SphereDiff-TS：基于球形空间扩散模型的精确三维过渡态几何结构预测方法
《ACS Omega》：SphereDiff-TS: Sphere Space Diffusion Modeling for Accurate 3D Transition State Geometry Prediction
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时间：2026年05月04日
来源：ACS Omega 4.3
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为了克服传统量子化学技术的高计算成本以及机器学习模型中物理约束的有限整合问题，我们提出了 SphereDiff-TS：这是一种基于扩散的方法，使用具有灵活边界和动态半径约束的球坐标系来预测三维过渡态（TS）结构。通过与真实过
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为了克服传统量子化学技术的高计算成本以及机器学习模型中物理约束的有限整合问题，我们提出了 SphereDiff-TS：这是一种基于扩散的方法，使用具有灵活边界和动态半径约束的球坐标系来预测三维过渡态（TS）结构。通过与真实过渡态的对比评估，该模型在几何形状（中位数 RMSD：0.048 ?；在选定的跨系统案例中为 0.022 ?）和能量（中位数绝对误差：0.55 kcal/mol；在同一案例中为 0.328 kcal/mol）方面都达到了化学精度。此外，与文献中报告的结构进行比较分析后确认，该模型能够准确再现势垒高度，偏差通常低于 1.5 kcal/mol。这些结果突显了 SphereDiff-TS 作为探索反应机制和辅助计算机驱动反应设计的强大计算工具的潜力。
1. 引言
过渡态对应于一种高能量的瞬态构型，反应物必须通过这种构型沿着最小能量路径形成产物，其特征是势能面上的一个一级鞍点。准确识别过渡态（TS）在研究化学反应中是一个关键挑战，在反应动力学建模、(1?4) 机制阐明、(5?12) 以及催化剂的合理设计(13?16) 中起着重要作用。由于其短暂的性质，直接实验分离或精确表征 TS 仍然很困难。(17) 因此，基于量子力学的理论计算已成为探究化学反应微观路径和机制的重要方法。(18) 在最近几十年中，已经开发了多种过渡态优化方法(19?21)，并应用于各种化学系统(22,23)，为理解化学现象的原理提供了关键见解。(24)
传统的过渡态优化方法大致可以分为单端方法和双端方法。(25,26) 前者以 Berny（特征向量跟踪）算法(27) 和 Dimer 方法(28) 为代表，这些方法只需要从一个最小值开始。后者包括路径寻找策略，如 Nudged Elastic Band (NEB)(29) 和 Synchronous Transit-Guided Quasi-Newton (STQN) 方法(30)，这些方法依赖于反应物和产物的结构信息。尽管这些方法应用广泛，但它们巨大的计算成本和持续的收敛困难仍然是实际过渡态搜索中的主要瓶颈。
机器学习（ML）的快速发展使其处于化学研究的前沿，为逆合成、(31) 催化、(32) 和药物设计(33) 等领域提供了强大的预测框架。这种范式转变现在正在重塑过渡态（TS）预测领域。特别是，生成式扩散模型在采样分子构型方面表现出色。(34?36) 通过反转随机噪声注入过程，这些模型能够有效导航化学反应复杂的构型景观。(37) 然而，将通用的扩散架构直接应用于过渡态的复杂势能表面存在固有的挑战。传统方法通常依赖于刚性的、预定义的空间边界，(38,39) 不加区分地将原子限制在固定体积内，而不考虑特定的空间要求。这种统一的空间约束经常导致非物理性的畸变，尤其是在空间扩展或灵活的过渡结构中。此外，标准的去噪目标通常受到全局坐标损失的影响，这削弱了活性反应中心的重要性。因此，优化往往优先考虑旁观原子的排列，而不是精确重建关键的键断裂核心。
