比较基于理论和基于直觉的方法，以指导实践中的实施策略：一项探索性的双组集群随机对照实施试验

《JBI Evidence Implementation》：Comparing theory-driven and intuition-based approaches to inform implementation strategies in practice: an exploratory two-arm cluster-randomized head-to-head implementation trial

　　**摘要**
**引言：** 为了明确评估理论在实施策略中的影响，必须在控制其他变量的同时分离理论成分。
**目的：** 这项探索性的双组集群随机化实施试验比较了基于理论的方法与基于直觉的方法在制定策略方面的差异，这些策略旨在改进针对林奇综合征（LS）的肿瘤检测和遗传学服务转诊，林奇综合征是一种遗传性癌症易感疾病。
**方法：** 七家澳大利亚主要医院接受了相同的七步实施方法，唯一的区别在于使用基于理论的方法或基于直觉的方法来制定实施策略，这两种方法被随机分配（理论组n=4；直觉组n=3）。基于理论的方法遵循理论领域框架（步骤4）并匹配行为改变技术（步骤5），其他所有步骤在两个试验组之间是相同的。主要结果是评估在结直肠癌（CRC）切除后2个月内进行适当风险评估的肿瘤检测和转诊的比例，数据来源于2017年1月1日至2021年9月30日（n=3,321名患者）。次要结果包括接受遗传学咨询的适当风险患者的比例。
**结果：** 基于理论的方法在主要结果上显示出轻微但无统计学意义的改善（调整后的风险比[aRR]=1.22，95% CI: 0.92–1.61，p = 0.1713）；然而，这一改善是由一家大型医院驱动的，排除该医院后效果为零（aRR = 1.00，95% CI: 0.86–1.18，p = 0.9639），且不同医院之间的结果存在异质性。对于肿瘤检测结果显示为高林奇综合征风险的患者，基于理论的方法显著降低了未接受遗传学咨询的比例（次要结果：aRR = 0.50，95% CI: 0.41–0.61，p < 0.0001）。
**结论：** 基于理论的实施方法在次要结果上带来了更显著的改善。主要结果的证据并不明确。虽然基于理论的方法在次要结果上有所改进，但在主要结果上没有明显的差异。一篇已发表的过程评估报告了影响每个站点结果的背景因素，以及直觉策略与其提出的作用机制之间的理论一致性。这种试验设计为分离和评估理论对实施策略的贡献提供了一个模板。
**试验注册：** 澳大利亚新西兰临床试验注册处，ACTRN12618001072202。注册日期：2018年6月27日。

**通俗语言摘要：**
这项探索性试验测试了使用基于理论的方法与基于直觉的方法相比，是否能改善医院在结直肠癌手术后对林奇综合征患者的肿瘤检测和遗传学转诊。七家澳大利亚医院被随机分配到理论组（n=4）或直觉组（n=3），但都遵循相同的七步流程，仅在实施策略的制定方式上有所不同。总体而言，基于理论的方法在完成林奇综合征相关流程方面显示出轻微且无统计学意义的改善（aRR=1.22，95% CI: 0.92–1.61，p=0.1713），这一改善主要由一家大型医院驱动。然而，在肿瘤检测结果显示为高林奇综合征风险的患者中，基于理论的方法显著降低了未接受遗传学咨询的比例（次要结果：aRR=0.50，95% CI: 0.41–0.61，p<0.0001），这表明基于理论的设计即使在总体效果混合的情况下也能显著加强护理流程的某些部分。

**常见问题解答：**
关于这一主题已知什么？尽管有呼吁在设计实施干预措施以支持临床实践改进时明确使用理论，但与非理论驱动的“直觉”方法相比，关于此类方法有效性的实证证据仍然有限。为了明确理解理论在实施干预中的影响，必须将理论成分与直觉成分区分开来，同时保持实施方法的其他方面不变。由于在遗传学和基因组学中应用实施理论的案例较少，这一临床背景为支持和研究将证据转化为实践提供了理想的机会。
**本文的贡献是什么？** 我们提出了一个问题：使用理论是否能提高实施策略的有效性？我们在遗传学背景下使用一种新颖且稳健的方法论框架，直接且全面地比较了基于理论和基于直觉的方法在制定实施策略方面的相对有效性。我们的研究表明了这种方法的可行性，并建立了稳健的方法论和理论实践模型，可以复制以生成大量关于理论对实施成功影响的证据。

