通过批量到连续工艺转化以及添加型反应器制造技术推进Arsenazo III的合成研究

《Organic Process Research & Development》：Advancing Arsenazo III Synthesis by Batch-to-Flow Translation and Additive Reactor Manufacturing

　　迈克尔·科尼格|茱莉亚·马达德巴赫|维拉·斯卡昆|格雷戈尔·佐勒|迈克尔·霍沃尔卡|海德伦·格鲁伯-沃夫勒|约翰内斯·G·基纳斯特
奥地利格拉茨8010，过程与颗粒工程研究所

连续流动合成在处理强放热反应（如重氮化反应）时本质上更为安全，通常能保证比传统批次合成更高且更一致的产品质量。然而，开发这样的流动装置往往成本高昂且耗时较长。增材制造（3D打印）通过减少流动反应器的生产和成本来应对这一挑战。据我们所知，本研究首次实现了砷azo III的连续流动合成。这种偶氮染料能与金属离子形成高度稳定的复合物，从而便于对金属离子（尤其是稀土金属）进行光度检测。在初步批次实验结果的基础上，我们设计了一种连续反应装置，有效地实现了砷azo III合成所需的连续重氮化和偶氮偶联步骤。该工艺结合了管中管反应器和静态混合器以实现快速重氮化，以及连续搅拌罐反应器（CSTR）来实现受控的偶氮偶联。3D打印技术的应用使得可以根据所需的反应条件定制相关反应器，并安装过程控制仪器来调节温度和pH值。通过停留时间分布和微观混合分析验证了CSTR的适用性。这些因素共同保证了砷azo III的稳定连续生产，实现了49.6 kg h–1 m–3的空间时间产量。

**引言**
偶氮染料占据了染料市场的70%以上，主要应用于纺织和油墨生产等各种行业。1, 2. 其名称中的功能团——偶氮基（?N=N?）提供了良好的稳定性和鲜艳的颜色。3 例如，偶氮苯、苏丹红I、苏丹红II和酸红1（图1）是工业中最常用的染料之一。相比之下，砷azo III（方案1中的化合物3）用于铊(Th)、铀(U)、锆(Zr)、铪(Hf)、锶(Sr)、钡(Ba)等金属离子以及稀土元素的光度测定。4, 5, 6, 7. 这是因为砷azo III能与金属离子形成高度稳定的复合物，防止在强酸性环境中金属离子部分水解，从而提高测量精度。此外，该复合物吸收光谱向较长波长的特定偏移提高了选择性。4 这些特性使砷azo III成为血清和血浆中钙离子，或海水和尿液中铀离子光学测定的理想选择。8, 9.

**背景**
2-氨基苯基砷酸(1)的重氮化与变色酸(2)的偶联反应生成可溶于水的砷azo III(3)（方案1）。偶氮染料的合成通常包括重氮化步骤和偶氮偶联步骤。重氮化过程中产生的重氮盐中间体热不稳定、反应性强且具有潜在爆炸性。12 因此需要严格控制温度以最小化重氮盐分解和氮气释放的风险。13, 14 流态化学通过减小反应体积和允许反应中间体原位淬火有效解决了这些问题。15, 16 此外，流动反应器能精确控制温度、停留时间和化学计量比，从而提高产量和选择性。17, 18 由于其体积较小，流动反应器的表面积与体积比更高，因此比批次反应器具有更好的热管理能力。19 通常在连续流动过程中使用带有被动混合元件的管式反应器，因为它们在市场上广泛可用且易于组装。20 管状微米或介观尺度反应器中的通道在层流条件下可防止混合，从而减少副反应。15

