秒的时间内，形成了姜黄素聚集体。因此，在50纳秒的分子动力学模拟后，药物聚集和封装过程已经完全发生，如图23所示。图23 这张图片的替代文本可能是使用AI生成的。全尺寸图片 从0纳秒到50纳秒A药物聚集过程和B药物封装过程的快照 [213] 总之，MD模拟可以用来预测药物递送系统的性质，但需要通过实验方法进行验证，以便更深入地理解无法直接观察到的过程。此外，实验方法可以研究环境和pH值对离子以及药物释放的影响，通过降低局部温度来实现。运行分子对接结合分子动力学（MD）模拟是研究姜黄素在各种系统（环糊精、脂质体、聚合物纳米粒子或蛋白质、MOFs等）中封装的最有效方法之一。这种组合提供了每种方法单独无法提供的互补信息。分子对接结合分子动力学模拟可以提供快速预测、现实验证、热力学分析以及对封装机制的理解，从而能够设计出更高效的姜黄素递送系统。然而，这些模拟仍然存在一些限制，例如释放速率、长期稳定性或姜黄素在基质中的扩散。因此，建议将这些分子模拟数据与各种实验分析相结合。4.4 体内建模：与封装策略的整合、局限性和未来展望 分子对接和MD模拟的真正价值在于它们与实验封装方法的整合。当单独应用时，计算研究的预测能力有限。然而，当与配方数据结合时，它们可以实现更合理和基于机制的设计过程。在第3节讨论的各种封装策略中，体内建模可以支持：载体选择，通过识别与姜黄素具有强且稳定相互作用的材料；配方优化，通过预测化学修饰或成分变化的影响；稳定性评估，通过评估姜黄素对环境压力的保护；释放预测，通过将相互作用强度与扩散或解离行为联系起来。这种整合方法与“引言”中概述的概念框架一致，即姜黄素的固有性质指导封装策略的选择，实验研究评估稳定性和生物利用度，而体内工具提供分子级别的反馈，用于合理配方优化。尽管它们的实用性不断提高，但分子对接和MD模拟仍存在必须承认的局限性。对接结果的准确性取决于评分函数和结构模型，而MD模拟受到力场质量、模拟时间尺度和计算成本的限制。力场的准确性是用于研究姜黄素在不同基质（胶束、环糊精、聚合物纳米粒子、脂质体等）中封装机制的分子动力学模拟的关键因素。力场决定了分子内和分子间相互作用的描述方式，直接影响复合物的稳定性、结合能和封装过程的动态。在许多研究中，姜黄素参数是通过半经验方法或基于密度泛函理论（DFT）计算获得的，这引入了对参数化方法的显著依赖性。非极化力场可能会低估电子诱导效应，尤其是在异质环境中，例如疏水-亲水界面。因此，经典力场固有的近似性限制了姜黄素包封机制模拟的准确性。通过与实验数据（结合能、复合物尺寸和热力学稳定性）的比较，或使用混合量子力学/分子力学（QM/MM）方法来验证结果，对于提高对所得结论的信心至关重要。在姜黄素在不同系统中的包封分子模拟中，一个主要障碍是采样限制。这些限制影响了分子机制的描述以及热力学和动力学估计的准确性。使用粗粒度分子动力学（粗粒MD）可以部分缓解这些问题，但并不能完全消除所研究系统的时间尺度和复杂性所带来的约束。使用GROMACS和AMBER等成熟软件包进行的分子动力学模拟为研究超分子系统中的姜黄素包封提供了一个可靠的框架。然而，无论使用何种软件实现，包封过程的描述都受到基本采样限制的制约，而这些平台中的算法和方法只能部分缓解这些限制。在所有三个软件包中，传统的原子级MD模拟的时间尺度都限制在纳秒到数百纳秒之间，即使在高级并行化下也是如此。与姜黄素包封相关的过程，包括分子的脱溶、穿过宿主腔体屏障以及系统的结构重组，通常发生在更长的时间尺度上，导致自由能景观的采样不完整。因此，使用GROMACS或AMBER生成的轨迹倾向于陷入局部最小值，自由状态和包封状态之间的罕见转变不会自发观察到。这一限制影响了热力学性质的收敛性，并削弱了对包封过程的机制解释。此外，准确模拟由多组分系统和生物流体组成的复杂构建环境仍然具有挑战性。尽管如此，计算能力的持续进步、力场的开发以及多尺度建模不断扩展了计算机模拟方法的应用范围。将对接和MD模拟与实验配方研究相结合，对于减少试错实验和加速高效姜黄素输送系统的开发具有重大潜力。分子对接和分子动力学模拟已成为理解和优化姜黄素包封策略不可或缺的工具。通过提供关于姜黄素-载体相互作用的分子级见解，这些方法补充了实验技术，并实现了预测性的、基于机制的配方设计范式。它们与包封技术的结合代表了朝着理性设计稳定、生物可利用且特定于应用的姜黄素输送系统的重要一步。

