通过核磁共振技术监测电化学反应

《Organometallics》：Operando NMR Monitoring of Electrochemical Reactions

　　肯·S·李|费德里科·巴尔比耶里|科林·S·克劳福德|海克·霍夫斯特特|詹妮弗·M·肖マーカー
化学系，美国威斯康星州麦迪逊市大学大道1101号，邮编53706

电化学方法能够可控地生成活性自由基中间体，但由于这些系统的动态和异质性质，对这些转化过程的机制探究仍然具有挑战性。在这里，我们报道了一种简单且商业上可获得的原位电化学核磁共振（EC-NMR）平台，该平台基于布鲁克InsightMR?流式装置改进而成，可用于实时监测电化学反应。将批量电化学电池与NMR流管集成在一起，可以在反应条件下连续循环并定量获取1H NMR光谱。这一分析工具有助于阐明（2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基）氧基（TEMPO）介导的烯烃双氧化的化学选择性，并揭示了Shono氧化中的非循环途径。对电还原亚胺偶联反应的长期监测进一步证明了这种方法的稳健性。总体而言，原位EC-NMR为合成电化学中的动力学分析提供了强大的工具。

**引言**
电化学最近已成为合成化学中构建有价值化学基团的强大策略。能够在温和、环保的条件下可控地生成高活性自由基和自由基离子中间体，这催生了多种用于多种转化的电化学方法的发展。使用氧化还原活性催化剂和电催化介质进一步实现了对这些活性物种的精确控制，提高了选择性和效率。对这些系统的详细机制理解将大大加速电化学反应的合理设计和优化。电分析工具，如循环伏安法（CV）、脉冲伏安技术、旋转圆盘电极、扫描电化学显微镜（SECM）和光谱电化学，为研究这些复杂系统中的机制提供了多种可能性。此外，机器学习算法可以高效处理CV数据，以最小化人为干预。然而，由于电化学反应通常通过多种途径进行，产生短暂的自由基中间体，因此开发能够探测这些动态、异质系统的实时分析技术对于机制研究至关重要。“原位光谱学”一词最初由Ba?ares在2002年提出，指的是在反应过程中同时进行光谱表征的分析方法。从那时起，科学界开发了用于NMR、IR、拉曼光谱、质谱（MS）、UV–vis和量热法的原位技术，作为强大的机制研究工具。其中，NMR光谱特别具有吸引力，因为它具有无与伦比的化学选择性，能够无损地定量区分单个核，非常适合用于原位分析。具体来说，电化学NMR（EC-NMR）自20世纪90年代初以来已被用于研究电催化过程，并由Tong和Zhao团队进行了全面综述。然而，之前的原位EC-NMR设置需要专门的硬件集成或不同的核极化技术来适应电化学系统的异质性。2019年，Ackermann团队引入了第一个连续微流原位EC-NMR平台，用于监测铑催化的炔烃环化反应。该系统通过蠕动泵将NMR光谱仪与电化学流式电池连接起来，实现了非侵入式的动力学数据收集。因此，开发一种简单且商业上可获得的原位EC-NMR设计将显著扩展这种强大方法在学术和工业研究中的适用性。

**实验设计与讨论**
本研究开发的InsightMR?流式单元组件可实现反应混合物在电化学容器和NMR光谱仪之间的温度可控循环，从而进行原位监测。泵将溶液从批量电化学电池通过温度调节管路输送到NMR流管（图1），之后溶液再循环回反应容器。在该系统中，温度和流速均可轻松调节。使用InsightMR?软件包实时收集1-scan 1H NMR光谱，该软件还允许在运行过程中修改采集参数并自动更新排队实验。处理后的数据可以在MestReNova或其他合适的分析软件中以堆叠图形式可视化。电化学反应在连接到氮气瓶的Schlenk管中进行。管子通过两个含有相应电极的电极支架密封。所有NMR测量均在配备Prodigy BroadBand Observe（Prodigy BBO）探头的布鲁克500 MHz光谱仪上进行。

**实验结果与讨论**
在我们的烯烃电氧化双氧化反应中，我们提出由TEMPO介导的烯烃1的氧化生成烯丙基阳离子INT2（图1B）。随后的羟基化或竞争性脱质子化路径分别产生产物2和3。上述原位EC-NMR系统用于探测这两种反应途径的产物形成和化学选择性。将反应改为循环流式电化学设置后，在20:1 d 3-MeCN:D2O条件下进行实验，每隔1分钟收集一次1H NMR光谱，持续1.5小时，以实时跟踪2和3的生成情况。原位数据显示，烯丙基醇2在电解开始后的前5分钟内出现，而二烯3则直到反应进行约7分钟后才被检测到（图2A）。记录的光谱堆叠图显示起始物质1的减少，同时2和3逐渐增加（图2B）。这些发现与批量电解结果一致，后者表明在较低温度（0°C）下2的选择性更高。总体而言，这些发现展示了原位EC-NMR在实时获得机制见解和优化反应条件方面的价值。为了进一步突出这一分析平台的多功能性，我们还研究了另外两种代表性电化学反应。