**引言：**
人们普遍认为，通过行为理论可以更好地理解针对医疗专业人员行为的实施策略，从而提高护理质量。然而，支持基于理论的实施方法而非非理论驱动实施方法的大部分证据都是间接的——通常来自比较每种方法汇总效应大小的综述——并且这些综述受到了质疑。一些综述认为，成功可能更多归因于实施者的认真努力，而不是理论本身，尤其是由于很少确定变化机制。直接与非理论驱动的“直觉”方法进行实证比较的情况仍然很少见——在这些方法中，虽然付出了类似的努力，但实施策略是根据经验知识实用地制定的。
**目标：** 为了明确理解理论在实施方法中的影响，必须将理论成分（例如，使用理论领域框架和行为改变技术来识别障碍并制定有针对性的实施策略）与隐含成分（例如，对障碍和策略的直觉识别）区分开来，同时保持实施方法的其他方面不变。在基因组医学的背景下，本研究比较了两种相同的、结构化的实施方法的有效性，这两种方法由受过培训的医疗专业人员提供，唯一的区别在于是否使用理论来识别障碍并设计有针对性的实施策略，以改善遗传性癌症易感性的临床检测。

**背景：** 林奇综合征（LS）是一种遗传性癌症易感疾病。美国、欧洲和澳大利亚的指南建议对所有结直肠癌（CRC）患者进行成本效益高的逐步肿瘤检测，然后对肿瘤检测结果高风险的患者进行基因检测。推荐的流程包括：（1）微卫星不稳定或不匹配修复缺陷检测（免疫组化检测MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）；（2）对于MLH1缺失的情况，进行BRAF V600E和/或MLH1启动子甲基化检测（见附录I：补充图1）。在澳大利亚，肿瘤检测结果高风险的患者应被转诊进行遗传咨询和诊断检测。早期发现林奇综合征有助于癌症风险管理和亲属的连锁检测。尽管有明确的指南，我们之前的研究揭示了七家澳大利亚主要医院在林奇综合征检测和转诊方面存在显著差距：多达五分之一的患者缺乏肿瘤检测结果，几乎一半的高风险结果患者缺乏转诊记录。鉴于在基因组学中应用实施理论的案例有限，林奇综合征的转诊提供了一个研究基于理论驱动与基于直觉的实施方法的机会。我们进行了一项探索性的集群随机化试验，比较了这些方法在常规临床条件下的效果，确保干预组和对照组在除理论使用外的所有方面都相同。

**方法：**
试验方案已发布并注册（ACTRN12618001072202）。新南威尔士州（NSW）、维多利亚州（Victoria）和西澳大利亚州（WA）的八个公立医院网络参与了这项研究。每家医院（作为一个集群）被随机分配到基于理论组或基于直觉组（比例1:1），并根据新南威尔士州的州和CRC切除量进行分层。在方案中，基于直觉的方法被称为非理论驱动的方法，此处术语更新以明确表示。这项基因组医学的探索性试验涉及少量集群。随机化由独立工作人员使用计算机算法完成，医院工作人员对分配情况不知情。西澳大利亚的一家医院在随机化后拒绝参与（被分配到基于直觉的组，但不知道自己的分配情况）。伦理批准由皇家阿尔弗雷德王子医院人类研究伦理委员会（HREC）授予（HREC/17/RPAH/542），并免除了患者同意的要求。所有七个参与站点都获得了治理批准。方案偏离情况以及CONSORT清单详见附录I。

**试验前数据收集：**
在试验开始时，我们从七家医院收集了2017年1月1日至2018年12月30日的手术、病理学和遗传学服务数据。手术数据通过诊断/程序代码提取，并通过患者标识符与病理记录关联。遗传学转诊信息通过医院或州级数据库识别。数据提取在各个站点之间进行了协调，并根据需要进行手动交叉核对。这些试验前数据揭示了医院在林奇综合征检测和转诊方面的差距，为改进目标行为提供了依据。

**基于理论组和基于直觉组的试验方法的关键区别：**
两个试验组都使用了结构化的实施方法来共同设计针对医院特定情况的策略，以改进林奇综合征肿瘤检测和遗传学服务转诊。障碍识别和策略共同设计的过程在其他地方有详细描述。在每家医院，一名当地雇佣的医疗专业人员（例如护士、遗传咨询师）被培训为“实施负责人”，在研究团队的支持下协调为期两年的实施过程。实施团队召开会议，分析试验前的数据差距，识别障碍，共同设计策略并实施这些策略（图1）。