由于流动化学的诸多优势，许多科学家发表了关于在连续流动反应器中结合重氮化和偶氮偶联反应制备各种偶氮染料的研究。1, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 这种组合消除了分离和储存潜在危险重氮盐的需要，显著提高了安全性。32 带有混合元件的管状微米和介观反应器主要用于重氮化反应，因为它们能精确控制混合、停留时间和热传递。18 这类反应器特别适合处理强放热的重氮化反应。当偶氮偶联产物（染料）可溶于水时，也可以使用流动化学方法。27 然而，对于不溶于水的染料，反应过程中可能会发生沉淀，堵塞微通道或管式反应器。33 因此，采用连续搅拌罐反应器（CSTR）、气泡反应器或旋转盘反应器来处理浆液并降低堵塞风险。1, 28, 30 本文介绍了我们将砷azo III的批次合成转化为连续流动过程的尝试。砷azo III的合成包括2-氨基苯基砷酸(1)的重氮化，随后与变色酸(2)偶联生成可溶于水的产物（方案1）。但由于相关合成工艺的文献较少，因此进行了初步实验来研究重氮化反应的动力学并确定(1)与(2)之间的最佳摩尔当量比。根据研究结果，我们设计了一种流动反应装置，其中管式反应器用于重氮化反应，3D打印树脂静态混合器用于偶氮偶联。3D打印加快了反应器的制造速度，并能根据所需工艺参数（温度、pH值、混合和热传递）定制设计。通过Villermaux–Dushman反应评估了反应器的微观混合行为，并通过停留时间分布（RTD）表征了流动条件。最后，在开发的流动装置中进行了偶氮染料合成，证明了从批次到流动过程的顺利转化。

**材料与方法**
2-氨基苯基砷酸(1)（>98%）、变色酸二钠盐二水合物(2)（≥98%）、砷azo III（3）和砷azo I三钠盐(4)（≥90%）购自东京化学工业(TCI，日本)。亚硝酸钠（≥99%）、盐酸（37%）和氢氧化钠（≥97%）购自Sigma-Aldrich（美国）。除非另有说明，所有化学品均未经进一步纯化直接使用。洗涤剂使用去离子水。3D打印选用了Phrozen（台湾）的TR250LV高温树脂和BASF（德国）的TPU 64D材料。

**砷azo III的批次合成**
砷azo III的合成路线参考了Dedkowa等人的方法。34 在250毫升圆底烧瓶中，将2-氨基苯基砷酸(1)（5克，0.023摩尔）溶解在去离子水中（150毫升），然后加入浓盐酸（6毫升），在冰水浴中冷却至0°C并使用温度计监测。同时加入亚硝酸钠水溶液（8毫升，0.023摩尔），继续搅拌20分钟完成重氮化。通常会加入磺胺酸以去除过量的亚硝酸。但实验表明磺胺酸会对产物产量产生负面影响，因此未使用。在室温下，将变色酸二钠盐二水合物（4克，0.01摩尔）和氯化锂（LiCl）（14克，0.33摩尔）溶解在去离子水中（50毫升），再加入20毫升4% w/w的氢氧化钠溶液（NaOH），在冰水浴中冷却至0–5°C，并将pH探针浸入反应溶液中。在搅拌过程中，交替加入重氮盐溶液和4% w/w的NaOH，保持pH值在10.5至11.5之间。反应完成后，在室温下继续进行偶氮偶联，通过滴加15毫升浓盐酸进行沉淀。沉淀物经过滤并在60°C下过夜干燥。粗产物通过重结晶从去离子水中纯化，得到44.4%的纯度。染料产品的分子结构通过NMR分析确认（支持信息SI）。

**初步批次实验**
**重氮化动力学**
进行初步批次实验以研究重氮化动力学和偶氮偶联的反应物比例，这些对于设计流动装置至关重要。重氮化动力学实验（方案2）按照批次协议进行：在100毫升烧瓶中，用30毫升去离子水和1.2毫升HCl配制2-氨基苯基砷酸(1)溶液（0.148摩尔/升），另取1.6毫升亚硝酸钠溶液。接着，用18毫升去离子水和2毫升4% w/w的NaOH配制变色酸(2)溶液（0.012摩尔/升），然后转移到微管中（1.5毫升/支）。每个微管装有0.9毫升的变色酸溶液，作为每个样品的小批次。微管放置于冰浴中以维持0°C的反应温度。通过向2-氨基苯基砷酸溶液中加入亚硝酸钠溶液开始反应。在0、0.17、0.33、0.67、1、3、5、10和30分钟时分别取样，每次取0.1毫升反应混合物。每个微管再冷却10分钟以确保反应完全转化。随后通过HPLC分析样品，测定2-氨基苯基砷酸(1)和变色酸(2)的转化率以及砷azo I(4)的生成量。砷azo I作为偶氮盐生成的替代物，基于其在形成过程中完全消耗重氮盐的假设。这种方法简化了分析流程并降低了重氮盐分解的风险。