为了调和传统优化的巨大计算成本与通用生成模型中经常遇到的物理不一致性，我们引入了 SphereDiff-TS，这是一个在球坐标系中运行的物理信息驱动的扩散框架，旨在实现高保真度的过渡态预测。我们通过两种不同的机制解决了刚性空间约束的局限性：Soft Boundary Constraint（SphereFlex 模型）捕获内在的结构波动，以消除几何截断伪影；以及 Element-Aware Radius Predictor（Sphere Radius Predictor 模型）动态调节反应体积，以确保在不同化学环境中的空间兼容性。至关重要的是，该框架由 Reaction-Centric Focal Loss 控制，它优先考虑活性键的拓扑结构，以纠正标准扩散架构中固有的旁观原子偏差。广泛的基准测试证实了该框架的卓越保真度，实现了 0.048 ? 的中位数结构 RMSD，并在多种反应类型中表现出强大的泛化能力。关键的是，预测的结构具有高能量可靠性，中位数能量偏差（0.55 kcal/mol）完全在化学精度范围内。通过协调几何精度和生成效率，SphereDiff-TS 不仅缓解了过渡态搜索的瓶颈，还为高通量反应筛选和自动化机制发现奠定了坚实的基础。
2. 方法
2.1. 数据集构建
反应数据来源于使用 Q-Chem 包进行的密度泛函理论（DFT）计算，如 Grambow 等人最初报告的那样。该数据集包括完整反应三元组（反应物、过渡态和产物）的优化几何结构和能量。计算分为两个不同的理论水平：B97-D3/def2-mSVP 和 B97X-D3/def2-TZVP。(40,41) 数据集构建的整个过程总结在图 1a 中。
图 1
(a) 数据集构建流程图。(1) 数据提取：从 Q-Chem 数据库中获取分子的笛卡尔坐标。(2) 结构对齐：将产物和过渡态（TS）的几何结构与反应物的几何结构进行空间对齐，以定位反应中心。(3) 初步处理和筛选：对反应物、TS 和产物的结构进行初始过滤和处理，将其坐标和相关信息存储在数据库中。(4) 数据生成：识别关键反应特征——如“变化原子”，完成预处理并生成最终数据集。(b, c)。识别移动原子和结构位移分析。反应物到产物以及反应物到过渡态的原子间距离差异矩阵。
数据集是使用从 Q-Chem 数据库中得到的每个反应系统的反应物、产物和过渡态的优化原子坐标构建的。每个系统都被分配了一个唯一的标识符。反应物结构作为对齐产物和过渡态几何结构的参考框架，确保原子连接的一致性。移动原子的识别基于反应物与其对应的产物或过渡态结构之间的原子间距离变化分析。如图 1b,c 所示，我们计算了反应物到产物和反应物到过渡态的原子间距离差异矩阵。通过提取这些矩阵的对角元素——代表单个原子的绝对位移——位移超过 0.1 ? 的原子被定义为“变化原子”，并用于构建扩散模型的变化掩码。这种方法不仅量化了空间重排，还通过皮尔逊相关矩阵（图 S1 和 S2）揭示了原子的协同运动。具体来说，只有当在两个反应步骤中都表现出显著位移的原子集合一致时，系统才会被保留。最后，坐标数据、原子位移和反应原子标签被系统地汇总起来，形成最终的结构化数据集。详细程序在支持信息中提供。
2.2. 模型架构
我们引入了 SphereDiff-TS，这是一个在球形空间中运行的扩散模型，用于预测化学反应中的过渡态构型。该模型建立在扩散概率模型（DPMs）的基础上。
2.2.1. 球心坐标系
为了提高模型对不同大小分子的泛化能力，我们引入了一个以球心为参考的坐标系，该坐标系针对所有变化原子。对于每个反应物、过渡态和产物，确定了包含所有变化原子的最小球体，并将原子坐标相对于该球体的中心进行转换
??rel=??abs???spherexrel=xabs?csphere
其中 csphere 表示球心坐标。
2.3. 正向扩散过程
从过渡态构型 x0 ∈ R3N 开始，其中 N 表示原子数量，正向扩散过程根据预定的噪声计划通过添加高斯噪声来逐步扰动系统。具体来说，条件于 x0 的 xt 分布由下式给出
??(????|??0)=??(????;???????????√??0,(1???????)??)
