《Bioorganic Chemistry》：A membrane-targeting BioAIE-active photosensitizer via berberine-Tetraphenylethylene combination for photodynamic eradication of planktonic and biofilm Bacteria
编辑推荐：
李志豪|李达然|孙一琼|朱凯伟|孔洪涛|马克斯韦尔·安波马-维雷科|塞德里克·齐佐尔·科乔·阿门戈|张恩|李永尧中国兰州大学化学与化学工程学院天然产物化学国家重点实验室，兰州730000摘要尽管合成聚集诱导发光光敏剂（AIE-PSs）在生物应用中得到广泛应用，但其结构复杂性和不可
李志豪|李达然|孙一琼|朱凯伟|孔洪涛|马克斯韦尔·安波马-维雷科|塞德里克·齐佐尔·科乔·阿门戈|张恩|李永尧
中国兰州大学化学与化学工程学院天然产物化学国家重点实验室，兰州730000
摘要
尽管合成聚集诱导发光光敏剂（AIE-PSs）在生物应用中得到广泛应用，但其结构复杂性和不可再生性限制了进一步的发展。天然产物具有结构多样性和可再生性，但由于固有的结构限制，其性质难以定制。因此，整合合成产物和天然产物的互补优势是一种合理的策略。基于双重AIE组合策略，我们通过将具有AIE活性的天然产物小檗碱（BBR）与经典的AIE骨架四苯乙烯（TPE）共价连接，开发出一种新型的靶向膜层的BioAIE-PS，即TPE-BBR。这种独特的分子结构不仅能够高效生成活性氧（ROS），还能通过阳离子效应实现选择性结合和靶向细菌膜。这种靶向膜层的机制与光动力作用之间的协同作用使TPE-BBR能够有效消除浮游细菌和生物膜，同时降低诱导药物耐药性的风险。值得注意的是，TPE-BBR的ROS生成效率和抗菌性能显著优于其两个单独的AIE组分。此外，在感染伤口的小鼠模型中，TPE-BBR处理显著减少了细菌负荷并加速了伤口愈合。本研究验证并扩展了双重AIE组合策略在开发BioAIE-PSs中的实际应用，展示了靶向膜层的生物活性BioAIE-PSs在抗感染治疗中的潜力。
引言
细菌感染已成为人类健康的主要威胁之一[1]、[2]。由于抗生素的过度使用以及细菌的快速生长和变异，细菌耐药性已经出现，导致抗生素的治疗效果显著下降[3]、[4]。此外，细菌可以将其自身包裹在分泌的细胞外聚合物物质（EPS）中[5]、[6]、[7]。生物膜的形成有效阻碍了抗生素的渗透，从而使与生物膜相关的细菌对抗生素的耐受性比浮游细菌高10至1000倍[8]、[9]、[10]。目前，细菌进化的速度远远超过了新抗生素的开发进度[11]。因此，迫切需要开发出不易诱导细菌耐药性的创新策略和抗菌剂来应对这一严峻挑战。
在众多治疗手段中，抗菌光动力疗法（APDT）作为一种新兴的治疗方式，因其非侵入性、低副作用和低诱导细菌耐药性的倾向而脱颖而出[12]、[13]。APDT利用光、氧气和光敏剂（PSs）的协同作用产生的活性氧（ROS）来诱导病原体中多种生物分子（如膜、蛋白质和DNA）的氧化损伤，最终导致细菌死亡[14]、[15]、[16]。近年来，几种具有聚集诱导发光（AIE）特性的光敏剂已被应用于细菌感染治疗，表现出高效的ROS生成能力，同时有效防止了大多数传统光敏剂因容易聚集而导致的荧光淬灭现象[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]。其中，基于天然产物或其衍生物开发的BioAIE活性光敏剂结合了天然产物和AIE材料的双重优势，因此受到了研究人员的广泛关注[25]、[26]、[27]。然而，只有少数BioAIE-PSs被应用于抗菌研究，在细菌生物膜的消除和细菌靶向等方面仍存在局限性[28]、[29]、[30]、[31]、[32]。
