综述：喹诺酮类化合物的生物活性及其合成方法的研究进展

《Results in Chemistry》：Research Progress on the biological activity and synthesis methods of quinolone compounds

　　吴宏利|周军|易京贵|肖淑珍|刘长香|陈华|梁叶|彭大勇
南昌大学化学与材料学院，国家林业和草原管理局重点实验室（园艺作物病虫害监测与控制实验室），江西省重点实验室（林木香精与风味研究），江西省农业大学，南昌330045，中国

**摘要**
近年来，喹诺酮类化合物在多个领域展示了巨大的研究潜力。本文系统总结了1945年至2025年的研究进展，重点关注其代表性的生物活性，包括抗菌活性、抗肿瘤活性、抗病毒活性等。特别关注了近期发现的具有高活性和新颖作用机制的化合物。此外，还重点评述了喹诺酮类化合物的合成方法，如缩合环化方法、金属催化方法以及光化学合成等绿色合成技术。本文系统探讨了结构-活性关系和可持续的合成策略，旨在为基于喹诺酮的药物和农用化学品的未来发展指明方向。

**1. 引言**
随着全球人口的持续增长，对食物的需求显著增加。耕地资源的稀缺给农业发展带来了严峻挑战。为了从有限的资源中创造更多价值，现代发展不断努力提高食品的产量和质量。作为农业生产中的重要辅助工具，农药已被证明能够提高产量并降低劳动力成本，长期以来一直受到公众的关注。然而，在其开发和应用过程中，农药也带来了许多问题，如环境污染、农药残留带来的健康危害、害虫和植物抗性产生以及农药在土壤中的长期残留[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7]。为应对这些挑战，开发环保、高效且低风险的新型农药活性分子至关重要。因此，从天然产物中筛选新的结构作为相关产品的先导化合物具有显著潜力[8] [9] [10] [11] [12]。

已经发现了许多具有新颖结构的天然产物，其中兼具食用和药用价值的植物是最有可能发现优异生物活性的候选对象。作为这类资源的典型代表，侧柏（Zanthoxylum bungeanum）具有悠久的应用历史[13] [14]。根据《中国药典》，侧柏具有辛辣味道、温性及轻微毒性[13] [15] [16]。现代研究还表明，侧柏具有抗氧化、降糖、抗菌、抗肿瘤和杀虫等多种生物活性。因此，从侧柏中探索具有优异活性的天然化合物以开发新药物是一种可行的方法[17] [18] [19]。侧柏富含多种生物活性化合物，其中生物碱尤为突出。大量研究表明，生物碱通常具有显著的生物活性，如抗菌、镇痛、抗疟疾、抗肿瘤和杀虫作用，这使其成为该领域的研究焦点[20] [21] [22]。以侧柏属植物为例，其果皮中的主要生物碱包括诺尔克尔瑞丁（norchelerythrine）、斯基米安宁（skimmianine）、科库萨金宁（kokusaginine）和迪克塔明宁（dictamnine）[23] [24] [25]。在众多生物碱中，喹啉生物碱因其独特的结构和多样的生物活性而受到广泛关注[26] [27] [28]。近年来，作为这类化合物的核心结构单元，喹诺酮在药物化学和农药科学领域迅速成为研究热点。一方面，这归因于喹诺酮作为含氮杂环化合物的修饰潜力；另一方面，它们作为药效团在抗菌、杀虫和抗肿瘤应用中展现出巨大潜力[29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36]。其应用最广泛的是抗菌活性领域（图1）。不过，在抗肿瘤和害虫控制等方面，仍处于研究或早期应用阶段[37]。因此，本文综述了喹诺酮类化合物的生物活性和合成方法，旨在为其应用领域的拓展和新药物候选物的开发提供有价值的参考。

**2. 喹诺酮类化合物的生物活性**
喹诺酮是一类重要的含氮杂环化合物。这类化合物的分类主要依据羰基的位置，可分为2-喹诺酮（1）和4-喹诺酮（2）两大类型（图2）。需要注意的是，也存在其他结构异构体（如3-喹诺酮），但由于其罕见性，在本文中不予讨论。