q(xt|x0)=N(xt;αt?x0,(1?αt?)I)
其中 αt = 1 – βt 且 ??????αt? = I
在本工作中，总扩散步数设置为 T = 1000。
2.4. 反向去噪过程
在反向去噪过程中，添加的噪声由神经网络 ?θ(xt, t, c) 预测，c 编码了条件信息，如反应物和产物的构型。
2.4.1. 网络架构
改进的基于 ResNet 的架构结构如下。输入层采用一种集成编码方案，表示原子坐标、时间步长、元素类型、球谐信息以及识别变化原子的掩码。主干网络由一个具有 512 一致隐藏维度的 10 层残差网络（ResNet）组成。在残差块之后，数据通过四个多头自注意力层处理，每个层有 16 个注意力头，以及三个随后的交叉注意力层。最后，一个线性输出层将特征投影以预测目标噪声向量 x0 ∈ R3N。
2.4.2. 反向采样公式
反向扩散（或采样）过程从标准高斯先验 xT ～ N (0, I) 开始。样本通过过渡核迭代细化
?????1=1???????√(?????????1?????????????????√????(????,??,??))+????
xt?1=1αt(xt?βt1?αt??θ(xt,t,c))+σtz
其中 z ～ N(0, I) 表示随机噪声分量。后验方差定义为 ??2??=?????=1???????11??????????σt2=βt~=1?α?t?11?α?tβt，边界条件为 σt = 0 在 t = 0 时。
2.5. 损失函数设计
2.5.1. 总损失
总损失函数定义为 Ltotal = Ldiffusion + αbond Lbond + αboundary Lboundary 或 Ltotal = Ldiffusion + αbond Lbond + αradius Lradius，具体取决于应用的约束类型。键项、边界项和半径项的权重系数分别设置为 αbond = 0.15、αboundary = 0.1 和 αradius = 0.25。
2.5.2. 主要扩散损失（带有增强的焦点损失）
为了提高扩散模型对异常值的鲁棒性，我们采用了修改后的损失函数。总体扩散损失 Ldiffusion 被定义为焦点 Huber 损失函数的加权期望
??diffusion=????,??0,??[∑??=1??????·??focal(????(?????????,??))]
Ldiffusion=Et,x0,?[∑i=1Nwi·ffocal(ρδ(?i??θ,i)]
为了平衡优化稳定性和抗异常值能力，我们采用了 Huber 损失函数，定义为
????(??)=12??2
if|??|≤????(|??|?12??)
otherwise,??=0.3?
ρδ(z)={12z2?
if|z|≤δ
δ(|z|?12δ)
otherwise,δ=0.3?
其中 |z| 表示预测误差，通常定义为真实噪声和预测噪声之间的残差（z = ?i – ?θ,i）。阈值参数设置为 δ = 0.3 ?，用于区分“小错误”和“大错误”（异常值）。
这种公式确保了当 |z| ≤ δ 时，损失函数的行为等同于均方误差（MSE），保证了优化过程中的平滑性。相反，在 |z| > δ 的情况下，函数转变为线性损失，从而增强了模型对异常预测的鲁棒性。
焦点损失调制旨在强调困难样本，定义为
??focal(??)=(1?e?2.0·??)2.0·??ffocal(L)=(1?e?2.0·L)2.0·L
此外，引入了一种自适应加权策略，其中每个样本的总体权重表示为
????=??atom(??)·??time(??)·??elem(????)
wi=watom(i)·wtime(t)·welem(ei)
这里，当检测到原子变化时，原子变化权重 watom(i) 被设置为 7.0，否则设置为默认值 0.2。时间权重 wtime(t) 定义为 σ(3(1 – t/T))，其中 σ 表示逻辑函数；这个项在过程的后期阶段给予更大的重视，特别是在元素感知半径预测中特别应用。最后，元素权重 welem(ei) 反映了不同元素的相对重要性，H 的值为 1.8，N 和 O 的值为 1.6，F 的值为 2.0，而 C 的值为 1.0 作为参考。
2.5.3. 软边界约束损失或元素感知半径预测损失（核心创新）
为了防止变化原子超出物理上合理的范围，开发了一种创新的约束方案。软边界约束损失在预定义的极限附近逐渐增加惩罚，提供了可接受范围内的灵活性，并减轻了与硬约束相关的训练不稳定性。此外，元素感知半径预测损失允许球形半径根据分子大小、元素类型和反应强度动态调整，确保物理上的合理性，同时减少由固定边界引起的训练振荡。
2.5.4. 键学习辅助损失
为了提高化学合理性，引入了一个用于键环境特征学习的辅助损失函数
??bond=1∑??????∑??=1??????·smooth??1(Δ??pred??,Δ??true??)
