通过基于多重相似性融合的异构图推理以及范围受限的协作矩阵分解方法，探索小核糖核酸与疾病之间的潜在关联

《Engineering Applications of Artificial Intelligence》：Discovering potential associations between small nucleolar ribonucleic acids and diseases through multiple similarity fusion-based heterogeneous graph inference with range constrained collaborative matrix factorization

　　赖瑞涵|李晨明|钟凯阳|穆罕默德·德韦奇|唐勇
北京师范大学数学科学学院，北京，100875，中国

**摘要**
推断小核糖核酸（snoRNA）与疾病之间的关联对于疾病的早期诊断和干预至关重要。然而，传统的生物实验通常需要大量的资金和人力资源。我们提出了一种新的模型——基于范围约束的l2,1-协作矩阵分解的异构图推理（HGIRCLMFSDA），用于snoRNA-疾病关联分析，该模型结合了基于余弦相似性最大化的多核学习（CSM-MKL）。首先，所提出的CSM-MKL策略通过为每种相似性类型分配一致性感知权重，将三种异构相似性源自适应地整合到统一的snoRNA和疾病相似性矩阵中。接下来，应用范围约束的l2,1-协作矩阵分解（RCLMF）来填充邻接矩阵中的缺失值。最后，我们将处理后的相似性和邻接矩阵整合到一个异构图中，并通过异构图推理得出最终的关联得分。我们在三个不同规模的异构snoRNA-疾病关联数据集上评估了我们的模型，每个数据集都包含了多个snoRNA和疾病之间的实验验证关联。在五折交叉验证中，HGIRCLMFSDA的表现优于其他六种最先进的基线方法，其接收者操作特征曲线下面积（AUC）和精确度-召回率曲线下面积（AUPR）均最高。此外，我们对胃肿瘤、肺肿瘤、SNORD89和SNORD33进行了案例研究，大多数预测结果得到了实验数据的验证。这些结果证明了HGIRCLMFSDA的卓越预测性能。

**引言**
小核糖核酸（snoRNA）是一类小型非编码RNA，长度通常在60到300个核苷酸之间，主要位于真核细胞的核仁中。从结构上讲，它们可以分为两类：C/D盒snoRNA（SNORDs）和H/ACA盒snoRNA（SNORAs），两者都主要负责核糖体RNA的转录后修饰。具体来说，SNORDs催化2′-O-甲基化，而SNORAs促进假尿苷化（Dieci等人，2009；Bachellerie等人，2002；Reichow等人，2007）。越来越多的证据表明，snoRNA参与了关键的生物过程，包括基因表达调控（Fafard-Couture等人，2024）、RNA修饰和剪接（Chauhan等人，2024）。由于snoRNA在基因表达中的关键调控作用，它们受到了广泛的研究关注。近年来，研究发现snoRNA与多种疾病有关。例如，SNORA73B与DKC1的相互作用促进了MIB1信使RNA的假尿苷化，从而稳定了其表达并促进了子宫内膜癌的进展（Chen等人，2023）。此外，SNORA80E可能通过调节免疫反应影响糖尿病相关心力衰竭患者的心肌细胞铜死亡（Chen等人，2024）。在管腔A型乳腺癌中，SNORA47促进了干性和耐药性，促进了肿瘤进展和不良临床结果（Han等人，2025）。此外，SNORD115和SNORD116与阿尔茨海默病（AD）有关，它们干扰RNA成熟和蛋白质生物合成，从而导致神经元功能障碍和认知障碍（Hebras等人，2020；Coulson等人，2018；Gawade等人，2024）。SNORD17在胶质母细胞瘤细胞中显著上调，并促进了支持癌细胞营养供应的肿瘤衍生血管结构的形成（Cui等人，2023）。这些例子表明，snoRNA-疾病关联可以为了解潜在的病理机制提供更深入的见解。然而，通过生物学手段揭示这些关联需要大量的时间和资金。幸运的是，计算方法的出现为识别snoRNA-疾病关联提供了新的视角，比传统实验方法更高效且成本更低。