**图1：** 试验步骤的概述以及基于理论组和基于直觉组的在识别变革障碍和制定医院特定策略方面的差异。BCT代表行为改变技术；TDF代表理论领域框架。两个试验组之间的关键区别在于步骤4和步骤5——障碍识别和策略设计。在基于理论组中，使用理论领域框架来识别障碍并指导策略制定。该框架将心理理论整合为14个领域（例如，“知识”、“环境背景和资源”、“对后果的信念”），以系统地识别行为决定因素。使用理论领域框架指导的问卷和焦点小组来识别障碍，然后将这些障碍与具有特定理论领域机制联系的证据的行为改变技术相匹配。虽然其他实施框架（包括综合实施研究框架CFIR）涵盖了个体层面之外的构建（例如内部环境、外部环境等），但我们选择了理论领域框架，因为该框架在行为改变决定因素与策略之间的机制联系方面拥有最坚实的证据基础。在基于直觉的组中，医疗专业人员使用经验知识来识别障碍并提出策略，而不使用正式的理论框架。为了避免混淆，两个分析团队分别负责每个组的策略设计（基于直觉的分析团队之前有实施经验，但没有理论领域框架或行为改变技术的经验）。策略开发的示例见附录II：补充表1，https://links.lww.com/IJEBH/A490，其中实施策略的完整列表在表1中（见下文），并根据试验组、医院、TDF领域和适用的BCT进行了标注。关于医院特定障碍、提出的策略、可行性评估和影响评估的更多细节，请参阅过程评估出版物。5,20

表1 - 实施的医院特定策略总结

目标行为 医院 医院特定障碍 共同设计并实施的医院特定策略
确保所有CRC样本接受MMR IHC和BRAFV600E?检测，以评估Lynch综合征风险 H1（理论） MDT提供了检查是否进行了MMR以及是否对异常MMR结果采取行动的机会。然而，在MDT讨论中可能会忽略或忘记MMR状态。虽然目前有一个MDT表格，但MMR状态并未包含在该表格中。
TDF领域：环境背景与资源；记忆、注意力与决策过程 修改现有的MDT表格，加入讨论MMR状态的提示。

H3（直觉） 并非所有切除样本都进行了病理检测。在MDT会议中加入检查缺失检测的项目。
H4（直觉） 缺乏对MMR IHC检测过程的责任或归属感（谁应该负责以及何时处理缺失的病理结果）。由于病例量的增加，非病理工作人员难以跟进缺失的病理检测。确保MMR检测请求成为常规操作，并成为标准流程的一部分。通过MDT议程项目明确待处理样本的身份，促使后续审查。
MDT护士或协调员维护待处理IHC/BRAF结果的患者名单，并在结果可用时更新。使用包括分子结果的Lynch综合征风险评估信息，来指导是否讨论并将患者转诊至遗传服务。

H2（理论） MMR IHC结果的报告存在差异，导致临床医生在解读上遇到困难。
TDF领域：环境背景与资源；记忆、注意力与决策过程 为病理工作人员制定标准化的MMR/BRAF结果报告语言。
BCT：社会支持（实际操作）；节省心理资源 临床医生依赖MDT中遗传学团队的意见，可能缺乏独立做出LS转诊决策的信心。

H6（理论） 临床医生倾向于忽视老年患者、患有转移性疾病或无家族史患者的LS风险指标。
TDF领域：知识；能力信念 病理学家可能在MDT病理审查中忘记口头报告MMR状态。
TDF领域：记忆、注意力与决策过程 开展教育培训，提高临床医生在LS风险评估方面的能力，强调即使患者不符合传统标准，转诊的必要性和价值（在MDT上进行15分钟的关于检测和转诊步骤的演讲）。

BCT：提示/线索 由于缺乏可靠和简化的行政流程，转诊可能会丢失。实施明确的转诊流程，包括确认转诊收据，并对新转诊流程进行培训。确保MDT会议上有遗传咨询师在场。
H7（理论；未包含在最终分析中） MLH1甲基化结果的处理可能需要更长时间，因此可能在MDT时无法获得。因此，转诊会被延迟，临床医生必须定期检查结果状态以决定是否进行转诊。
TDF领域：环境背景与资源；记忆、注意力与决策过程 保持一个动态电子表格，记录待处理甲基化结果的MDT患者。每月审查并更新电子表格，并设置警报系统，当出现异常结果时提醒相关临床医生采取行动。
BCT：提示/线索；节省心理资源 转诊可能在行政流程中丢失（例如，传真）。修改MDT文档，包含关于遗传转诊和预约安排的信息。护士协调员在甲基化结果完成时向主要治疗临床医生发送通知信，并上传至EMR。
BCT：提示/线索；节省心理资源；社会支持（实际操作）

附录II：表7，https://links.lww.com/IJEBH/A490中展示了与医院层面结果的交叉映射。在理论驱动组中，通过TDF指导的问卷和焦点小组识别了障碍；然后将这些障碍映射到相应的BCT，以指导针对性策略的设计。在直觉驱动组中，通过一般焦点小组讨论识别了障碍；医疗专业人员也根据他们的经验直觉提出了相应的策略。