Lbond=1∑imi∑i=1Nmi·smoothL1(Δfipred,?Δfitrue)
键环境特征向量 fi ∈ R (24) 包括到六个最近邻居的距离和逆距离（12 个维度）、相邻键之间的角度（6 个维度）以及邻近原子的元素类型（6 个维度）。该特征的变化定义为 Δfi = fiTS – fireactant，其中 TS 表示过渡态。
2.6. 训练策略
2.6.1. 优化器和学习率调度
模型使用 AdamW 算法进行优化，超参数 β1 = 0.9 和 β2 = 0.999。应用了 8 × 10–6 的权重衰减因子进行正则化。学习率由一个复合调度策略控制：它首先经历一个线性热身阶段，在最初的2500步内逐渐增加到3 × 10–5的峰值。随后，它按照余弦退火调度策略衰减到5 × 10–8的最小值。此外，还采用了一种基于平台的降低机制，如果在连续15个周期内没有观察到验证损失的改善，则将学习率乘以0.7的因子。2.6.2. 正则化技术训练细节。为了确保数值稳定性，采用了梯度裁剪，其范数阈值为1.0（||?θ||≤1.0）。我们利用6步的梯度累积来实现48的有效批量大小。通过dropout实现了正则化，分别对主干网络和注意力层应用了0.08和0.04的比率。此外，还采用了衰减率为0.9999的指数移动平均（EMA）来稳定训练轨迹并提高泛化性能。2.6.3. 保存最佳训练模型训练使用提前停止策略终止，耐心值为80个周期，最小改进阈值为5 × 10–6。保留验证损失最低的模型。2.7. 预测过程2.7.1. 初始化初始噪声xT是从标准正态分布中采样的，xT ～ N(0,I)。2.7.2. 迭代去噪执行1000步的逆向扩散，对于??=??,???1,....,0，其中fort=T,T?1,....,0。(1)定义条件信息：包括反应物和产物分子的笛卡尔坐标、限制球体的中心和半径、每个原子的元素特定编码以及识别发生变化原子的掩码。(2)使用学习到的得分函数??? =????(????,??,??)来预测添加的噪声?^=?θ(xt,t,c)(3)通过逆向扩散步骤更新结构?????1=1???????√(?????????1?????????????????√????)+????????xt?1=1αt(xt?βt1?αt??^)+σtzt使用SphereFlex强制空间约束：只有被标记为可变的原子才会受到限制，这是通过基于几何的约束或元素感知的半径预测器来实现的。2.7.3. 坐标重建使用以下方程将中心坐标转换回笛卡尔坐标系，以生成过渡态的预测几何结构??absTS=??rel0+??spherexTSabs=x0rel+csphere2.8. 评估指标为了严格评估生成过渡态的质量，我们采用了三个指标来表征几何精度、内部结构保真度和能量偏差。2.8.1. 均方根偏差（RMSD）RMSD量化了预测结构和参考结构之间的全局几何差异。其计算公式为RMSD=1??∑??=1??||??pred?????true??||2其中N是原子数量，ripred和ritrue分别表示对齐的预测结构和参考结构中第i个原子的笛卡尔坐标。2.8.2. 距离矩阵平均绝对误差（D-MAE）为了评估内部坐标的准确性，特别是原子间距离，我们使用D-MAE。D‐MAE=2??(???1)∑??=1??∑??>????|??pred???????true????|D‐MAE=2N(N?1)∑i=1N∑j>iN|dijpred?dijtrue|其中dijpred和dijtrue分别是预测结构和真实过渡态结构中原子i和j之间的距离。求和遍及所有唯一的原子对（j > i）以避免重复。2.8.3. 绝对能量误差通过单点能量的绝对偏差Δ??=|??pred???true|来评估能量性能，其中Epred和Etrue分别对应于预测和参考过渡态结构的单点能量。3. 结果3.1. 用于过渡态预测的条件扩散框架图2a展示了基于扩散的方法，用于预测化学反应过渡态的3D几何结构。该方法学习将反应物和产物的构型映射到过渡态几何结构，从而有效地生成过渡态。在这个框架内，模型被细化为两个关键变体：SphereFlex模型和Sphere Radius Predictor模型，它们的主要区别在于如何约束反应中心周围的球形区域。