《Neuropeptides》：Paeoniflorin mitigates hyperoxia-induced cognitive deficits in neonatal mice by modulating p38/JNK signaling to reduce oxidative stress and neuroinflammation
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黄超|张宪静|于静薇|轩周辉|徐春华|李向丹|崔海霞|徐东源中国吉林省延边大学细胞功能与药理学重点实验室，延吉市摘要高氧是一种常见的环境条件，与新生儿重症监护病房中的氧气治疗相关。这可能导致海马体的发育损伤以及长期的学习和记忆障碍。尽管芍药花苷（PF）以其抗炎和抗氧化特性而闻名，
黄超|张宪静|于静薇|轩周辉|徐春华|李向丹|崔海霞|徐东源
中国吉林省延边大学细胞功能与药理学重点实验室，延吉市
摘要
高氧是一种常见的环境条件，与新生儿重症监护病房中的氧气治疗相关。这可能导致海马体的发育损伤以及长期的学习和记忆障碍。尽管芍药花苷（PF）以其抗炎和抗氧化特性而闻名，但关于其在新生儿高氧脑损伤后改善长期认知缺陷的能力的系统研究仍然不足，特别是在调节p38/JNK MAPK信号通路方面的作用方面。本研究在新生儿小鼠高氧暴露模型中评估了PF对海马损伤和认知缺陷的影响，并探讨了其作用机制。新生儿小鼠暴露于高氧环境（85%的氧气，持续7天）的同时接受PF治疗（同样持续7天）。与Hyp组相比，PF显著降低了海马体的氧化应激，抑制了小胶质细胞的激活和炎症因子的上调，并减轻了组织损伤。在行为评估中，PF显著改善了空间学习和记忆缺陷（通过Morris水迷宫测试体现），并在新物体识别任务中提高了识别偏好。进一步的分子分析显示，PF显著抑制了p38和JNK的磷酸化及激活，表明它可能通过调节p38/JNK相关的炎症-氧化应激通路发挥神经保护作用。这些结果支持PF作为高氧相关神经发育损伤的潜在治疗候选物，并为针对围产期氧气治疗相关脑损伤的机制研究和药物开发提供了实验证据。
引言
氧气治疗是新生儿重症监护病房中重要的生命支持措施。然而，长时间或过度的暴露于高氧环境中会导致新生儿脑损伤和不良的长期神经发育结果（Lithopoulos等人，2022年）。在新生儿期，大脑经历快速的神经发生、突触形成和髓鞘化过程，而其抗氧化防御系统尚未成熟。过高的氧分压会生成大量的活性氧（ROS），导致脂质过氧化、蛋白质和DNA损伤，并引发炎症级联反应（Fang等人，2025年；Richard，2025年）。海马体是参与学习和记忆的关键脑区，对氧化应激和炎症刺激极为敏感。高氧引起的高海马损伤被认为是长期认知缺陷的关键结构基础（Challa等人，2023年）。因此，探索安全有效的神经保护策略以对抗高氧引起的新生儿脑损伤对于改善与氧气治疗相关的长期神经发育结果至关重要。
氧化应激与神经炎症之间的相互作用是高氧引起脑损伤的中心病理机制（Zaghloul等人，2023年）。高氧暴露导致的ROS异常积累会直接损伤神经元，激活小胶质细胞，并促进促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）的释放，进一步加剧氧化应激和炎症反应（Liu等人，2026年；Nikam等人，2023年）。小胶质细胞的持续过度激活和炎症因子水平的升高会导致海马神经元结构损伤、突触可塑性降低、髓鞘化受损以及神经营养支持不足，最终导致学习和记忆能力下降（Attiq等人，2025年；Yang等人，2025年）。
芍药花苷（PF）是一种存在于芍药属植物中的单萜糖苷，具有抗氧化、抗炎和神经保护作用。先前的研究表明，PF可以抑制p38和JNK的磷酸化，从而减少神经炎症和氧化损伤（Choi等人，2025年；Yan等人，2023年）。然而，尚不清楚PF是否能在高氧引起的新生儿小鼠脑损伤模型中改善长期认知结果，或其效果是否与调节p38/JNK通路有关。因此，本研究旨在确定PF是否通过调节p38/JNK信号通路来缓解高氧引起的高海马氧化应激和炎症反应，从而改善由高氧环境导致的神经损伤。
章节片段
主要试剂
磷酸化p38（p-p38，#sc-166182）、p38（#sc-81621）、磷酸化JNK（p-JNK，#sc-6254）、脑源性神经营养因子（BDNF，#sc-65514）、髓鞘碱性蛋白（MBP，#sc-376995）和山羊抗兔IgG/辣根过氧化物酶标记物（#16K22C）均购自中国武汉的Boster生物技术有限公司。山羊抗鼠IgG/辣根过氧化物酶标记物（#ZB-2305）购自中国北京的中山金桥生物技术有限公司。β-actin
PF改善高氧暴露引起的生长受限并缓解脑水肿
与Con组相比，Hyp组的新生儿小鼠体重增长明显受限，P7后的体长发育也延迟（图1C和D）。PF干预改善了这些情况，其中Hyp + PF-H组（50 mg/kg/天）的改善更为显著，表明PF可以缓解高氧引起的生长抑制。进一步分析脑水含量发现，Hyp组的脑水含量显著增加。
讨论
海马体是记忆形成和空间导航的关键脑区，在高氧暴露后易受到损伤（Hencz等人，2024年）。高氧会引起氧化应激和神经炎症反应，导致海马损伤和长期认知障碍（Montuoro等人，2025年）。本研究发现，芍药花苷（PF）显著改善了早产小鼠的高氧诱导的海马病理变化。
结论
PF通过抑制p38/JNK MAPK信号通路的异常激活，缓解了新生儿小鼠脑组织中的高氧诱导的氧化应激和神经炎症反应，从而改善了认知功能。这些结果为PF作为早产儿氧气治疗相关脑损伤的潜在治疗候选物提供了实验证据，并为针对MAPK通路干预中枢神经系统疾病提供了新的策略。
伦理声明
本研究方案已获得延边大学动物福利与伦理委员会的批准（批准编号：YD20251107001）。
资助
本研究得到了国家自然科学基金（资助编号：81860279）、吉林省自然科学基金（资助编号：YDZJ202401075ZYTS）以及吉林省教育厅项目（JJKH20230634KJ）的支持。
CRediT作者贡献声明
黄超：数据整理、初稿撰写。张宪静：数据整理、方法学设计。于静薇：研究实施、方法学设计、验证。轩周辉：研究实施、方法学设计。徐春华：数据整理、方法学设计。李向丹：研究实施、方法学设计。崔海霞：研究实施、验证、初稿撰写。徐东源：数据整理、资金获取、研究实施、审稿与编辑。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