?对于MLH1缺失的患者。

在本试验策略开发后，发现该策略已被医院同时实施。

BCT：行为改变技术；EMR：电子病历；MDT：多学科团队，包括外科医生、肿瘤学家、病理学家和其他医疗专业人员，共同为每位患者制定和实施个性化治疗计划；TDF：理论领域框架。

试验阶段和结果 如上图1所示，试验阶段定义如下：试验前——最早的数据收集日期为2017年1月1日，用于招募项目实施团队；实施前——从招募项目实施团队到最终确定实施策略；实施/实施后——从最终确定实施策略到项目结束日期2021年9月30日。由于实施后时间/资源限制较短，我们在所有后续分析中考虑了一个合并的实施/实施后阶段（见附录I：偏离试验方案，https://links.lww.com/IJEBH/A489）。为了比较理论驱动和直觉驱动方法的有效性，我们使用差异-in-differences方法评估了试验前和实施/实施后阶段各组之间的实践变化。主要结果是CRC患者进行风险适当的LS肿瘤检测和转诊至遗传服务（见附录I：补充图1，https://links.lww.com/IJEBH/A489），并在切除后2个月内完成（根据检测和转诊记录确定，见下文和附录I，https://links.lww.com/IJEBH/A489）。次要结果包括（1）缺失的肿瘤检测结果和（2）已完成肿瘤检测且结果为高风险的患者中缺乏遗传转诊记录。主要和次要结果发生在患者层面。由于LS检测和转诊遵循临床指南，因此没有收集患者层面的伤害或意外效应数据。建议实施负责人分别报告医院层面的伤害，未发现任何伤害。

试验数据分析 我们分析了2017年1月1日至2021年9月30日期间在七家医院进行切除的所有CRC患者的肿瘤检测和遗传转诊数据，2019-2021年的数据提取方法与试验前数据相同（见附录I：数据提取，https://links.lww.com/IJEBH/A489）。数据包括患者年龄、性别、保险状态和癌症分期，以调整人群差异。图2概述了排除标准（例如，肿瘤组织不足、不符合条件的诊断、已知的非LS综合征）。已知患有LS的患者被纳入分析，其检测和转诊被视为已完成。

1. 排除的记录：每个排除记录的原因都进行了说明（一旦记录被认为不符合条件，不再审查其他标准）。
2. 不符合条件的诊断：继发性癌症（保留同一患者的主记录）、来自其他器官的癌症转移、诊断时分期为0、活检未检测到恶性肿瘤、诊断代码仅指癌症历史而非当前医院入院情况，或肿瘤类型不符合条件（神经内分泌/神经鞘、颗粒细胞、卵黄囊、间质或阑尾黏液瘤、假性黏液瘤、鳞状细胞癌、杯状细胞类癌、无细胞黏液瘤）。
3. 不符合条件的切除：不符合条件的手术代码、无切除日期、切除日期不在研究期间、切除部位不符合规定。
4. 多重记录：同一患者的两条记录（活检加切除或两次切除）；对于每位患者，保留研究期间最早的切除记录，以及与该切除或更早活检相关的所有肿瘤检测结果。

图2：医院和患者纳入情况概述（CONSORT流程图）。

每位患者根据切除日期被分配到相应的试验阶段（见附录I：补充图2，https://links.lww.com/IJEBH/A489）。医院7（n = 242）因实施后数据不足一个月而被排除。此外，有132名患者的2个月切除期与试验阶段重叠也被排除。对于74名肿瘤结果为高风险且有转诊记录的患者（H1-H6），还审查了LS诊断遗传检测记录（见附录I，https://links.lww.com/IJEBH/A489）。根据实用试验原则，30项结果指标是基于利益相关者的意见，并基于医院常规可用的数据。数据提取方法在各个试验阶段保持一致。病理数据包括相关的肿瘤检测结果（见附录I：补充图1，https://links.lww.com/IJEBH/A489）。缺失的结果是指通过约定的提取方法无法找到的结果。遗传转诊记录主要来自公立医院服务，由于澳大利亚私人医疗服务有限，这些记录被认为是可靠的替代数据。也统计了明确转诊给其他服务的情况（n < 5）。患者拒绝的转诊情况无法捕获。