SphereFlex模型采用了一种灵活的边界策略，允许原子在采样过程中部分超出预定义的球形限制，同时逐渐惩罚过度的位移。这种设计增强了构象探索能力，使模型能够在物理上合理的约束下捕获更广泛的合理过渡态结构。相比之下，Sphere Radius Predictor模型强调精确的空间限制。它结合了一个训练有素的半径预测器，动态确定一个完全包围所有参与键重排的原子（标记为变化原子）的球形区域。通过明确考虑特定元素类型及其化学环境，预测器学会了以元素感知的敏感性来调节反应体积。通过严格将反应原子限制在预测的球体内，这种方法提高了预测过渡态结构的物理合理性和计算准确性。通过它们不同的空间约束策略，这两种模型为过渡态预测提供了多样的方法选择，扩大了计算框架在各种化学反应系统中的适用性和实用性。图2图2. 基于扩散模型的过渡态预测框架。(a) 模型示意图。(b) 模型比较。(c) 训练和预测流程图。注意：我们研究中提出的模型用“(this work)”表示，并用粗体突出显示；CR和CP表示反应物和产物的几何结构；GR和GP表示通常从2D反应SMILES或SMARTS获得的反应物和产物图。高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片为了展示所提出模型在过渡态预测中的性能优势和竞争力，我们定量比较了SphereFlex和Sphere Radius Predictor与几种现有模型的预测结果（图2b）。(42) 结果表明，这两种提出的模型在关键指标上均优于这些现有模型。具体来说，SphereFlex模型的键长平均绝对误差（D-MAE）为0.067 ?，均方根偏差（RMSD）为0.208 ?，而Sphere Radius Predictor的D-MAE为0.07 ?，RMSD为0.219 ?。这些数据表明，我们的模型超过了Pattanaik等人和其他模型的准确性(42)，在TS预测任务中表现出更优越的性能，并提供了更有效的工具来精确确定过渡态结构。图2c中展示的提出的框架包括两个核心阶段：训练阶段和预测阶段。在训练阶段，过程从一个标准化的过渡态配置开始，表示为一个球棍模型。该结构经历一个正向扩散过程，在此过程中逐渐添加噪声，遵循关系??(????|??0)=??(????;????????√??0,(1??????)??)q(xt|x0)=N(xt;αt?x0,(1?αt?)I)，从而逐步破坏输入数据。同时，包含反应物和产物结构的条件数据被标准化并纳入其中。然后，一个可训练的模型执行逆向去噪，基于噪声输入和条件数据来预测噪声和化学键的变化。通过最小化结合重建误差和正则化项的损失函数来更新模型参数，最终得到一个性能最佳的模型。在预测阶段，模型通过迭代去噪一个初始的扩散状态来生成过渡态结构，该状态通常表示为一个高噪声水平的不结构化点云（xT）。通过一系列去噪步骤，噪声点逐渐收敛为明确定义的分子几何结构。在每一步中，通过应用基于反应物和产物信息的学习到的反应动力学来细化结构，最终产生一个准确的过渡态配置。这个过程展示了模型从初始先验中推断过渡态几何结构的能力，这些先验是在训练期间获得的条件映射指导下的。3.2. SphereDiff-TS的预测准确性如图3所示，我们对SphereDiff-TS模型中的两个关键组件——SphereFlex模型和Sphere Radius Predictor模型的预测准确性进行了广泛的评估，使用了测试集。图3a展示了结构预测的结果，其中SphereFlex模型的平均RMSD为0.208 ?，中位数为0.048 ?，范围从0.008到1.548 ?。相比之下，Sphere Radius Predictor模型的平均RMSD为0.219 ?，中位数为0.05 ?，范围从0.008到1.617 ?。这些结果表明，两种模型在结构预测方面都表现出高准确性，预测结构和实际结构之间的偏差很小。图3图3. SphereDiff-TS模型的性能评估：RMSE、MAE和能量指数。该图展示了SphereFlex模型（左）和Sphere Radius Predictor模型（右）在SphereDiff-TS框架内的测试集性能。