目前用于预测snoRNA-疾病关联的模型主要分为两类：基于机器学习的模型和基于神经网络的模型。机器学习技术已被用于揭示snoRNA-疾病关联。Zhang等人引入了iSnoDi-LSGT（Zhang等人，2022），通过利用非负矩阵分解（NMF）和局部相似性及拓扑约束来识别snoRNA与疾病之间的相互作用。具体来说，该模型构建了一个包含snoRNA和疾病相似性的异构网络，然后应用网络嵌入技术提取拓扑特征以提高准确性和可解释性。Zhang等人提出了iSnoDi-MDRF（Zhang等人，2023a），通过两个梯度提升决策树（GBDT）模型来提取snoRNA-疾病对的特征。这些提取的特征随后被输入LambdaMART模型，以对与查询snoRNA相关的疾病进行排名，从而预测新的snoRNA-疾病关联。Sun等人开发了PSnoD（Sun等人，2022），该模型采用有界核范数正则化（BNNR）算法来完成由已知相似性和邻接矩阵组成的异构网络。与奇异值阈值（SVT）和Candès与Recht提出的方法相比，BNNR在保持更高预测准确性的同时实现了更快的计算速度。

基于神经网络的模型也有助于识别snoRNA-疾病相互作用。GCNSDA（Liu等人，2021）构建了snoRNA和疾病的二分图，并使用图卷积网络（GCNs）捕获一阶和高阶邻居信息。此外，GCNSDA引入子图来限制在其子图内的高阶邻居信息的探索，减少无关节点的干扰。然后它进行分层聚合，得到snoRNA和疾病的最终表示，用于计算snoRNA-疾病关联得分。GCLSDA（Zhang等人，2023b）作为GCNSDA的扩展，引入了几项改进以提高预测性能和计算效率。具体来说，它向snoRNA嵌入添加随机噪声以提高鲁棒性，使用轻量级图卷积网络降低计算成本，并整合自监督对比学习来处理相关矩阵中的数据稀疏性和噪声。IGCNSDA（Hu等人，2024）引入了一种基于子图的聚类方法，有效地将相似的snoRNA和相关疾病分组。该算法从每个子图内的相关节点聚合信息，从而抑制无关信息并提高预测准确性。此外，该模型在每个子图内进行高阶嵌入聚合，并采用系统的分层提取策略，然后进行最终聚合，有效利用多层信息。SAGESDA（Momanyi等人，2024）结合了图采样和聚合（GraphSAGE）框架来聚合邻域信息，然后采用小批量处理策略以提高在大规模异构图上的可扩展性。此外，GCASDA（Liu等人，2024）将GCN与多视图注意力机制结合，生成节点嵌入。随后应用多层感知器（MLP）基于这些嵌入预测snoRNA-疾病关联。重要的是，GCASDA利用随机森林算法来补充交互边，减轻稀疏性对GCN学习效率的不利影响。

尽管基于网络分析的模型已被广泛应用于其他RNA类型（如microRNA（miRNA）和长链非编码RNA（lncRNA），但其在预测snoRNA-疾病关联方面的应用仍然有限。MHRWRLDA模型（Yao等人，2021）在多路网络上使用带有重启的随机游走（RWR）来预测lncRNA-疾病关联。它整合了多个lncRNA-疾病相似性网络，捕获功能相似性和交互模式。RWR算法计算该多路网络上的稳态概率，以优先考虑新的lncRNA-疾病关联。NPRWR（Li等人，2021）模型采用双重RWR算法和网络投影来揭示miRNA-疾病关联。通过在miRNA和疾病网络上进行双重随机游走，该模型生成稳定的分布向量来量化这些关联的强度。这些向量通过网络投影进一步细化，得出最终预测得分。

尽管有这些最新进展，但在基于网络的建模中整合异构相似性和提取可解释的、鲁棒的关联仍然是一个重大挑战。许多现有方法将多源融合视为黑箱过程（Zhang等人，2025），导致可解释性有限且容易受到噪声的影响。为了解决这些限制，我们引入了一种基于范围约束的l2,1-协作矩阵分解的异构图推理的新计算框架（HGIRCLMFSDA）。首先，我们应用基于余弦相似性最大化的多核学习（CSM-MKL）方法将来自多个来源的snoRNA和疾病相似性数据整合到复合表示中。其次，应用范围约束的l2,1-协作矩阵分解（RCLMF）模型来填补snoRNA-疾病关联矩阵中的缺失值。最后，我们通过处理后的相似性矩阵构建了snoRNA和疾病的综合异构网络，并利用异构图推理（HGI）算法在这些网络数据上推断未知关联的得分。HGIRCLMFSDA的工作流程如图1所示。