在上述配方策略的背景下，评估体内吸收和药代动力学影响对于评估姜黄素从其剂型中释放的有效性至关重要。口服生物利用度的提高通常通过分析关键药代动力学参数来支持，如最大血浆浓度（Cmax）、半衰期（t1/2）和浓度-时间曲线下面积（AUC），这些参数共同反映了系统暴露的速率和程度。总体而言，分析的体内研究突显了用于评估基于姜黄素的配方的多种药代动力学方法，反映了包封策略的多样性以及每种方法的方法学限制。在这方面，Adel等人[88]评估的脂质体配方显示出高效的包封效果，表现为Cmax和AUC值的增加，以及tmax的降低，表明与游离姜黄素粉末相比，吸收更快更广泛。此外，延长的肺部滞留时间也通过平均停留时间（MRT）值的增加得到了体现。同样，Madhavi等人[217]研究了通过O/O溶剂蒸发制备的Eudragit S100基姜黄素微球的药代动力学，在大鼠口服后。与游离姜黄素相比，微胶囊化配方导致系统暴露增加，表现为更高的Cmax（1.82对比1.02 μg/mL）和AUC（23.18对比7.94 μg h/mL）。延迟的tmax（8小时对比3小时），以及降低的清除率和增加的t1/2，表明吸收缓慢、释放延迟和系统持久性延长，这与结肠靶向特性一致。基于热熔挤出法获得的固体分散体的研究也观察到了类似水平的药代动力学稳健性。无论是Eudragit? EPO基系统[145]还是无定形聚合物配方[146]，都显著增加了系统暴露，AUC值大约是游离姜黄素的1.5-2.2倍。延迟的tmax和延长的半衰期表明吸收缓慢但持续，这是缓释系统的特征。这些发现证实了姜黄素在无定形基质中的分子分散是增强口服吸收的最有效策略之一，即使在没有真正纳米结构化的情况下也是如此。另一方面，一些研究提供了生物利用度改善的间接证据，但没有报告经典药代动力学参数。例如，基于虫胶-槐胶的CESL-NP配方[218]在糖尿病肾病的小鼠模型中进行了体内评估，显示出比游离姜黄素-EGCG组合低五倍的剂量下显著更好的治疗效果，表明其具有增强的功能性口服生物利用度。尽管这些发现很有前景，但缺乏药代动力学参数数据限制了机制解释和与其他输送系统的直接比较。一个特殊的案例是基于甘油单油酸酯的脂质纳米颗粒[219]，其中静脉给药后Cmax的极端差异和血浆持久性的延长表明其对防止降解和控制释放有重要贡献。然而，这些结果对于口服给药的临床相关性仍然有限，因为给药途径绕过了决定姜黄素吸收的关键胃肠道屏障。同样，通过一步热熔挤出法获得的姜黄素-Eudragit? EPO纳米颗粒[144]在大鼠口服后显示Cmax增加了1.68倍，同时姜黄素代谢物的Cmax和AUC也有显著改善。这些发现表明，吸收的优化并不总是直接反映在母体化合物的血浆水平上，还体现在随后的代谢动态中。当pH值在较宽范围内变化（从3到10）时，姜黄素降解的动力学一直是长期研究的主题[220]，这揭示了研究人员对此挑战的关注。因此，姜黄素也在pH敏感的可注射系统中进行了研究，形式为负载在剥离的LDH上的无机X-LDH/CRC纳米颗粒[150]。尽管没有报告经典药代动力学参数，但在A549异种移植模型中的体内评估显示肿瘤质量显著减少（2.03±0.58克对比约3.8克），且没有全身毒性。pH依赖性的释放曲线（pH 5时约96%对比pH 7.4时约41%）和良好的血液相容性（<5%溶血）表明姜黄素的局部可用性增加。然而，缺乏完整的药代动力学研究限制了对其全身行为的推断。一个独特的例子是多层S/O/W乳液系统[173]，其目的不是增加系统暴露，而是分析胃肠道分布。姜黄素在小肠中的优先分布，以及共包封化合物fucoxanthin在结肠中的滞留，表明生物利用度也可以被概念化为靶向的局部可用性，而不仅仅是总血浆暴露。这种方法对于营养应用或肠道病理学特别相关，但不能直接与经典药代动力学研究进行比较。补充性地，量化固定时间点或有限时间间隔内口服给药后血清水平的研究提供了体内吸收的有用指示。然而，这些数据不足以进行完整的药代动力学表征，因为它们不允许可靠地估计AUC或清除率。