**2.1. 抗真菌活性**
2011年，Jie等人[38]使用5-甲基-2-氨基苯甲酸和2-氨基苯甲酸作为起始原料合成了喹诺酮衍生物3和4。在100 μg/mL的浓度下作用72小时后，化合物3对六种病原真菌表现出良好的抑制活性，对Alernaria sonali的抑制率为92.9%，对Fusarium oxysporum f. sp. Vasinfectum的抑制率为92.6%。化合物4对FOV的抑制效果更佳，抑制率为96.1%，与阿唑环素（azoxystrobin）相当（100%抑制率）。结构-活性关系分析表明，含有2,4-二氯苯基和不饱和酰氧基团的化合物（如化合物3和4）具有最高的抗真菌活性，说明这两个基团是决定活性的关键结构单元。2016年，Ma等人[39]从内生真菌Penicillium sp. R22在Nerium indicum中的发酵产物中分离出一种新型喹诺酮化合物5。该化合物对Botrytis cinerea、Valsa mali和Alternaria brassicaem表现出显著的抗真菌活性，最小抑菌浓度（MIC）为31.2 μg/mL。同时，它还表现出抗菌活性，对Staphylococcus aureus的MIC为15.6 μg/mL。这项研究丰富了天然异色酮喹诺酮产品的结构多样性，并为新型抗真菌药物的开发提供了候选化合物。2021年，Vaz等人[40]通过计算机辅助设计模型合成了具有潜在生物活性的化合物6和7，经结构优化后获得了喹诺酮化合物6和7。这两种化合物对Aspergillus niger的抗菌活性分别为12 μg/mL和25 μg/mL，均优于噻吩甲酸酯（50 μg/mL）。研究结果表明，propan-2-胺结构是一个有毒片段，除硝基外，大多数片段均为活性基团，这为开发低毒类似物指明了方向。同年，Lu等人[41]研究了从侧柏中提取的4-喹诺酮生物碱skinhoinine对Candida albicans在Caenorhabditis elegans模型中的影响。结果显示，skinhoinine能显著延长感染C. albicans的线虫寿命，并有效抑制其致病性。此外，该研究首次系统阐明了skinhoinine的抗真菌机制：GO和KEGG通路分析表明，该化合物通过调控与溶酶体相关的基因表达，从而加速异常蛋白质的代谢和降解，发挥抗真菌作用。2023年，Wang等人[36]设计了三种新的靶向线粒体的喹诺酮类似物并评估了其生物活性，其中化合物9对Phytophthora capsica和Sclerotinia sclerotiorum的半最大有效浓度（EC50）分别为4.48 μg/mL和2.68 μg/mL。他们的研究表明，这类化合物的活性随烷基链长度的增加而增强。其作用机制可能与结合复合体III的Qi位点有关，从而阻断电子传输并导致电子从Qo位点泄漏，进而引发上述效应。预计这一策略将应用于其他靶向线粒体的抗真菌/抗肿瘤药物开发。不过，缺乏体内（全株）有效性数据，其实际应用潜力仍需进一步评估（图4）。