在五折交叉验证（5-fold CV）中，HGIRCLMFSDA在所有六个基线方法中实现了最高的接收者操作特征曲线下面积（AUC）和精确度-召回率曲线下面积（AUPR）。在全局和局部留一法交叉验证（LOOCV）实验中，我们的模型也优于比较模型。此外，消融实验结果突出了模型性能中六个关键组件的不可或缺的作用。我们还针对胃肿瘤、肺肿瘤、SNORD89和SNORD33进行了四项案例研究。在前十名预测中，有七个snoRNA与胃肿瘤相关，七个与肺肿瘤相关，五个疾病与SNORD89相关，六个与SNORD33相关，这些都得到了实验数据的支持，证明了我们模型的高预测准确性。

**我们的工作贡献总结如下：**
首先，我们建立了一种一致性感知的融合范式，系统地整合了异构生物数据。我们的框架不是简单地堆叠或平均不同类型的相似性，而是采用CSM-MKL方法来解决不同相似性源之间的冲突。这种方法从简单的数据聚合转向了解决异构信息之间的冲突，确保只有一致的信息才能用于预测。其次，我们通过将低秩矩阵元素限制在[0,1]区间内，引入了概率语义约束。这不仅加速了收敛速度，还将数学优化与生物学现实性对齐，确保预测得分具有直接的概率解释。第三，我们引入了使用l2,1-范数正则化的判别特征选择机制。这超越了标准正则化，通过强制行级稀疏性，使模型能够自主识别最具信息量的生物特征，同时主动抑制噪声和冗余。总体而言，HGIRCLMFDSA将多源一致性、概率可解释性和鲁棒特征选择整合到一个系统中，解决了计算生物学中的基本挑战：数据异质性、生物可解释性和信号-噪声区分。所提出的范式不仅在基准数据集上实现了卓越的预测性能，还为预测新的snoRNA-疾病关联提供了一个更加透明和生物学上有意义的框架。

**部分摘录**
- **snoRNA-疾病关联**
在本研究中，邻接矩阵A∈Rnd×ns表示snoRNA-疾病关联，其中nd和ns分别表示疾病和snoRNA的总数。只有当第i种疾病和第j个snoRNA被确认相关时，元素Aij才被赋值为1；否则，Aij被设置为0。
- **snoRNA序列相似性**
k-mer方法计算四种核苷酸（A、G、U、C）的每种长度排列的频率，将序列表示为固定长度的数值特征向量（Almutairy等人）
- **snoRNA-疾病关联数据集**
在本研究中，我们在三个基准数据集上评估了我们的模型。主要数据集Dataset-A包含220个snoRNA、28种疾病和459个已知的snoRNA-疾病关联，这些数据来自PsnoD（Sun等人，2022）。原始数据集从哺乳动物ncRNA-疾病存储库（MNDR）v3.1（http://www.rna-society.org/mndr/）获取（Ning等人，2021；Wang等人，2013）。Dataset-B来自Muna等人（2025），包含335个snoRNA和112种疾病。
- **讨论与结论**
snoRNA在复杂疾病发病机制中的重要性突显了需要强大的计算模型来预测snoRNA-疾病关联。为了解决现有模型的局限性，如忽视不同相似性权重、相似性数据使用有限以及可解释性差等问题，我们引入了HGIRCLMFSDA模型来发现潜在的snoRNA-疾病关联。具体来说，我们首先使用CSM-MKL方法整合了各种snoRNA和疾病数据。

**作者贡献声明**
赖瑞涵：撰写——审阅与编辑、撰写——原始草稿、方法论、形式分析、数据整理、可视化。
李晨明：可视化、撰写——原始草稿。
钟凯阳：方法论、撰写——审阅与编辑。
穆罕默德·德韦奇：调查、方法论、撰写——审阅与编辑。
唐勇：监督、项目管理、概念化、验证、撰写——原始草稿、撰写——审阅与编辑。

**资助**
本研究未获得任何公共、商业或非营利性资助机构的财务支持。

**利益冲突声明**
作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些关系可能会影响本文报告的工作。