**偶氮偶联反应物比例的优化**
研究了2-氨基苯基砷酸(1)与变色酸(2)的比例这一关键参数，通过批次合成并在加入一定量2-氨基苯基砷酸后取样进行检测。

**基于批次动力学数据的流动测量**
根据批次动力学结果，开发了流动装置以研究流动条件下的重氮化动力学。流动装置使用三台SyrDos2TM-Syringe Doser注射泵（HighTec Zang，德国）分别输送三种原料溶液。2-氨基苯基砷酸(1)、NaNO2和变色酸(2)的浓度分别为0.148摩尔/升、2.862摩尔/升和0.251摩尔/升。每种溶液通过PTFE冷却盘（内径0.8毫米，长度1米）预冷。2-氨基苯基砷酸(1)以0.4毫升/分钟的流速和NaNO2以0.021毫升/分钟的流速在T型接头混合，随后通过内径0.8毫米的PTFE毛细管 weiter。重氮化反应时间由毛细管长度决定，选择的长度分别为139.4毫米、278.9毫米、418.3毫米、836.6毫米、673.2毫米和2509.8毫米，对应的反应时间分别为0.17分钟、0.33分钟、0.5分钟、1分钟和3分钟。重氮化反应后，通过预冷的变色酸(2)流（0.260毫升/分钟）在T型接头处混合后淬火，再通过内径1.6毫米、长度0.5米的淬火毛细管进一步淬火。整个系统循环四次后，通过HPLC分析1的转化率和4的产量。所有毛细管均在冰浴中冷却以确保反应温度为0°C。

**实验流动装置**
两阶段流动装置（方案3及支持信息SI）基于初步批次实验结果设计，将批次协议转化为流动过程。第一阶段的反应物流通过浸入冰浴（约0°C）的PTFE冷却盘（内径0.8毫米，长度1米）进行预冷。随后，预冷却的流体进入第一阶段进行重氮化反应。该阶段包括一个3D打印的静态混合器（图4），接着是一个管中管反应器（内径1.6毫米，长度0.216米，图4）。在管中管反应器中安装了一个3D打印的T型接头（螺纹1/4-28英寸），以便使用连接到Arduino Nano的标准温度传感器进行在线温度测量并记录数据。重氮偶联反应发生在3D打印的夹套连续搅拌槽反应器（CSTR）中（体积约21毫升，图4）。该设计允许安装pH探头（InLab Expert Pro-ISM，Mettler Toledo，瑞士），以便在重氮偶联过程中进行在线pH和温度测量。通过pH测量手动调整NaOH的流量以维持所需的pH值。pH探头连接到pH计（SevenExcellence pH计S400，Mettler Toledo，瑞士），该pH计连接到计算机上，用于记录重氮偶联过程中的pH和温度数据。CSTR中的反应溶液由实验室自制的搅拌器搅拌，该搅拌器由磁力搅拌盘（IKA RCT Basic，德国）驱动。使用连续注射泵（SyrDos2TM-Syringe Doser，HighTec Zang，德国）和5毫升或1毫升的玻璃注射器进行进料。反应器通过标准PTFE管（内径0.8毫米或1.6毫米）连接，流动系统中使用了PTFE接头。恒温器（IKA HRC控制，德国）在静态混合器、管中管反应器和CSTR中保持等温条件。