统计分析 按试验组和阶段列出了患者特征（年龄、性别、切除时的癌症分期、健康保险）的描述性统计信息，并使用Pearson的χ2检验比较了各组之间的差异。主要分析考虑了理论驱动组和直觉驱动组之间的变化差异（实施/实施后阶段与试验前阶段；即差异-in-differences评估），通过研究阶段和实施组之间的统计交互作用来捕捉。我们使用广义估计方程对主要和次要研究结果进行了分析；使用带有Poisson分布、对数链接和稳健标准误差的广义线性回归模型估计了每种二元结果的相对比率（RR）。为了考虑医院内部结果的非独立性，我们使用了自回归工作相关结构。我们使用了包括研究阶段、实施组、它们的交互作用、患者特征（见上文）和切除日期在内的完全调整模型（以捕捉总体趋势）。完全调整模型的Quasi-Akaike信息准则低于最小调整模型（见附录I：统计分析，https://links.lww.com/IJEBH/A489）。此准则是专门为广义估计方程设计的。

我们使用双尾检验来分析研究阶段和实施组之间的统计交互作用，定义显著性为p < 0.05/3 = 0.0166（根据协议对三个结果进行了Bonferroni校正）。对于预先计划的敏感性分析，我们排除了医院2（理论驱动组）和医院4（直觉驱动组），因为这些医院各自占患者总数的20%以上。事后探索性分析基于上述统计模型检查了患者特征与三个结果之间的关联，并对20个非参考类别应用了Bonferroni校正。由于在试验前无法获得关于群内相关系数（ICCs）的信息，因此无法完成试验前的功效计算。有关统计功效的更多详细信息见附录I：统计分析——功效估计，https://links.lww.com/IJEBH/A489。所有上述分析均使用SAS 9.4进行。

结果 参与者和干预组 八家最初随机分配的医院中有七家参与了试验。在最终分析中包含的六家医院（见图2），试验前、实施前和实施/实施后阶段的平均持续时间分别为28.9个月（范围27.9–33.0个月）、18.5个月（16.7–24.0个月）和9.5个月（4.4–12.2个月）（见附录I：补充图2，https://links.lww.com/IJEBH/A489）。在这六家医院中，实施了12个不同的医院特定支持策略组件（每家医院0-6个；见表1），有一家医院（H5，直觉驱动组）没有实施任何策略——这一决定直接归因于组织文化，如过程评估中所述。

3,321名患者的数据被纳入了试验结果的分析。患者特征总结见附录II：补充表2，https://links.lww.com/IJEBH/A490，显示56.2%的患者为男性，13.3%的患者在切除时年龄≤50岁，42.7%的患者年龄在50-70岁之间，44.1%的患者年龄超过70岁。切除时的癌症分期和私人健康保险在不同组之间有差异（总体和每个阶段的Pearson p < 0.005）。两个组中切除时的癌症分期大部分未知（总体75.5%），理论驱动组中的IV期癌症较少（3.9%对比直觉驱动组的12.1%）。理论驱动组中私人健康保险较少（8.6%对比20.6%）。这些特征被作为协变量纳入主要和次要结果的分析中。主要结果：基于风险的LS肿瘤检测和遗传服务转诊
在理论驱动组中，完成基于风险的肿瘤检测和遗传服务转诊的比例从试验前的79.6%提高到了实施/实施后的94.5%（图3a）。在直觉驱动组中，完成率相对稳定（试验前77.2%，实施/实施后74.4%）。在调整所有协变量后，关于试验组之间的差异没有决定性的证据，置信区间较宽（图3a；理论驱动组与直觉驱动组的调整风险比aRR = 1.22，95%CI 0.92–1.61，p = 0.1713）。值得注意的是，预先计划的敏感性分析显示，组间差异主要是由于医院4的影响（附录II：补充表3，https://links.lww.com/IJEBH/A490；不包括该医院时，aRR = 1.00，95%CI 0.86–1.18，p = 0.9639），而不包括医院2的结果与主要分析相似。总体而言，各医院的结果存在异质性（附录I：补充图3，https://links.lww.com/IJEBH/A489）。

次要结果：肿瘤检测结果缺失
对于肿瘤检测结果缺失的情况，我们发现理论驱动组的缺失率有所降低（图3b；aRR = 0.24，95%CI 0.07–0.87，p = 0.0306）；但在考虑多重检验的每协议p值阈值下，这种差异并不具有统计学意义。值得注意的是，当排除医院4时，组间差异不再明显（附录II：补充表3，https://links.lww.com/IJEBH/A490；不包括该医院时，aRR = 0.92，95%CI 0.29–2.91，p = 0.8813），这表明这一结果主要受该医院的影响。