评估指标包括：(a) 结构的均方根偏差（RMSD），(b) 距离矩阵平均绝对误差（D-MAE），以及(c) 预测结构和真实结构之间的单点能量绝对差异。所有指标的较低值表示更好的性能。高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片对于距离矩阵平均绝对误差（D-MAE），如图3b所示，SphereFlex模型的平均D-MAE为0.067 ?，中位数为0.028 ?，范围从0.006到0.523 ?。相比之下，Sphere Radius Predictor模型的平均D-MAE为0.07 ?，中位数为0.03 ?，范围从0.006到0.879 ?。这些发现进一步强调了模型在动态结构预测中的精确性。图3c展示了基于预测结构和真实结构计算的单点能量绝对差异的分布。对于Soft Boundary模型，平均绝对能量差异为1.4948 kcal/mol，中位数为0.5505 kcal/mol，范围从0.0002到69.6540 kcal/mol。相比之下，Sphere Radius Predictor模型的平均能量差异为1.6747 kcal/mol，中位数为0.5593 kcal/mol，范围从0到84.0004 kcal/mol。尽管这些能量差异的幅度略高于结构预测误差，但总体上仍然保持在较低水平，表明预测结构在能量计算方面具有良好的可靠性。总体而言，这些结果表明，作为SphereDiff-TS框架的组成部分，SphereFlex模型和Sphere Radius Predictor在结构预测方面都取得了卓越的准确性。此外，从这些预测结构计算出的能量值与真实值之间的偏差很小，从而证实了模型的高准确性和可靠性。3.3. 跨系统应用验证和性能分析我们进一步通过系统评估SphereDiff-TS模型的两个组成模块——SphereFlex模型和Sphere Radius Predictor——来评估其在过渡态结构预测方面的性能。评估是在122个在几何优化过程中成功收敛的反应系统的数据集上进行的。这个数据集涵盖了多种反应类型，包括基本转化、经典命名反应和合成相关过程，从而为模型评估提供了代表性的基准。为了直观地展示模型的预测能力，表1中展示了五个代表性的反应——芳香化、Stevens重排、环开环、氧化和Wittig反应。使用球棍表示法对预测的过渡态几何结构进行视觉检查，发现与相应的DFT优化参考结构非常吻合。在所有情况下，两个子模型都准确地再现了过渡态的关键几何特征，表明SphereDiff-TS框架有效地捕捉了不同反应类别中的基本结构特征。表1. SphereDiff-TS模型在预测过渡态几何结构方面的性能。结果显示了从122个反应数据集中选取的五个代表性系统的结果。“TS”列显示了从密度泛函理论（DFT）获得的参考结构。“Predicted TSa”和“Predicted TSb”列分别对应于由SphereFlex和Sphere Radius Predictor模型生成的几何结构。注释的键长以?为单位。定量性能指标总结在图4中。如图4a所示，SphereFlex模型的平均均方根偏差（RMSD）为0.022 ?，Sphere Radius Predictor模型的平均RMSD为0.12 ?，显示出两种方法的高结构保真度，其中SphereFlex的偏差特别低。在距离矩阵平均绝对误差（D-MAE）分析中观察到一致的趋势（图4b），两种模型的平均值分别为0.016 ?和0.04 ?。在能量评估方面，图4c展示了从预测结构和真实结构计算的单点能量绝对差异的分布。Soft Boundary模型的平均绝对差异（MAD）为0.405 kcal/mol，而Sphere Radius Predictor模型的MAD为0.695 kcal/mol。这些结果表明，SphereDiff-TS模型不仅能够高保真地预测过渡态几何结构，还能产生与真实结构非常接近的单点能量。因此，该模型准确地捕捉了过渡态的相对能量，这对于可靠理解反应势垒和动力学至关重要。图4图4. SphereDiff-TS模型在不同反应系统中的性能评估。图表展示了SphereFlex（左）和Sphere Radius Predictor（右）模块的准确性。指标包括：(a) 相对于参考结构的均方根偏差（RMSD）；(b) 距离矩阵平均绝对误差（D-MAE）；以及(c) 预测结构和真实结构之间的单点能量绝对差异。分析基于122个样本。对于所有指标而言，较低的值表示模型性能更好。高分辨率图像下载MS PowerPoint幻灯片