**2.2. 抗菌活性**
2010年，Wang等人[42]在喹诺酮核心的C-7位引入新的哌啶取代基，并在C-4位引入不同的烷氧基氨基基团，合成了一系列7-(4-烷氧基氨基-3-羟基哌啶-1-基)喹诺酮衍生物。体外抗菌实验表明，这些化合物对Staphylococcus aureus和Staphylococcus epidermidis具有良好的抗菌活性，其中化合物10的活性最强（MIC = 0.06 μg/mL），优于左氟沙星（MIC = 0.25 μg/mL）。这项研究为氟喹诺酮类药物的C-7位取代基结构优化提供了新思路，并验证了结合3-羟基哌啶和烷氧基氨基基团增强抗菌活性的潜力。然而，尚未深入探讨其耐药性诱导机制和作用机制。同年，Guo等人[43]设计并合成了一系列新型7-(3-氨基-(2-甲基-)吡罗[3,4-c]-吡唑-5(2H,4H,6H)-yl)氟喹诺酮衍生物，同样在C-7位引入新的哌啶取代基和不同的烷氧基氨基基团。体外实验表明，这些化合物对Staphylococcus aureus和Staphylococcus epidermidis具有较好的活性，化合物11、12和13的活性与吉他氟沙星（gatifloxacin）、莫西沙星（moxifloxacin）和左氟沙星相当，值得进一步研究。这一发现为氟喹诺酮类药物的C-7位取代基结构优化提供了新的思路，尤其是针对革兰氏阳性细菌感染的治疗。不过，这类化合物对革兰氏阴性细菌的效力较弱，需进一步提升广谱效果。2018年，El-Shafiy等人[44]设计了4-羟基喹诺酮衍生物与金属配体的配位反应，合成的化合物14对大肠杆菌（Escherichia coli）、普通变形杆菌（Proteus vulgaris）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和白色念珠菌（Candida albicans）的抗菌活性分别为15 μg/mL、10 μg/mL、8 μg/mL和6 μg/mL。研究分析了化合物的HOMO能量水平与其对Staphylococcus aureus敏感性的关联，发现较高的HOMO能量水平对应更强的抗菌活性，因为高HOMO能量水平有助于化合物与微生物靶标之间的电子转移，从而干扰其代谢过程。这为新型抗菌药物的设计提供了理论基础。2021年，Daisuke等人[45]开发并研究了新型喹诺酮抗菌剂15的抗菌活性，实验结果表明该化合物对艰难梭菌（Clostridium difficile，包括高毒株）具有强效、快速且持久的杀菌作用，最小抑菌浓度（MIC50和MIC90）分别为0.125 μg/mL和0.5 μg/mL，其活性高于万古霉素（MIC50 = 2 μg/mL，MIC90 = 4 μg/mL）。此外，MIC90与MIC50的比值为4，表明艰难梭菌对该化合物敏感，且无明显亚群耐药性。相比之下，菲达考霉素（fidaxomicin）的MIC90/MIC50比为8/0.063 ≈ 127，部分菌株表现出耐药性。不过，该研究未明确该化合物对艰难梭菌孢子清除的效果，而这正是感染复发的关键。2022年，Suay-Garcia等人[46]通过计算机辅助药物设计方法合成化合物16和17，发现它们对大肠杆菌具有显著抗菌活性（MIC??均为1 μg/mL），其中化合物17对革兰氏阳性细菌的抗菌活性尤为突出（例如对枯草芽孢杆菌的MIC低于0.03 μg/mL）。同时，研究人员还发现了一些两性离子喹啉羧酸化合物也具有抗菌活性。因为这些化合物的结构可以通过调整吡啶环第4位的氨基来灵活地进行修饰。这一特性使它们成为研究的重点对象。2023年，Verma [47] 用氰基（-CN）替换了C-6位置的氟原子，并在C-2位置引入了不同的取代基，合成了系列6-氰基-4-喹诺酮衍生物。其中，化合物18表现出最广的抗菌谱和最强的抗菌活性，对革兰氏阳性菌（尤其是金黄色葡萄球菌）的最低微量抑制浓度（MIC）低至0.0008 μg/mL。这项研究填补了喹诺酮化合物在C-6位置修饰方面的空白。几种带有C-6氰基取代的衍生物显示出与对照药物相当或更强的活性，表明氰基可以替代氟原子作为电子等规体。2025年，Wen等人[48]合成了含有正电荷氨基酸侧链和疏水性残基的系列两亲性环丙沙星衍生物，并对其体外抗菌活性和体内抗菌效果及安全性进行了评估。在这些衍生物中，化合物19被认定为一种极具潜力的新型抗菌候选物。该物质对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌均表现出强效的广谱抗菌活性，具有高细菌选择性且无明显的溶血毒性。化合物主要通过破坏细菌细胞膜来发挥杀菌作用，分子动力学模拟表明其破坏膜的能力优于环丙沙星。值得注意的是，即使长时间暴露，化合物19也不易诱导耐药性。这项研究提出了喹诺酮类抗生素结构修饰的创新方法，并展示了两亲性分子设计在开发耐药药物方面的巨大潜力。同年，Qu等人[49]以环丙沙星为母核合成了系列喹诺酮季铵盐衍生物，并对其抗菌活性进行了评估。其中，化合物20对敏感的大肠杆菌表现出显著的抑制作用（MIC=0.25 μg/mL），同时具有较低的溶血毒性（HC50>1280 μg/mL）和微弱的细胞毒性（CC50>128 μg/mL），并且也显示出较低的耐药性诱导倾向。这是首次系统报道单甲基季铵盐喹诺酮衍生物的合成及抗菌活性的研究，为克服喹诺酮耐药性问题提供了新的结构模板和机制见解。

2.3 抗肿瘤活性
1995年，Coughlin等人[50]研究了一种结构复杂的喹诺酮衍生物21，并进行了对映体比较实验。研究结果表明，该化合物的生物活性取决于其分子旋性的三维结构。该物质在五种小鼠肿瘤模型中均表现出显著的抗肿瘤活性，而其对映体则没有这种活性。化合物21的体内抗肿瘤活性主要归因于其对拓扑异构酶II的抑制作用。评估显示，该化合物对结肠腺癌的抑制效果显著，总剂量为200 mg/kg时，肿瘤生长抑制率为T/C=0%，杀灭肿瘤细胞的数量为5.1（log10细胞杀灭率）。这项研究是早期系统性研究之一，证明喹诺酮类化合物可以通过抑制哺乳动物拓扑异构酶II来发挥抗肿瘤作用，并为通过使用对映体进行机制解析提供了关键证据。此外，该化合物在各种耐药细胞系（P-gp过表达、拓扑异构酶II突变）中未表现出交叉耐药性，表明其对抗临床耐药肿瘤具有潜在疗效。2004年，Huang等人[51]系统评估了多种喹诺酮类抗生素作为声动力剂在超声激活下增强肿瘤细胞杀伤效果的潜力。实验结果表明，喹诺酮类抗生素能够通过超声照射产生单线态氧来杀死癌细胞，其中sparfloxacin 22的效果尤为突出。这是首次系统报道新型喹诺酮类抗生素作为声动力增敏剂的抗肿瘤潜力，为喹诺酮类药物重新定位（从抗菌用途到抗肿瘤声动力治疗）提供了新方向。然而，该研究并未明确指出这些化合物是否具有肿瘤细胞选择性。