次要结果：未转诊遗传服务记录
在完成肿瘤检测并显示高LS风险的患者中，理论驱动组的未转诊遗传服务记录的比例显著低于直觉驱动组（图3c；aRR = 0.50，95%CI 0.41–0.61，p < 0.0001，达到统计学显著性）。排除医院4的敏感性分析显示了类似的结果。虽然无法完成排除医院2的完全调整敏感性分析（统计模型估计失败），但未调整的结果与主要分析相似（附录II：补充表3，https://links.lww.com/IJEBH/A490）。因此，这些结果表明这一结果并非仅由某一家医院造成，从而支持了结果的稳健性。然而，不同医院的结果存在显著异质性（附录I：补充图3，https://links.lww.com/IJEBH/A489；附录II：补充表4，https://links.lww.com/IJEBH/A490），直觉驱动组的两个医院未转诊记录的比例更高（见讨论部分）。

与肿瘤检测和转诊记录相关的患者特征
在探索性分析中，发现几个患者层面的因素与肿瘤检测和/或遗传服务转诊有关。男性与整体基于风险的肿瘤检测完成率和遗传服务转诊率略高相关（aRR = 1.05，p = 0.0006；附录II：补充表5，https://links.lww.com/IJEBH/A490），以及肿瘤检测结果缺失率降低相关（aRR = 0.086，p = 0.0005）。私人健康保险与肿瘤检测结果缺失率增加相关（aRR = 1.56，p < 0.0001）。与之前的研究结果类似，年轻年龄与高风险肿瘤检测结果患者的未转诊遗传服务记录减少显著相关（年龄<40岁 vs >70岁：aRR = 0.16，p < 0.0001；年龄50–60岁 vs >70岁：aRR = 0.51，p < 0.0001）。

潜在未来试验的效能计算和样本量估计
如方法部分和附录I（https://links.lww.com/IJEBH/A489）所述，试验前无法获得ICC信息，因此无法进行效能计算，这进一步反映了该试验的探索性质。基于试验前阶段的数据（即未受任何试验效应影响），主要结果和肿瘤检测结果缺失的次要结果的ICC分别为0.05272和0.06968。在高风险肿瘤检测结果的患者中，遗传服务转诊的ICC为0.02039。为了帮助规划未来的试验设计，我们使用本研究收集的数据进行了样本量需求的示例计算，注意这些计算基于简单的双组比较（而非差异-差异评估）。附录II：补充表6（https://links.lww.com/IJEBH/A490）展示了基于本研究的结果选择和情景的双组试验的最低样本量估计。例如，一个简单的双组比较的集群试验至少需要十个集群（每个集群100–1,000名患者，1:1的试验分配），以80%的效能（p < 0.05）检测出整体基于风险的肿瘤检测和遗传服务转诊率78.5% vs 94.5%的差异（对应于试验前与理论驱动组实施/实施后的平均估计，ICC = 0.07）。然而，要检测更罕见的结果，需要非常大的试验规模。例如，考虑高风险肿瘤检测结果患者的识别和遗传服务转诊，需要超过120个集群（每个集群100–1,000名患者）才能以80%的效能检测出2.2% vs 3.4%的转诊率差异（对应于试验前与理论驱动组实施/实施后的平均估计，ICC = 0.02）。对于考虑LS诊断结果的试验，样本量需求更高（附录II：补充表6，https://links.lww.com/IJEBH/A490）。对于所有结果，评估试验组间差异的样本量需求也可能更高，且对于更复杂的分析，效能计算方法不太成熟。