总体而言，对122个反应系统的评估表明，SphereDiff-TS的两个子模块在预测过渡态结构方面都表现出稳健和一致的准确性，从而能够进行精确的能量计算。在这两个子模块中，SphereFlex模型在几何和能量指标上表现略胜一筹，突显了其在整个框架内的有效性。
为了评估该模型的可靠性和适用性，我们分析了文献中的三个代表性反应。(43?45) 图5将模型预测的过渡态（TS）结构与文献中报道的结构进行了比较。为了确保比较的一致性，我们在相同的计算水平上对预测的几何结构和文献中报道的几何结构进行了单点能量计算。预测的TS几何结构与报道的配置非常吻合，关键键长和角度的偏差都在化学精度范围内。在能量方面，从预测结构得到的势垒高度与从参考结构得到的势垒高度非常吻合；差异通常低于1.5 kcal/mol，最大偏差为2.5 kcal/mol。这些发现强调了该模型能够提供定性正确的趋势和定量准确的结构参数，为可靠的能量评估提供了坚实的基础。因此，这种方法为复杂路径的快速筛选和机理验证提供了一个强大的工具。未来的工作将把这个框架扩展到更多不同的系统，包括光催化和有机金属化学。
图5
图5. 三种有机转化的预测过渡态（TS）与参考过渡态的比较。(a) NH3 + CH2O → NH2CH2OH；(b) •OH + HC(O)OOH → O·CH(OOH)OH；(c) HCl催化的CH2NOOH转化为H2O2和HCN。从DFT计算得到的理论参考曲线（黑色曲线）与SphereFlex模型（TSa，绿色曲线）和Sphere Radius Predictor模型（TSb，蓝色曲线）的预测结果进行了比较。能量曲线显示了相对于反应物（设定为零）的相对能量（kcal/mol），并沿着反应坐标绘制。关键物种的几何结构显示在曲线下方（颜色代码：C，灰色；H，白色；N，蓝色；O，红色；Cl，绿色）。
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4. 讨论与结论
在这项工作中，我们开发了SphereDiff-TS，这是一个专门为高保真预测3D过渡态（TS）结构而设计的生成扩散框架，通过球形空间表示来实现。我们的评估证实，SphereDiff-TS成功地在结构精度和电子能量一致性之间取得了平衡，相比传统的量子化学优化方法显著提高了计算效率。通过超越刚性空间边界和局部特征表示的局限性，该模型为探索复杂的反应坐标提供了一个可扩展的替代方案。
SphereDiff-TS的方法论优势在于它能够将反应路径的内在几何对称性和化学拓扑直接编码到潜在的扩散过程中。通过采用球形坐标系，该模型自然地与势能表面的一阶鞍点几何结构对齐，有效地消除了传统基于笛卡尔坐标系的结构中的几何截断伪影。SphereDiff-TS不是依赖纯粹的数据驱动生成，而是通过实施Element-Aware Radius Predictor和SphereFlex软边界约束来实现几何上的严谨性。这些模块的结合应用确保了在不同分子尺度上的空间兼容性，有效地弥合了生成灵活性与物理现实之间的差距。此外，通过明确考虑活性键的拓扑结构，该框架有助于减轻某些传统机器学习模型中过度强调旁观原子的倾向。这种焦点的转变使得模型能够精确捕捉键断裂和键形成过程之间的微妙平衡，从而解释了该模型在结构多样化的化学转化中的稳健泛化能力。
未来的发展将把这一框架扩展到更复杂的化学环境中，如显式溶剂化、离子系统和异质催化表面。将量子力学描述符或电子密度信息纳入条件机制中，将进一步增强其对异步协同反应的预测能力。总之，SphereDiff-TS为高通量反应筛选建立了坚实的、基于物理原理的基础，为自动化机理发现和计算机辅助反应设计提供了一个多功能的工具。