2.4 抗病毒活性
抗病毒研究领域主要分为两大类：针对动物宿主的抗病毒策略和针对植物宿主的抗病毒策略，下面将分别进行总结。

2.4.1 动物抗病毒活性
1987年，Ikeda等人[60]通过体外和体内实验研究了喹诺酮衍生物38对牛痘病毒（VACV）、单纯疱疹病毒（HSV）和流感病毒（InfV）的抗病毒活性。实验结果表明，该化合物具有选择性，并对VACV表现出良好的抗病毒活性，抗病毒指数为10.8。该化合物通过抑制VACV自身的拓扑异构酶来发挥抗病毒作用，从而干扰病毒DNA和RNA的合成。尽管研究提出了对病毒拓扑异构酶的抑制机制，但并未进行酶动力学或结合位点研究。此外，该化合物的抗病毒谱较窄。

2.4.2 植物抗病毒活性
由于篇幅限制，相关内容在此不再展开。它对携带HCV的细胞或其他细胞没有抑制作用，在喹诺酮骨架的C-7位置引入的芳基哌嗪结构部分显示出更好的选择性，使其成为进一步研究作为抗HCV药物的潜在候选者。2020年，Nobori等人[65]发现了两种喹诺酮化合物44和45，这些化合物具有抗登革热病毒II型的活性。这些化合物通过阻碍病毒复制过程中的一个关键步骤来发挥抗DENV2活性。在BHK-21细胞中，它们的EC50值分别为1.66μg/mL和3.85μg/mL，CC50均大于50μM。抗性病毒筛选确定NS5 V130A突变是抗性的原因。尽管抗性突变发生在MTase结构域，但这些化合物仍然不能抑制MTase活性。此外，当病毒同时携带NS5 V130A和NS1 N246D突变时，其复制能力得到恢复并且抗性更强。需要对其作用机制进行更深入的研究。2021年，Haese等人[66]通过筛选发现了对委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）具有活性的喹诺酮化合物，并通过结构优化获得了一种更有效的化合物46（90%抑制浓度IC90=0.05μg/mL）。抗性病毒筛选和反向遗传学研究表明，该化合物的目标是nsP2基因中的酪氨酸102（Y102）：Y102C突变使病毒对化合物46的敏感性降低了50倍以上，而在CHIKV中将相应位点突变为Y102则显著提高了其敏感性。这项研究指出喹诺酮类物质可以与α病毒nsP2相互作用，为抗病毒药物的开发提供了新的方向。同年，Gong等人[67]基于喹啉骨架开发了一系列新的二氢乳糖酸脱氢酶（DHODH）抑制剂，其中化合物47对多种RNA病毒表现出强烈的抗病毒活性。体外研究表明，其对埃博拉病毒的IC50约为0.003μg/mL，并且具有低毒性和较低的诱导耐药性的倾向。同时，这为喹诺酮类化合物在抗病毒治疗中的应用提供了新的方法，即与宿主靶向剂（HTAs）和直接作用抗病毒剂（DAAs）联合使用。2025年，Wei等人[68]以环丙沙星为起始化合物，合成了多种以喹诺酮为骨架的化合物。其中，化合物48、49和50对伪狂犬病病毒（PRV）复制的抑制效果优于环丙沙星，其IC50值分别为0.001μg/mL、0.0001μg/mL和0.00015μg/mL。这项研究为开发新的抗PRV药物提供了重要的先导化合物和结构基础，并展示了喹诺酮类抗生素“再利用”的成功案例（图7）。