**讨论**
这项探索性的头对头实施试验比较了理论驱动和直觉驱动的方法在澳大利亚主要医院改进LS肿瘤检测和遗传服务转诊方面的效果。研究结果在一定程度上支持了理论驱动方法在遗传学领域的潜力，同时强调了高效能实施试验所需的大样本量，尤其是在低频率条件下。重要的是，该试验为比较理论驱动和直觉驱动的实施策略提供了一个框架，这两组的实施步骤、领导培训、支持和资源都是相同的。即使在波动的卫生系统中，这种方法也证明了其可行性，并为在不同临床环境中改进和扩展这些方法提供了平台，加深了对理论驱动策略附加价值的理解。理论驱动组利用TDF24开发了针对特定医院的支持策略；该组展示了与特定领域的机制联系。对照组有相同的时间来识别障碍并基于实际经验共同设计策略。过程评估方法回顾性地编码了直觉策略，以评估其与理论的契合度。理论驱动组使用了53次共8个BCT，全部符合理论建议；相比之下，直觉驱动组使用了24次共24个BCT，仅有42%符合理论建议。直觉策略主要是实用的（例如，信息提供），而理论驱动策略解决了更复杂的障碍（例如，情绪、信念）。严格的过程评估使得这种探索成为可能，并加深了对直觉方法如何与理论相契合的理解。正如先前的研究和本试验所支持的，这些发现可能有助于简化理论指导策略的开发。对于较简单的障碍（例如，知识/技能），理论可能不是必需的；而对于复杂的障碍（例如，社会影响、情绪），理论可能更有益。无论如何，详细记录策略设计和实施对于将其转化为标准化术语以进行汇总分析和提高对策略影响的理解至关重要。在考察的三个临床实践结果中，只有高风险肿瘤检测结果患者的遗传服务转诊方面，理论驱动组和直觉驱动组之间存在统计学上的显著差异。由于高风险肿瘤检测结果的患者数量较少且医院内部结果不独立，这些结果存在不确定性。重要的是，我们的试验之前无法获得这些信息；因此，这项研究对于评估非独立性和可能实现的效果强度至关重要，为未来研究的规划和实施提供了关键基础。本试验中统计分析方法的一个显著优势是差异-差异评估，它比较了各组之间的变化，排除了两者共有的普遍趋势（例如，随着时间推移，医疗专业人员对遗传学/基因组学的熟悉度增加；附录I：差异-差异评估的考虑，https://links.lww.com/IJEBH/A489）。对于遗传服务转诊，理论驱动组的转诊记录缺失率降低，而直觉驱动组中有两个医院的转诊记录缺失率增加。总体而言，各医院之间的实施策略存在一些相似之处，许多策略与多学科团队会议（MDTs）相关，并与先前的研究和指南一致（附录I：进一步实施的医院特定策略示例，https://links.lww.com/IJEBH/A489）。高资源策略，如电子病历中的新自动化提示，在本试验中不可行，但可能进一步改善实践。由于医院数量较少，无法单独分析特定策略的效果（附录II：补充表7，https://links.lww.com/IJEBH/A490）。例如，在理论驱动组（医院1）和直觉驱动组（医院3）中，转诊记录缺失率有所降低，但没有策略针对这一方面。然而，试验可能通过审计差距和提高对LS的认识改善了流程。一些旨在改进检测的策略也可能改善了转诊，反之亦然（例如，在医院H1，设计在MDTs中讨论肿瘤检测结果的提示旨在减少肿瘤检测结果的缺失，但也可能改善了转诊）。对这项试验的深入过程评估产生了全面的实施研究逻辑模型，解释了我们的发现，并探讨了直觉驱动和理论驱动组产生的假设影响路径。它还指出了H4实施过程中出现的影响，包括变革的低张力、逐步调整过程的早期偏离、对两名关键员工的过度依赖以及同时引入多种策略，这些因素共同导致了实施的持续性问题。值得注意的是，这些考虑说明了与遗传学和基因组学相关的实施试验中的一些预期挑战；因此，虽然它们限制了本研究的分析，但可以为未来试验的设计和规划提供支持。在需要诊断检测的情况下，基于风险的遗传服务转诊至关重要，正如本试验中的医院所示。这些转诊依赖于对肿瘤检测结果的准确解释及其对LS风险的影响——在非遗传学医疗专业人员可以直接订购遗传检测的情境中这一点尤为关键。虽然主流化可以减少患者的等待时间并消除程序不确定性等障碍，但它对非遗传学专业人员的遗传学知识依赖性更高。本试验中确定的关键障碍（例如，知识；技能）在实施主流化的更广泛医疗环境中也非常相关，也适用于涉及逐步检测以识别遗传倾向的其他情况。我们的数据表明，至少需要超过100家医院的非常大的临床试验才能有足够的效能来评估实施科学方法是否能在多步骤检测和转诊过程中提高LS诊断率，这提出了一个关键的可行性挑战。同时，补充研究包括收集本试验中评估的中间结果的有价值信息。效能估计还表明，对于以诊断为中心的结果，其他临床领域可能更适合进行理论驱动与直觉驱动方法的头对头比较，需要仔细选择条件和环境。如上所述，这项试验是探索性的，旨在建立一个严格的方法学框架，尽管医院数量较少，限制了检测临床结果差异的统计效能。值得注意的是，在最初招募的八家医院中，有一家在医院随机分配后退出（在任何基线数据提取之前）；由于医院不知道自己的分配情况，因此退出预计不会影响结果。此外，虽然七家医院完全参与了试验，但其中一家医院（理论驱动组，医院7）的实施阶段由于实施领导的更替而大幅延迟。因此，这家医院的实施时间不足一个月。

数据分析的另一个限制是排除了因无法进行切除或组织取样而无法接受肿瘤检测的患者。这些患者应通过活检或诊断标准考虑进行LS检测。我们的数据未能涵盖某些情况下的转诊被拒绝的情况，例如由于患者健康状况不佳或对人寿保险的担忧而导致的拒绝。转诊被拒绝可能会导致亲属错失预防机会，这是患者代表提出的一个关键问题。尽管有证据表明致病性变异也可能出现在老年人身上，但人们普遍认为老年人没有患人寿保险相关疾病的风险，这种误解也可能导致转诊不足。最后，尽管在计划实施和实施后阶段的时间长度上保持一致，但不同医院之间的差异可能引入了未考虑的时间效应，这需要更大规模或更长期的试验来全面评估。