**Shono氧化**
1975年，Shono及其同事报道了在极性溶剂中环状和非环状酰胺及 carbamates 的阳极氧化反应，生成N,O-缩醛，这一转化现在被认为是有机电化学的基础。此后，Shono氧化得到了广泛优化，可以实现高度区域和立体控制的氧化过程。所得的N,O-缩醛是多功能中间体，可以通过路易斯酸活化并进行亲核取代，为氨基的α位功能化提供了多样化的策略。尽管已通过循环伏安法和计算研究探讨了Shono氧化的机制，但据我们所知，尚未有使用原位NMR光谱进行分析的报道。因此，选择Shono氧化作为评估我们原位EC-NMR系统探测电化学转化机制途径能力的理想基准反应。
在原位EC-NMR条件下，我们对N-甲酰（Ts）吡咯烷4进行了电氧化反应。在此转化中，阳极氧化生成活性亚胺中间体INT3，随后被MeOH捕获形成N,O-缩醛产物5（图3A）。为了评估使用成本较低的未氘代溶剂进行原位分析的可行性，实验在未氘代的MeCN中进行，并进行了溶剂抑制，每隔1分钟收集一次1H NMR光谱，持续2.5小时（图3B）。产物5首次在约9分钟时被检测到，其信号强度在整个反应过程中稳步增加（图3B）。有趣的是，在数据收集开始约20分钟后出现了一个新的峰值（4.53 ppm），但在去除溶剂后的粗样品的后续NMR光谱中未能持续存在，表明形成了一个瞬态物种。基于这些发现，我们假设MeOH通过阳极氧化生成甲醛（FA），其峰值为8.72 ppm，然后与另一分子MeOH反应生成甲氧基甲醇（MM）。约100分钟后，出现了一个新的峰值（8.09 ppm），这与文献中MM和MF的1H NMR数据一致，表明MM进一步氧化为甲酸甲酯（MF）。这些观察结果揭示了一种无产物的途径，其中MeOH通过阳极氧化被消耗。这个案例研究强调了实时监测电化学反应以识别非循环过程并指导合理优化的价值。

**电还原偶联**
电还原偶联反应在学术和工业领域广泛用于快速高效地形成C–C和C–X键。最近的进展使得使用钴和镍催化剂与金属还原剂（如锰和锌）实现高选择性的还原偶联成为可能，无需使用敏感的有机金属试剂。光化学策略进一步扩展了还原偶联的范围，当与Ni催化结合使用时，可以实现多种C–C键的形成。然而，这些方法依赖于具有固定还原电位的特定金属还原剂或光敏剂。电还原偶联提供了一种实用且多功能的替代方案，能够精确控制广泛的还原电位。为了深入理解这些反应的机制，我们使用原位EC-NMR研究了电还原偶联反应。2022年，Zeng等人报道了一种电化学自由基–自由基偶联反应，可将未活化的亚胺和烷基腈转化为β-氨基腈（图4A）。使用常见的亚胺和MeCN作为腈源，他们合成了多种β-氨基腈，这些化合物在天然产物和生物活性化合物中很常见。我们将这种转化适应到我们的循环流式电化学设置中，用原位EC-NMR实时监测亚胺6与MeCN的偶联反应，生成β-氨基腈7。实验在未氘代的MeCN中进行，并进行了溶剂抑制，每隔3分钟收集一次1H NMR光谱，持续7小时（图4B）。在形成任何可检测产物之前的约100分钟内观察到诱导期。之后，产物7对应的信号（4.51和6.68 ppm）在接下来的230分钟内逐渐增强。这表明在恒定电流条件下，系统必须首先达到亚胺的还原电位，然后还原偶联反应才会开始。这些发现表明，提高温度或电流可能是加速反应速率的合理策略。更广泛地说，这项研究展示了原位EC-NMR技术的稳健性，它在较长监测时间内提供了稳定、高质量且可靠的数据。

**结论**
基于InsightMR?流式单元改进的原位EC-NMR系统为电化学反应的实时分析提供了一种易于使用、直接且非侵入性的方法。该方法用于阐明烯烃电氧化双氧化的化学选择性，并为Shono氧化和电还原偶联反应提供了有价值的机制见解。展望未来，这种EC-NMR操作技术有望成为电化学反应机理发现和合理优化中的一种便捷而强大的工具。