### 2.4.2 植物抗病毒活性
2022年，Deng等人[69]从烟草的茎皮中分离并提取了两种喹诺酮酮类化合物51和52。抗烟草花叶病毒（anti-TMV）活性测试显示，在20μM的浓度下，这两种化合物对TMV的抑制率分别为38.5%和42.2%。与阳性对照品宁南霉素（33.0%）相比，所有化合物均表现出增强的生物活性。然而，抑制率相对较低，远未达到商业应用的水平。这项研究为喹啉-2(1H)-酮类化合物对植物病毒（如TMV）的抑制作用提供了新的见解，为全面利用烟草废弃物和开发新型植物病毒抑制剂提供了重要潜力。2024年，Liao等人[70]设计了40种新的三唑-喹诺酮化合物，并系统评估了它们对TMV的活性。其中，化合物53（EC50=200μg/mL）的保护效果优于商业杀虫剂宁南霉素（EC50=280μg/mL）。结构-活性关系表明，获得优异抗TMV活性的关键因素包括喹诺酮核心、NH的保留以及在C4位置引入1,2,4-三唑结构并含有4-吡啶基。对化合物53抗TMV机制的研究表明，它通过破坏TMV衣壳蛋白（TMV-CP）的自组装、抑制关键TMV基因的表达以及阻碍TMV颗粒的组装来发挥抗性（图8）。

### 2.5 抗氧化活性
2001年，Chung等人[71]从Oryza sativa cv. Heugjinmi的糊粉层中获得了一种新的喹诺酮化合物54。结果表明，化合物54在1,1-二苯基-2-吡啶基肼（DPPH）自由基清除试验中表现出中等程度的抗氧化活性，IC50值为36.4μg/mL。这项研究为开发和使用植物性食品中的功能性成分提供了新的科学依据。2013年，Panthong等人[72]从Citrus hystrix根部的粗丙酮提取物中分离出喹诺酮衍生物，并通过DPPH清除法测定其抗氧化活性。结果表明，化合物55具有清除DPPH的活性，但效果中等，且产率较低，不适合进一步研究其活性。2016年，Hamama等人[54]合成了一系列含有喹诺酮的α,β-不饱和酮类化合物，并通过ABTS衍生的自由基方法测定其抗氧化活性。活性测试结果显示，化合物56和57的抗氧化活性分别为82.34%和78.64%，接近阳性对照物抗坏血酸（89.93%）的活性。实验结果表明，含有羟基/甲氧基的α,β-不饱和酮类具有更强的抗氧化活性；相反，含有吡唑环的化合物抗氧化活性较弱。2017年，Jardosh等人[73]通过醛醇缩合合成了一系列喹诺酮-硫semicarbazone杂化分子，这些分子同时具有抗菌和抗氧化活性。在研究的化合物中，58和59在Ferric还原抗氧化能力（FRAP）试验中表现出显著的抗氧化活性。结果表明，这类化合物的抗氧化活性与苯并呋喃酮环上的羟基数量有关（二羟基>单羟基>无羟基）。2024年，Adhiyaman等人[74]合成了一系列乙酰喹诺酮酮类硫semicarbazone化合物，测定了它们的DPPH、ABTS、磷钼酸盐和还原能力，并与对照组进行了比较。化合物60和61表现出强抗氧化活性。研究人员推测，高活性可能归因于硫semicarbazide侧链上的芳香取代基，为未来的分子设计指明了方向。2025年，Solanki等人[58]通过多步反应合成了一系列6-氨基-1-(4-甲氧基苄基)喹啉-2(1H)-酮类化合物。在DPPH试验中，包括62在内的几种化合物表现出强抗氧化活性，其中一些化合物的活性可与抗坏血酸相当。这些化合物作为抗氧化剂具有潜力，可能对氧化应激造成的损伤提供保护（图9）。

### 2.6 杀线虫活性
2014年，Jang等人[75]从Triumfetta grandidens中分离出两种4-喹诺酮化合物。通过实验室实验评估了这些化合物对Meloidogyne incognita的杀线虫活性，包括孵化率和死亡率。化合物63和64在48μM浓度下对M. incognita J2s的杀灭率分别为0.09μg/mL和0.27μg/mL，其生物活性水平与阿巴霉素（EC50=0.13μg/mL）相当。此外，这些化合物在1.25μM浓度下对卵孵化具有显著的抑制作用，抑制率分别为91.9%和87.4%。这些发现表明它们可作为有机农业中的有效植物杀线虫剂。2019年，Jang等人[76]从Waltheria indica的根部分离出三种4-喹诺酮化合物。他们评估了这些化合物63、64和65对Meloidogyne arenaria、Meloidogyne hapla和Bursaphelenchus xylophilus的杀线虫活性。72小时的EC50值分别为0.25μg/mL、0.63μg/mL、10.67μg/mL、0.09μg/mL、1.74μg/mL和2.13μg/mL、3.54μg/mL和790.85μg/mL。实验结果表明，这三种4-喹诺酮生物碱的杀线虫效力顺序为：63>64>65。2024年，Hu等人[77]基于天然高活性杀线虫化合物64进行了结构优化，设计并合成了一系列喹啉和喹诺酮化合物。生物测定表明，虽然所有喹诺酮化合物（包括化合物66）均表现出杀线虫活性，但具有相同取代基的喹啉化合物具有更强的活性。这一发现为开发结构简单、易于合成且具有双重杀线虫和杀菌特性的新型绿色农药提供了重要的先导化合物（图10）。