在这方面，Rivera-Pérez等人[68]评估了胃内给药后的吸收，并观察到大约2小时时的最大血清信号，而纳米乳液和微胶囊化配方产生的血清水平显著高于水中的姜黄素。这些研究的比较分析表明，报告关键药代动力学参数的配方为姜黄素的系统生物利用度改善提供了最稳健的证据。尽管如此，包含严格药代动力学表征的体内研究数量相对有限，这突显了当前文献的一个重要局限性，并为进一步研究提供了机会。通过HME和基于聚合物的微胶囊或纳米胶囊系统获得的固体分散体在增强吸收和控制释放之间取得了良好的平衡。相比之下，依赖于药效学指标或局部组织分布的研究应被视为间接证据，在特定背景下相关，但在直接比较方面有限。未来研究的一个关键方向是扩展使用协调药代动力学方法的体内研究，以实现不同配方策略的严格和可比评估，并避免基于不完整指标的高估生物利用度。

姜黄素是一种具有广泛治疗潜力的天然化合物，其抗氧化、抗炎、抗癌和神经保护活性得到了令人信服的证据支持。尽管如此，其在食品、制药和生物医学应用中的实际应用却受到内在物理化学和药代动力学限制的严重阻碍，包括在水中的溶解度差、在生理条件下的化学不稳定性以及极低的口服生物利用度。这些限制解释了为什么传统配方常常失败，并强烈表明微胶囊化不仅仅是一种配方改进，而是一种支持姜黄素有效使用的必要策略。本综述强调，微胶囊化在将姜黄素从不稳定的生物活性化合物转化为可行的功能成分方面发挥着重要作用。包封策略提供了物理化学保护，增强了表观溶解度，并实现了可控和靶向释放，从而提高了生物可及性和功能性能。已经仔细研究了包括喷雾干燥、离子凝胶化和复合凝聚等传统方法，以及电喷雾、纳米喷雾干燥、基于挤出的技术和无机或混合输送系统等先进方法。总体证据表明，配方性能受到载体组成、包封结构和加工条件的强烈控制，基于蛋白质和两亲性聚合物的系统通常通过与姜黄素的特定分子相互作用提供了更高的稳定性。同时，比较分析清楚地表明，没有一种包封技术可以被认为是普遍最优的。每种方法都存在与热应力、对工艺参数的敏感性、可扩展性、长期稳定性和释放控制相关的固有权衡。因此，包封策略的合理选择应遵循“适合用途”的原则，在技术可行性、成本效益和工业可扩展性与预期应用的功能要求之间取得平衡，无论是营养、制药、化妆品还是生物医学应用。本综述的一个核心和独特贡献是将实验微胶囊化策略与分子对接和分子动力学模拟相结合。通过在分子水平上阐明姜黄素-载体相互作用，计算机模拟方法提供了关于结合亲和力、构象稳定性和环境响应的预测性见解。当与实验配方数据结合使用时，这些工具支持从经验性的试错开发向理性、基于机制的配方设计的转变，支持明智的载体选择和稳定性和释放行为的针对性优化。尽管本综述中展示了显著进展，但仍需承认几个限制。不同姜黄素输送系统之间的体内药代动力学参数的直接和系统比较仍然很少，这限制了超出定性趋势或体外观察的生物利用度提高的定量评估。此外，某些载体材料（特别是复杂的混合或无机系统）的可扩展性、长期稳定性和安全性需要在超出实验室规模的研究之前进一步验证。从计算角度来看，分子对接和分子动力学模拟提供了关于姜黄素-载体相互作用的宝贵机制见解，但仍受到力场准确性、采样限制以及需要一致实验验证的限制，特别是在异质和多组分包封环境中。未来研究应侧重于开发结合了既定包封技术的可扩展性和先进材料的精确性和适应性的混合和多功能输送系统。应更多关注特定应用的设计，特别是针对胃肠道靶向、位点特异性释放以及由pH值、酶或病理微环境触发的响应行为。同时，多尺度计算建模的进步、改进的力场和长时间模拟预计将进一步提高计算机模拟工具的预测能力，从而能够在真实的生物条件下更准确地模拟复杂的多组分输送系统。此外，还应该优先考虑将包封设计与转化考虑相结合，包括法规合规性、材料的可持续性和储存期间的长期稳定性。绿色加工技术、生物相容性载体以及预测性计算框架的结合，为加速基于姜黄素的配方从实验室研究向商业产品的转化提供了特别有前景的方向。总之，微囊化技术与分子级计算建模的结合，为合理开发稳定、生物可利用且针对特定应用的姜黄素递送系统提供了一个强大而综合性的框架。这种综合方法有望在将姜黄素从一种具有科学吸引力的分子发展成为下一代食品、药品和生物医学产品中始终有效的成分方面发挥关键作用。