铁离子驱动的二聚体吲哚菁纳米诊疗技术，用于磁共振/荧光成像及精准肿瘤治疗

《European Polymer Journal》：Ferric ion-driven dimeric indocyanine nanotheranostics for MR/fluorescence imaging and precise tumor therapy

　　

关玉尧|周世宇|支楠|裴青|丁俊|谢志刚

吉林大学中日联合医院放射科，长春，吉林130033，中华人民共和国

摘要

光热疗法（PTT）是一种有前景的非侵入性癌症治疗方法，但其临床应用受到靶向精度有限的阻碍。本文通过金属配位驱动的自组装方法合成了Fe(III)配位的二聚体吲哚菁绿纳米颗粒（Fe-DICG NPs）。制备的Fe-DICG NPs在808 nm激光照射下表现出优异的胶体稳定性和良好的光热性能。同时，Fe-DICG NPs能够实现双模成像，包括Fe引导的T₁加权磁共振成像和DICG辅助的近红外荧光成像。Fe-DICG NPs通过磁共振成像实现精确的治疗引导。体外和体内实验结果证实，Fe-DICG NPs可以显著促进肿瘤消退，并减轻全身毒性。我们的工作提供了一种简单高效的方法来构建用于肿瘤治疗的纳米平台，为推进PTT的精准临床应用提供了新的见解。

引言

作为一种有前景的非侵入性癌症治疗策略，光热疗法（PTT）具有高时空选择性、对周围正常组织的损伤小以及低全身毒性等优点，这与传统的化疗和放疗相比具有显著优势[1], [2], [3], [4], [5], [6]。通过将光转化为局部热量，PTT可以有效地诱导肿瘤细胞凋亡或坏死，同时避免严重的副作用，如药物耐药性和免疫系统损伤[7], [8], [9], [10], [11], [12]。这些优势使PTT成为临床治疗的潜在替代方案，特别是对于无法手术或肿瘤复发的患者[13], [14], [15], [16]。然而，PTT的临床应用受到靶向精度有限的制约。

吲哚菁绿（ICG）已被批准作为光热剂并在临床中得到广泛应用[17], [18], [19], [20], [21], [22]。然而，单体ICG的光稳定性较差，容易被肝脏清除，在肿瘤中的积累量有限，这严重限制了其治疗效果[23], [24], [25], [26]。二聚体ICG（DICG）是通过将两个ICG分子用桥接剂连接而成的。DICG由于分子内旋转受限和能级对齐优化，具有更高的光热转换效率（PTCE），从而减少了通过荧光或活性氧（ROS）产生的能量损失，促进了非辐射衰减[23], [27]。Wang等人开发的DICG光热转换效率高达95.6%，远高于单体ICG的47.2%[28]。尽管如此，DICG仍然面临清除速度快和在肿瘤中积累不足的问题。

铁具有独特的物理化学性质，使其成为构建兼具诊断和治疗功能的多功能纳米材料的理想候选材料[29], [30], [31], [32]。Fe(III)具有优异的顺磁性质，可作为T₁加权磁共振成像（MRI）的造影剂，通过加速质子松弛来实现[33], [34], [35], [36], [37], [38]。MRI在软组织分辨率和深部组织穿透方面具有无可比拟的优势，且不涉及电离辐射[39], [40], [41], [42], [43], [44]。此外，铁离子可以通过转铁蛋白介导的运输在体内自然循环，不会在组织中长期积累[45], [46]。金属配位驱动的自组装有助于构建具有增强胶体稳定性和改善肿瘤积累能力的纳米颗粒[47], [48], [49]。先前的研究表明，Fe³⁺与ICG的结合可以实现光动力疗法（PDT）、PTT、化学动力疗法（CDT）以及光声和MRI[50], [51], [52]。鉴于DICG的光热性能和光稳定性，铁离子与DICG的结合在推进肿瘤诊疗方面具有巨大潜力。

MRI引导的治疗策略在精准癌症治疗方面具有巨大潜力，可以有效克服传统光热疗法（PTT）固有的靶向精度不足的问题[53], [54], [55], [56], [57]。本文中，我们利用Fe³⁺和DICG作为构建单元，在DSPE-PEG_2k的存在下通过金属配位驱动的自组装方法合成了纳米诊疗剂（Fe-DICG NPs）。在此过程中，Fe³⁺与DICG中的磺酸基团配位，并通过疏水相互作用和π-π堆叠形成稳定的纳米组装体。制备的Fe-DICG NPs在808 nm激光照射下表现出优异的稳定性。在小鼠体内静脉注射Fe-DICG NPs后，这些纳米颗粒能够有效积累在肿瘤中，并实现优异的T₁加权MRI/NIR荧光成像（FI）性能，从而实现精确的MRI和FI引导的乳腺癌治疗（图1）。我们的工作提供了一种简单高效的方法来构建用于精准诊断和高效治疗的多功能纳米平台。

章节片段

Fe-DICG NPs的制备与表征

DICG的合成方法参照了先前的研究[58]。为了提高抗蛋白吸收能力，我们加入了DSPE-PEG_2k。借助DSPE-PEG_2k，我们通过纳米沉淀法制备了Fe-DICG NPs。在制备过程中，DICG与Fe³⁺的投料比例对其成功组装至关重要。图S1显示，DICG与Fe³⁺的摩尔比在1:1到1:5范围内均可形成纳米颗粒。

结论

总结来说，我们开发了一种多功能诊疗纳米平台Fe-DICG NPs，它结合了双模MRI/FI成像和PTT技术，用于乳腺癌的治疗。通过优化Fe³⁺/DICG的比例，获得了均匀稳定的Fe-DICG NPs，其组装过程通过配位相互作用、疏水相互作用和π-π堆叠得到稳定。同时，Fe-DICG NPs具有优异的光热性能，并实现了精确的FI和MRI双模成像。

CRediT作者贡献声明

关玉尧：撰写——原始草稿、方法学、实验研究、数据分析。周世宇：数据分析。支楠：数据分析。裴青：撰写——审稿与编辑、概念构思。丁俊：方法学、资金获取、概念构思。谢志刚：监督、资源提供。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了吉林省自然科学基金（项目编号：YDZJ202501ZYTS734）的自由探索项目的支持。