### 2.7 其他活性
2009年，Staerk等人[78]使用HPLC-PDA-MS-SPE-NMR技术分析了Haplophyllum acutifolium的提取物，从中分离并鉴定出多种4-喹诺酮化合物，并测试了它们的抗疟活性。结果表明，化合物67和68对Plasmodium falciparum的抑制活性较低，IC50值分别为0.52μg/mL和0.96μg/mL。实验分析结果表明，这种植物提取物的抗疟活性可能归因于其中的喹啉生物碱组合。2013年，Roussaki等人[79]设计并合成了一系列结合了喹诺酮杂环结构和查尔酮结构的新分子骨架，系统评估了它们的抗寄生虫活性，并确定化合物69具有低毒性和相对较高的生物活性。研究表明，该化合物对Trypanosoma brucei的IC50值为1.38μg/mL，对Leishmania infantum的IC50值为0.55μg/mL，是所有评估化合物中抗寄生虫效果最好的。研究指出，查尔酮环上的电子效应和取代基位置以及喹诺酮杂环部分的酰胺氮是决定这些化合物生物活性的关键因素。这项研究为开发新型抗锥虫和抗利什曼病药物提供了有价值的先导化合物和结构-活性关系。2015年，Baraldi等人[80]合成了一种新的4-喹诺酮衍生物70。化合物70能够抑制多种Bothrops蛇毒液的蛋白水解和出血活性及其分离出的蛇毒金属蛋白酶（SVMPs）。分子对接和动力学模拟研究表明，喹诺酮分子的抑制作用归因于它们的低分子量结构。该抑制剂能促进与SVMPs形成稳定的复合物，从而防止底物进入这些毒素的活性位点。此外，该抑制剂还能促进抑制剂在组织内的快速扩散，解释了实验中观察到的抗出血和蛋白水解抑制现象。因此，实验和理论数据表明，这种化合物是一种有前途的解毒剂候选物，特别适合用于治疗蝰蛇和其他毒蛇引起的出血和坏死效应。2023年，Hassan等人[81]合理设计了4-喹诺酮的类似物。化合物71在50μM和25μM浓度下对L. infantum的抑制率分别为91%和53%。初步的安全性评估表明，这些化合物相对于药物erufosine对人类来源的单核细胞THP-1的安全性提高了50-100倍。这项研究为开发新的、安全有效的抗利什曼病药物提供了有价值的先导化合物（图11）。

### 3. 喹诺酮生物碱的合成方法
上述研究充分展示了喹诺酮化合物的广泛应用前景。然而，这些物质的临床应用面临实现绿色、高效和大规模制备的挑战。自然产物的提取或传统方法合成物质存在资源有限、成本高和严重污染等问题。以下对近年来的主要合成方法、应用实例以及喹诺酮化合物的优点和缺点进行了系统回顾，也为新型合成策略的开发提供了参考（图12）。这种反应发生在邻氨基苯甲醛或酮与另一种α-亚甲基酮分子反应时。在反应过程中，两种底物首先发生缩合反应。生成的中间体随后在酸或碱的作用下发生分子内脱水反应，形成喹啉环。1945年，Reed [82] 使用蒽酸和7-甲基-1-四酮作为原料，在220°C的高温下合成了喹诺酮类化合物。该反应简单直接，但目标产物的产率并不理想，最高仅为65%。显然，需要进一步优化反应条件（图1）。下载：下载高分辨率图片（36KB）下载：下载全尺寸图片图1. 使用蒽酸和7-甲基-1-四酮合成喹诺酮。2010年，Shao [83] 以2-(1H-吲哚-3-基)乙烷-1-胺和N-(2-(3-氨基丙酰基)苯基)甲酰胺为原料，通过氧化和环化过程得到了3-(氨基甲基)喹啉-4(1H)-酮（图2）。下载：下载高分辨率图片（71KB）下载：下载全尺寸图片图2. 吲哚乙胺合成喹诺酮。2019年，Khalifa [84] 在碱性条件下使苯氧嗪二酮与1-Boc-吡咯烷-2,4-二酮发生缩合反应，从而获得了喹诺酮类化合物。通过筛选各种条件（包括反应物的摩尔比、反应时间和温度以及碱的类型），研究发现，在最佳条件下产率可高达75%。实验表明，该反应可能涉及中间体在三乙胺催化下通过烯醇形式直接开环，随后发生脱水生成内酰胺型喹诺酮（图3）。下载：下载高分辨率图片（136KB）下载：下载全尺寸图片图3. 苯氧嗪二酮和1-Boc-吡咯烷-2,4-二酮被合成为喹诺酮。2019年，Yang [85] 使用1-(2-氨基苯基)乙烷-1-酮和苯甲酰氯作为原料，在TEA的催化下进行偶联反应，随后通过醛醇缩合生成喹诺酮类化合物。反应条件温和且选择性良好，产率可达94%。然而，该反应的一个缺点是取代苯胺邻位的羰基容易发生自缩合（图4）。下载：下载高分辨率图片（76KB）下载：下载全尺寸图片图4. 使用1-(2-氨基苯基)乙烷-1-酮和苯甲酰氯合成喹诺酮。