**对临床实践的启示**
这项试验为临床实践提供了宝贵的指导，尤其是在改进人寿保险相关基因检测的转诊流程方面。研究结果表明，基于理论驱动策略的方法能够更一致地改变临床医生的行为，在理论驱动组中，转诊记录也得到了改善，这突显了结构化、以证据为基础的方法的价值。理论在应对情绪、信念和社会影响等复杂障碍时可能特别有用。试验还表明，可以通过培训和支持医疗专业人员，使他们能够与研究人员合作实施这些方法，从而推动实践变革并安全地共享数据，以增进对实施成功程度的理解。然而，现实世界中仍存在挑战，包括实施时间线的差异，以及需要考虑因临床因素而被排除在肿瘤检测之外的患者。

**对研究的启示**
这项探索性试验为比较基于理论和直觉的实施策略建立了严格的框架，为实施科学做出了重要贡献。其优势在于采用了涉及三个州主要医院的全国性方法，这些医院的流程各不相同。所有参与实施的人员都接受了相同的培训和指导，除了在障碍识别和策略设计方法上的差异，并且在试验完成前对研究组别保持盲态。数据提取由医院医疗专业人员使用多种系统（包括电子健康记录）完成，并通过利益相关者咨询来优化覆盖范围并减少错误。遗传服务数据库被用来确认转诊情况，降低了记录错误完成的风险。对实施过程的深入评估和对直觉策略的回顾性编码为评估理论的一致性和有效性提供了新的视角。然而，试验也指出了未来研究中的可行性挑战。数据显示，由于该疾病的低发生率和多步骤检测过程，可能需要非常大的试验（可能涉及超过100家医院）才能检测到人寿保险相关诊断的显著差异。这强调了关注中间结果以及选择能够提高统计功效的条件和环境的必要性，以便在未来进行更有力的对比研究。

**结论**
遗传学和基因组学在改善健康结果方面具有巨大潜力，但理解其成功整合到医疗保健中的关键要素至关重要。这项探索性试验将一种全面的理论驱动方法与一种结构化的、基于直觉的实施科学方法进行了比较，重点在于建立一个用于不同实施方法对比的方法学模板。考虑到这项研究的探索性质以及样本量较小，仅针对医院环境中与风险相适应的人寿保险相关肿瘤检测和转诊的临床结果进行比较，理论驱动的方法在某些次要结果上有所改进。然而，在主要临床结果上没有发现决定性的差异。要确认这些发现并评估其对人寿保险相关诊断的影响，需要进行更大规模的试验。鉴于理论在推进科学理解方面的价值，将本试验中开发的方法大规模应用可能会产生关于理论驱动策略相对有效性的明确证据。

**致谢**
我们想感谢Jeremy Grimshaw教授在撰写本手稿过程中的指导。

**伦理问题**
本研究的伦理批准已获得皇家阿尔弗雷德亲王医院人类研究伦理委员会的批准（参考编号HREC/17/RPAH/542），并且每个研究地点也获得了特定的管理批准。伦理委员会批准了无需患者同意即可收集临床数据的做法。研究团队访问的所有患者数据均已去标识化。

**数据和材料的可用性**
材料和研究数据可通过NT（[e-mail]）获取，需符合相应的伦理批准要求。

**资金来源**
该项目由NT的新南威尔士州癌症研究所职业发展奖学金（2017/CDF005）和Cancer Australia（1123924）资助。JS获得了新南威尔士州癌症研究所的职业发展奖学金（2022/CDF1154）。资金来源未参与研究设计、执行、数据分析、数据解释、手稿起草或决定提交手稿的过程。

**作者贡献**
NT、JS、YJK、EH、AE、AG、AJG、MH、PP、AR、CS、JT、MS和MW共同构思了这项研究；JS、SY、GT、AM、EK、SM、DH、LS、AP、CN、RR、RV、SK、DS、N JL、NE、LT、JJ、RE和DD负责数据整理；JS、SY和MD应用了统计方法；SY和JS进行了正式分析并设计了数据可视化；EH、PC、GT和EK负责项目管理工作；NT、KT、FM、AJG、KC、NP、BP、MS和JGK负责资金筹集。初稿由JS和SY撰写。所有作者都参与了手稿的撰写、审阅和编辑工作。所有作者都阅读并批准了最终版本的手稿。