随后，预冷却的流体进入第一阶段进行重氮化反应。该阶段包括一个3D打印的静态混合器（图4），然后是一个管中管反应器（内径1.6毫米，长度0.216米，图4）。在管中管反应器中安装了一个3D打印的T型接头（螺纹1/4-28英寸），以便使用连接到Arduino Nano的标准温度传感器进行在线温度测量并记录数据。重氮偶联反应发生在3D打印的夹套连续搅拌槽反应器（CSTR）中（体积约21毫升，图4）。该设计允许安装pH探头（InLab Expert Pro-ISM，Mettler Toledo，瑞士），以便在重氮偶联过程中进行在线pH和温度测量。通过pH测量手动调整NaOH的流量以维持所需的pH值。pH探头连接到pH计（SevenExcellence pH计S400，Mettler Toledo，瑞士），该pH计连接到计算机上，用于记录重氮偶联过程中的pH和温度数据。CSTR中的反应溶液由实验室自制的搅拌器搅拌，该搅拌器由磁力搅拌盘（IKA RCT Basic，德国）驱动。使用连续注射泵（SyrDos2TM-Syringe Doser，HighTec Zang，德国）和5毫升或1毫升的玻璃注射器进行进料。反应器通过标准PTFE管（内径0.8毫米或1.6毫米）连接，流动系统中使用了PTFE接头。恒温器（IKA HRC控制，德国）在静态混合器、管中管反应器和CSTR中保持等温条件。

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3. 用于连续流动合成Arsenazo III的实验装置流程图
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4. 3D打印的反应器和部件：
(a) 静态混合器主体（1.1）和静态混合器盖（1.2）；
(b) 管中管反应器连接器（2.1）和温度传感器的T型接头（2.2）；
(c) CSTR主体（3.1）、5叶螺旋桨搅拌器（3.2）、CSTR密封件（3.3）、CSTR盖（3.4）、CSTR中间部分（3.5）和M27螺丝（3.6）。主动或被动混合元件用蓝色标记。

结果与讨论

初步的批量实验
进行了初步实验，将批量合成方法转化为连续合成方法。研究1与2比例影响的实验（图2，右侧）表明，在比例小于1时主要生成Arsenazo I（4），这是由于海罗啉酸过量。随着比例的进一步增加，Arsenazo III（3）的产率提高，因为Arsenazo I（4）被反应消耗。当溶液颜色从血红色变为深紫色时，这种转变非常明显。Arsenazo III的最大产率在1与2的比例为2.3时达到。增加1的比例会增加Arsenazo I的消耗，但会降低Arsenazo III（3）的产率。因此，在连续实验中使用了2.3作为2-氨基苯基胂酸（1）与海罗啉酸（2）的比例。

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2. Arsenazo合成初步批量实验总结。左侧：重氮化反应动力学测量的结果（橙色表示1的转化率，红色表示4的产率）。右侧：反应物等效比例对Arsenazo III（3）和Arsenazo I（4）产率的影响。数值用虚线连接以帮助理解。

根据Sheng等人的研究，大多数使用盐酸的水溶液中的重氮化反应接近扩散速率。这一点通过在0°C下的动力学研究得到验证（图2，左侧），结果显示1在最初的20秒内被消耗了93%。Arsenazo I（4）的产率在1到3分钟之间最高，这可以解释为重氮盐的生成。进一步延长反应时间会增加1的转化率，但Arsenazo I（4）的产率会降低。因此，反应时间超过3分钟会导致重氮盐的分解。

连续流动中的重氮化动力学
将批量反应直接转化为连续流动可能导致误差，因为质量传递方式不同，特别是对于快速反应。因此，也研究了连续流动中的重氮化反应动力学，以便通过毛细管长度更精确地调整反应时间。批量动力学已经表明，重氮盐在3分钟后开始分解。因此，连续流动动力学的时间范围设定为0到3分钟。