3.2. Gould-Jacobs合成方法
Gould-Jacobs合成方法是指β-酮酯中更活泼的羰基与取代芳胺之间的缩合反应，随后在惰性溶剂中进行环化反应，从而生成喹诺酮类化合物。然而，在Gould-Jacobs合成方法中，如果苯环上连接了吸电子基团，反应效果通常较差，显著影响产率。2007年，Al-Awadi [86] 使用苯胺和马来酸作为原料合成了喹诺酮类化合物，并研究了该反应的可能机理。研究表明，中间体的形成需要高温条件（600°C）。中间体环化后释放出一分子水，产率可达83.5%。2013年，Bogányi [87] 也使用苯胺和马来酸作为原料，在60°C下进行缩合反应后发生热分解，产率可达92%。2017年，Xu [88] 使用Pd(CF3CO2)2作为过渡金属催化剂和K2S2O8作为氧化剂，在60°C的温和条件下催化N-烷氧基苯甲酰胺与β-酮酯的级联环化反应，合成了多种异喹诺酮类化合物，产率高达50–87%，且对硝基等官能团具有良好的兼容性。该方法具有反应条件温和、环境友好等优点。此外，当苯甲酰胺的苯环带有邻位取代基时，目标产率会显著下降。这一结果为未来优化反应条件或开发新的催化体系提供了依据。

3.3. 金属催化合成方法
金属催化剂是现代合成化学中的关键组分，具有降低活化能、加速反应速率和提高产率等优点。金属催化剂具有温和的反应条件、高效的原子化效率以及可重复回收的特性。1998年，Arcadi [93] 使用N-(O-乙炔基)马来酰亚胺作为原料，在钯催化下通过三步一锅法与芳基、杂芳基和乙烯基卤化物反应，合成了3,4-二取代-2(1H)-喹诺酮类化合物。研究发现，取代基对芳环的电子效应显著影响反应效率；在吸电子基团存在下反应效率最高，产率可达88%。然而，在供电子基团存在下反应较为困难（图9）。2006年，Cacchi [94] 开发了一种无膦的简单多米诺Heck/环化方法，该方法中甲基β-(O-乙酰氨基苯基)丙烯酸酯在Pd(OAc)2和AcOK的存在下与芳基碘化物在二甲亚砜(DMF)中反应，产率约为60%。该方法适用于多种芳基碘化物（无论是否含有供电子/吸电子基团），但不适用于未保护的醛/酮碘化物（需要使用保护基团）。2008年，Huang [95] 使用1-(2-溴苯基)乙烷-1-酮和取代酰胺作为原料，在钯催化下通过酰胺化和分子内环化反应生成喹诺酮类化合物。反应条件温和，克服了传统方法中酮类卤化副反应的问题，产率最高达94%。但需要注意的是，该方法不适用于非环状仲酰胺。2015年，Pinto [96] 使用1-(2-氨基苯基)乙烷-1-酮和甲酸甲酯作为原料，在金属钠的催化下合成了喹诺酮类化合物。2020年，Kabi [92] 使用胺类和β-酮酰胺作为原料，在可回收的铁氧体催化剂作用下合成了2-喹诺酮类化合物。该方法成本低廉且环保，最大产率可达88%。然而，此方法的关鍵步骤涉及分子内的Friedel-Crafts环化反应，当底物为缺电子芳香环时可能导致反应失败或产率极低。