### 实验部分

#### 一般信息
所有电化学反应均在Schlenk管中进行。除非另有说明，所使用的试剂均来自Sigma-Aldrich、Oakwood Products、Alfa Aesar、Combi-Blocks、Acros Organics或Chem-Impex公司，并直接使用而无需进一步纯化。2,2,6,6-四甲基-1-氧代哌啶鎓四氟硼酸盐（TEMPO+）、1-甲基-1-苯基烯、1-甲苯基吡咯啶以及(E)-1-(萘-2-基)-N-苯基甲胺及其相应产物均按照现有文献方法合成。

使用自制的不锈钢电极夹持器连接了直径为0.254毫米、长度为14毫米、纯度为99.99%的铂丝（Strem公司提供）和石墨毡（尺寸为20毫米×10毫米×5毫米，Fuel Cell Earth公司产品）。电解过程采用自制的电源，并设置为恒电流模式。详细信息请参见支持性资料。乙腈通过Inert PureSolv PS-MD-5溶剂纯化系统进行分配。在所有涉及TEMPO+的实验中，均使用了TEMPO+BF4盐形式。

1H NMR光谱数据由Bruker Avance Neo 500光谱仪采集。

#### 电氧化双氧化反应
在充满氮气的Schlenk管中，加入六氟磷酸钾（110毫克，0.6毫摩尔，3当量）、水（0.4毫升）、d-MeCN（8毫升）、TEMPO（63毫克，0.4毫摩尔，2当量）和烯烃1（0.03毫升，0.2毫摩尔）。管子用橡胶隔膜密封，阳极连接石墨毡（GF），阴极连接铂丝（见图S1）。管子上连接了一个氮气球。反应装置按照图S8所示进行设置，加热套的温度设定为24°C。HPLC泵管插入橡胶隔膜中，进样管浸入溶液中，出样管悬于溶液上方。泵被设置为以2毫升/分钟的速率将溶液循环通过输送管到达探头再返回反应体系。通过1H NMR确认探针中存在烯烃1后，系统施加12毫安的恒定电流持续1小时。同时，使用程序A每隔一分钟进行一次1H NMR扫描（见SI文件），以监测烯丙醇2和二烯3的生成情况。反应结束后，将泵管从反应容器中取出，并用8毫升/分钟的MeCN溶液冲洗10分钟。电极用丙酮清洗，挥发性物质通过旋转蒸发法浓缩。数据通过MestReNova软件进行处理。

#### Shono氧化反应
在充满氮气的Schlenk管中，加入四丁基铵四氟硼酸盐（132毫克，0.4毫摩尔，0.4当量）、MeCN（8毫升）、MeOH（0.12毫升，3.0毫摩尔，3当量）和1-甲苯基吡咯啶4（225毫克，1.0毫摩尔）。管子用橡胶隔膜密封，配置有两个石墨毡电极，并连接了一个氮气球。反应装置设置完毕，加热套温度设定为24°C。HPLC泵管同样插入橡胶隔膜中，进样管浸入溶液中，出样管悬于溶液上方。泵被设置为以2毫升/分钟的速率将溶液循环通过输送管到达探头再返回反应体系。通过1H NMR确认探针中存在目标产物4后，系统施加5毫安的恒定电流持续2.5小时。同时，使用程序B每隔一分钟进行一次1H NMR扫描，以监测半胺5的生成情况。反应结束后，将泵管从反应容器中取出，并用8毫升/分钟的MeCN溶液冲洗探头10分钟。电极用丙酮清洗，挥发性物质通过旋转蒸发法浓缩。数据通过MestReNova软件进行处理。

#### 还原亚胺偶联反应
在充满氮气的Schlenk管中，加入四丁基铵高氯酸盐（144毫克，0.42毫摩尔，0.5当量）、MeCN（8毫升）、TEMPO（66毫克，0.42毫摩尔，0.5当量）和亚胺6（194毫克，0.84毫摩尔）。管子用橡胶隔膜密封，配置有两个铂丝电极，并连接了一个氮气球。反应装置设置完毕，管子温度设定为24°C。HPLC泵管插入橡胶隔膜中，进样管浸入溶液中，出样管悬于溶液上方。泵被设置为以2毫升/分钟的速率将溶液循环通过输送管到达探头再返回反应体系。通过1H NMR确认探针中存在起始原料后，系统施加9毫安的恒定电流持续7小时。同时，使用程序B每隔3分钟进行一次1H NMR扫描，以监测β-氨基腈3的生成情况。反应结束后，将泵管从反应容器中取出，并用8毫升/分钟的MeCN溶液冲洗探头10分钟。电极用丙酮清洗，挥发性物质通过旋转蒸发法浓缩。数据通过MestReNova软件进行处理。