优化AIE-PSs的结构是增强或调节其内在特性的有效策略之一[33]、[34]。鉴于APDT过程中ROS的寿命和作用范围极其有限，通过AIE-PSs实现有效的细菌靶向对于提高其抗菌性能至关重要[30]、[31]。细菌膜在生命活动中起着关键作用，被认为是重要的药物靶点之一[35]。阳离子光敏剂可以通过静电相互作用与细菌膜结合，从而有助于它们渗透到细菌生物膜中，增强消除浮游细菌/与生物膜相关细菌的能力[36]、[37]、[38]。作为大自然赋予的宝贵资源，天然产物（NPs）蕴含了多种天然阳离子结构。这些结构具有可再生性、结构多样性和生物相容性等优势，通常具有一定的药理活性，为开发阳离子光敏剂提供了丰富的结构模板[39]、[40]、[41]。因此，基于NPs合理设计靶向膜层的BioAIE-PSs是开发更可持续、更安全、更有效的抗菌光动力疗法的关键步骤。
此前，我们通过将一种天然产物与化学合成的光敏剂结合，获得了一种融合型的双重AIE系统光敏剂（方案1A）[28]。该策略减少了单线态和三线态之间的能量差距，从而有效增强了I型和II型ROS的生成（方案1B）。在这项研究中，我们继续采用双重AIE组合策略，将具有AIE特性的阳离子天然产物小檗碱（BBR）与经典的AIE骨架四苯乙烯（TPE）结合，成功构建了一种新型的单键连接双重AIE系统光敏剂，命名为TPE-BBR（方案1C）。在光照下，TPE-BBR能够同时高效生成I型和II型ROS。同时，该化合物保留了BBR的固有阳离子结构，这一结构特征使其能够靶向细菌表面的负电荷细胞膜。通过破坏细菌膜完整性和光促进的ROS积累的协同作用，TPE-BBR能够快速有效地消除浮游细菌和细菌生物膜（方案1D）。此外，TPE-BBR的优异抗菌活性也在感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的小鼠伤口模型中得到了验证（方案1E）。我们希望这项研究有助于推进双重AIE组合策略的发展，并为新型靶向膜层的生物活性AIE光敏剂的合理设计提供有价值的见解。
章节片段
光物理性质和ROS生成评估
根据上述设计概念，为了获得一种新型的靶向膜层的BioAIE-PS，我们通过基于双重AIE组合策略的一步Suzuki偶联反应，将具有AIE特性的阳离子天然产物小檗碱（BBR）与经典的AIE骨架TPE结合，设计并合成了一种单键连接的双重AIE系统光敏剂TPE-BBR（图1A）。详细的合成路线和化学结构表征数据见支持信息（图）。
结论
总之，基于双重AIE组合策略，本研究开发了一种新型的单键连接双重AIE系统光敏剂（TPE-BBR）。其巧妙的分子设计赋予了高效的ROS生成能力和细菌膜靶向能力。TPE-BBR通过其阳离子性质选择性地结合细菌膜，特别是靶向膜成分中的PG和CL。通过持续的膜破坏和快速的ROS生成，TPE-BBR有效消除了浮游细菌
CRediT作者贡献声明
李志豪：撰写——原始草稿、可视化、方法学、正式分析、数据管理、概念化。李达然：方法学、正式分析、数据管理。孙一琼：方法学、正式分析、数据管理。朱凯伟：软件、方法学、数据管理。孔洪涛：方法学、研究、正式分析。马克斯韦尔·安波马-维雷科：撰写——原始草稿、验证。塞德里克·齐佐尔·科乔·阿门戈：撰写——原始草稿、监督。张恩：撰写——审阅
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
该项目得到了河南省科技厅（252102311218）和平原实验室的开放资助（2023PY-OP-0103）的支持。