连续流动重氮化动力学的结果如图3所示。Arsenazo I（4）的产率和1的转化率与批量结果（图2，左侧）相似，这意味着在所选工艺参数下，质量传递和混合方式的差异不会影响重氮化动力学。Arsenazo I（4）产率的差异可以用淬火反应的pH值差异来解释。在批量实验中，pH值处于碱性范围（pH约11），而在连续流动实验中，pH值处于酸性范围（pH约3）。基于这一发现，选择了2分钟的停留时间进行连续流动中的重氮化反应。此外，4的产率差异凸显了精确控制pH值对于重氮偶联的重要性。

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3. 重氮化反应动力学测量结果（橙色表示1的转化率，红色表示4的产率）。数值用虚线连接以帮助理解。

3D打印部件的设计
该装置的关键设计元素是静态混合器（图4a）、管中管反应器（图4b）和CSTR（图4c），这些部件都是根据连续流动反应的要求专门设计的。静态混合器主体（图4，1.1）包含两个1/4-28英寸螺纹的入口连接、一个7级之字形混合区和一个1/4-28英寸螺纹的出口连接。螺旋通道（内径1毫米，壁厚2.5毫米，曲率直径10毫米）的几何形状增强了反应物的对流混合。该通道几何形状是Maier等人发表的设计的改进版本，并通过挡板（挡板间距25毫米）仅与静态混合器框架连接。挡板旨在创建蜿蜒的冷却剂流动，增加冷却剂流动中的湍流。几乎自由流动的之字形通道和增加的湍流旨在减少反应通道中的温度热点形成。3D打印静态混合器的长度、宽度和内部体积分别为142毫米、37毫米和0.408毫升。静态混合器盖（图4，1.2）具有冷却剂流的入口和出口端口，打印完成后使用标准强力胶连接到底部。这允许在打印后对混合通道进行光学检查。

管中管反应器的设计理念基于早期实验中发现的内容，即通过冰浴冷却管道。这种方法简单有效，但在与静态混合器和CSTR的连接处，管道无法完全浸入冰浴中。在这种情况下，由于重氮化反应的放热性质，会在该位置形成温度热点。为了解决这个问题并实现等温反应条件，反应管（内径1.6毫米）外覆盖了一根较密的冷却管（内径15毫米）。连接器（图4，2.1）有三个爪子，可以与CSTR或静态混合器端口上的对应部件形成卡口连接。这种接头类型允许快速简便的组装。与螺纹连接相比，它的旋转角度较小，确保管中管反应器部件在组装过程中不会过度扭曲。此外，连接器有一个用于外层反应管的端口和一个用于冷却管（内径15毫米）的端口。T型接头（图4，2.2）设计用于通过标准1/4-28英寸接头直接将温度传感器安装在反应物流中。内部部分与端口之间的角度间隙确保冷却剂流顺畅通过T型接头。关于打印程序和材料的更多信息见补充信息。

CSTR根据Maier等人的研究进行了重新设计，以适应重氮偶联和在线pH测量。这包括增加一个入口端口、扩大反应器体积和改进密封件以及调整反应器盖。主体（图4，3.1）有三个入口端口：一个用于重氮化产物（切向入口，图S3）、一个用于海罗啉酸（法向入口2，图S3）和一个用于NaOH（法向入口1，图S3）。重氮偶联产物从上层端口排出。外层夹套允许控制反应温度，并具有冷却介质的入口和出口端口。反应器的内径和高度分别为24毫米和48毫米。典型的CSTR内径与填充高度比为1。这里选择了2的比例，以增加热交换面积，从而实现更好的温度控制。所选尺寸使得反应器内部体积为21.35毫升。这确保了pH测量的准确性，因为制造商指定使用的pH探头需要至少20毫升的液体体积。自主研发的5叶叶轮搅拌器（图4，3.2）直径为14毫米，底部有一个凹槽，适用于标准磁力搅拌器（长度13毫米）。圆顶搅拌器和反应器底部确保搅拌器在旋转时自中心定位。搅拌器通过磁力搅拌盘（IKA RCT Basic，德国）驱动。带有M5螺丝和螺母的法兰将主体和盖连接起来（图4，3.4）。3D打印的密封件（图4，3.3）确保两个部件之间的密封性。三部分系统便于在反应器上安装pH探头。它包括盖（图4，3.5）、中间部分（图4，3.5）和M27螺丝（图4，3.6）。中间部分在周向有三个凹槽用于密封环，在轴向有一个切口。中间部分的上部和螺丝的对应部分为圆锥形，当螺丝安装在盖子上时，可以 radial 压缩中间部分。这种设计确保了盖子和中间部分之间的轴向密封。

RTD实验
CSTR的RTD数据通过阶跃注入法获得（见补充信息），提供了有关反应器内部流动模式和与反应工程中理想模型偏差的见解。从RTD实验数据计算出的F曲线（图S3）显示出预期的搅拌槽行为，这意味着反应器中的回流现象较严重。这些结果表明，可以预期NaOH在反应器内宏观上几乎均匀分布。这降低了局部pH“热点”形成的风险。然而，由于回流现象导致的宽分布可能会降低选择性，从而产生副产物。如图5所示，随着流速的增加，偏离理论停留时间的现象减小。因此，在较高流速下，反应器内的死体积较小。死体积通常位于挡板的背面（所谓的循环区）和出口对面的顶部，因为那里是流体静止区域。特别是顶部的流速受流速影响，因为搅拌器位于CSTR的底部。这减少了搅拌器对轴向宏观混合的影响。因此，反应器顶部可能会形成静止区域。

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5. 不同搅拌器转速（300、600、900、1100转/分钟）和体积流速（0.7、1.0、2.0毫升/分钟）下的平均停留时间（MRT），并与理论停留时间进行了比较。这些数值用虚线连接起来，以方便观察。图6展示了通过Villermaux–Dushman反应确定的CSTR混合时间与搅拌器雷诺数(ReSt)的关系，以及不同流速下的情况（公式）。其中n是搅拌器的旋转速度，dSt是搅拌器的直径，ν是液体的运动粘度。1ReSt=ndSt2ν 下载：下载高分辨率图片（63KB） 下载：下载全尺寸图片 6. CSTR中混合时间随搅拌器雷诺数的变化情况。左图：名义入口1的结果（图S3）。右图：名义入口2的结果（图S3）。这些数值用虚线连接起来，以方便观察。总体来看，混合时间小于120毫秒，表明混合速度很快，证实了内部设计的搅拌器的有效性。此外，混合时间实验表明，在ReSt值低于1324.9时，流动从层流转变为湍流；超过这个点后，在大多数流速下混合时间基本保持不变。在流速为2 mL min–1时，这种效应最为明显，此时对于两种名义入口，当ReSt高于1324.9时，混合时间几乎保持恒定。在这一ReSt范围内，随着进料流速的增加，混合时间缩短，这表明进入搅拌器混合区的层流不完全混合。因此，部分进料流体会靠近反应器壁，那里的流体速度较慢，从而降低了混合效果。这也解释了为什么在流速低于2 mL min–1时，名义入口1（图6左侧）和2（图6右侧）的混合时间有所不同。微混合实验和RTD实验的结果表明，CSTR搅拌器应在1100转/分钟（ReSt = 2429）的转速下运行，且总流速应低于1 mL min–1，以确保快速实现微观和宏观混合。这样可以降低浓度热点和物质传输限制的风险，并保持产品浓度恒定。

流速实验通过进行Arsenazo III流合成来评估流动设置和过程控制（方案3和图S2），合成的pH值为11，温度范围在0到1°C之间，适用于两种反应器。所使用的进料溶液浓度和摩尔比与批处理合成保持一致。对于进料流速为0.4 mL min–1的原料1，相应的NaNO2进料速率为0.021 mL min–1，进料2为0.180 mL min–1。根据进料流速以及静态混合器和管中管反应器的体积，重氮化反应的停留时间如动力学研究所示为2分钟（图2）。为了减少滞留区域并增强微混合效果，CSTR搅拌器以1100转/分钟的转速运行（根据RTD图5和微混合实验图6）。有关流速实验的更多细节见补充信息。pH记录（图7）显示pH值始终在10.5–11.5的控制范围内。这表明即使采用手动操作，使用NaOH泵的控制策略也能准确调节pH值。此外，pH值对NaOH流速的变化反应较慢，允许进行手动pH控制。同时，在NaOH流速恒定时，pH值趋于接近一个恒定值11，表明合成过程达到了稳态。 下载：下载高分辨率图片（54KB） 下载：下载全尺寸图片 7. 流动合成过程中典型的pH值（红线）和NaOH流速（矩形）记录。HPLC分析结果显示，产品1的转化率和产率3低于批处理合成（表1）。如动力学研究中所讨论的，批处理合成中1的分解导致了转化率的增加。CSTR中的返混可能解释了流动合成和批处理合成在产率3上的差异。返混不断稀释反应混合物，导致反应动力学减慢，转化率降低。此外，在批处理偶联反应开始时，存在过量的显色酸，导致主要生成4（如产物比实验所示）。随后，当向反应溶液中添加更多1时，4会与偶氮染料3发生反应。相比之下，在CSTR中的偶联反应中，当过程达到稳态时，4和3处于准平衡状态。因此，与批处理合成相比，4的这种限制可能会降低1的生成量。

# 流动（稳态）和批处理合成之间的转化率、产率、STY和吞吐量比较
## 空反应器
| 流动 | 转化率（%） | 产率（%） | STY（kg h–1 m–3） | 吞吐量（g/h） |
|------|---------|---------|-------------|---------|
| 9 | 2.5 | 70.1 | 0.9 | 9 |
| 批处理 | 9.9 | 83.1 | 3.0 | 3 |
## a
| 1和3的转化率和产率通过HPLC测定。 |
| b
| 重氮化和偶联反应的批处理时间为40分钟。 |
| c
| 无周转时间的批处理吞吐量。 |
然而，在此处展示的流动系统中的时空产率（STY）为49.3 kg h–1 m–3，远高于批处理的STY。这主要归因于pH控制策略的改进和重氮化反应的优化停留时间，从而导致反应器体积减小。此外，流动合成的吞吐量为0.9 g/h。流动实验的STY结果以及标准流动反应器的应用为将Arsenazo III合成扩大到工业规模奠定了坚实的基础。

总之，我们成功地将Arsenazo III合成从批处理方式转移到了流动方式。这一转变利用了3D打印技术的优势，例如成本效益高且生产效率高，能够定制制造反应器。由于关于该合成的文献有限，首先进行了初步的批处理实验，发现2分钟的重氮化反应时间足够，并且1与2的投料比为2.3时可以获得最高的Arsenazo III产率。鉴于这些发现以及精确控制过程参数（温度和pH值）的必要性，我们开发并表征了一种流动系统。该系统包括一个3D打印的静态混合器和用于重氮化反应的管中管反应器，以及一个用于偶联反应的3D打印CSTR。通过Villermaux–Dushman实验揭示，CSTR的混合时间为40–120毫秒，这有助于减少CSTR中产生浓度热点的风险。此外，CSTR的RTD实验显示出预期的搅拌罐行为。根据初步的批处理和表征实验结果，我们创建并运行了流动系统，在推荐条件下获得了49.3 kg h–1 m–3的STY。通过在未来研究中优化反应参数和扩大系统规模，可以进一步提高STY。总之，与批处理合成相比，所介绍的反应器设置使得偶氮染料的合成更加安全和可控。开发出的pH和温度控制系统可以完全自动化，并且所使用的反应器类型可以轻松扩大规模。特别是，管中管反应器可以通过增加长度或直径或并行连接多个反应器来进行扩展。CSTR的扩大可以通过基于相似性原理增加反应器尺寸或通过串联连接多个反应器来实现。然而，在扩大规模之前，需要系统地优化过程条件。这是未来研究的一个课题。