3.4. 金属催化合成方法
金属催化剂在现代合成化学中起着关键作用，具有降低活化能、加速反应速率和提高产率等优点。2023年，Corrêa [98] 使用铁卟啉作为催化剂和H2O2作为氧化剂，通过一步反应将喹啉转化为喹诺酮类化合物。该方法简单易行，但底物选择范围有限。2024年，Chen [99] 通过钯催化的环化反应使用邻碘苯胺和丙烯酸酯合成了2-喹诺酮类化合物。2020年，Lange [100] 通过Fries重排和脱氢反应合成了喹诺酮类化合物。2024年，Microwave技术因反应速度快、选择性强、无需溶剂且产率高等优点而被广泛应用。2000年，Huang [101] 开发了一种两步法合成2-烷基-4-喹诺酮类化合物。2012年，Marques [103] 通过微波合成获得了喹啉酮类化合物。2015年，?kerbladh [104] 在微波照射下使用2-碘苯胺和取代炔烃合成了喹诺酮类化合物。该反应的最大产率可达85%，底物范围广泛，并且避免了使用高毒性的CO，但不适用于溴代苯胺（方案20）。下载：下载高分辨率图像（60KB）下载：下载全尺寸图像 方案20. 2-碘代苯胺和炔烃合成喹诺酮类化合物。

3.6. 光化学合成方法
光化学合成是指利用光化学反应在无机盐或有机金属化合物的存在下，通过光能激活反应物进行反应的方法。2019年，Li [105] 在没有使用光催化剂的情况下，通过可见光诱导使喹啉-4-醇与碘化物反应，合成了喹诺酮类化合物。这种方法表现出许多优点，包括能在简单温和的条件下进行，并且产率较高，据报道产率可达84%。然而，这种反应的底物结构有些限制：底物必须含有O-H/N-H基团。同时，研究表明，3位有取代基的底物产率相对较高。但目前仅报道了一个反应实例，尚不清楚取代基的性质和空间位阻是否会影响产率，因此其普遍适用性仍不确定（方案21）。下载：下载高分辨率图像（66KB）下载：下载全尺寸图像 方案21. 喹啉-4-醇和碘化物合成喹诺酮类化合物。

3.7. 其他合成方法
2010年，Bunce [106] 以2-硝基乙酰苯酮为起始原料，通过串联还原-加成-消除反应合成了二甲基氨基不饱和酮中间体，将硝基还原为氨基，再通过烯胺双键进行分子内加成，消除二甲基胺，从而高效构建了喹诺酮环，产率为71%。反应条件温和，后处理过程简单（方案22）。下载：下载高分辨率图像（59KB）下载：下载全尺寸图像 方案22. 2-硝基乙酰苯酮和DMF-DMA合成喹诺酮类化合物。
2018年，Mohamed [107] 以1-(2-氨基苯基)乙烷-1-酮和DMF-DMA为原料，合成了喹诺酮类化合物，产率为75%。然而，反应条件较为苛刻，使用了碘，这限制了其广泛应用（方案23）。下载：下载高分辨率图像（38KB）下载：下载全尺寸图像 方案23. 1-(2-氨基苯基)乙烷-1-酮和DMF-DMA合成喹诺酮类化合物。
2023年，Verma等人 [47] 以3-甲酰-4-甲氧基苯腈为起始原料。经过硫酸质子化活化甲氧基后，与各种胺中间体反应，然后在DMF-DMA、邻二甲苯和PTSA的存在下于130°C条件下进行一锅法环化，得到一系列新型的6-氰基取代的4-喹诺酮衍生物，并评估了这些化合物的抗菌活性。所有化合物均表现出抗菌活性，其中化合物XXIV对金黄色葡萄球菌及其耐药菌株具有强抑制作用，MIC值为0.0008 μg/mL（方案24）。下载：下载高分辨率图像（91KB）下载：下载全尺寸图像 方案24. 3-甲酰-4-甲氧基苯腈和DMF-DMA合成喹诺酮类化合物。

3.8. 合成策略总结
为了更直观地比较各种合成方法，表1系统总结了每种方法的优点和缺点。
表1. 喹诺酮类化合物的合成方法
合成方法 产率 优点 缺点
Friedl?nder合成 中等至高 原料容易获得，底物范围广。某些反应受温度影响较大或易自缩合。
Gould-Jacobs合成 中等至高 一步环化，操作简单。苯环上的吸电子基团对产率有显著影响。
金属催化合成 高温条件适中，底物适用性广，简单高效。部分金属催化剂价格昂贵，可能对后处理产生影响。
重组合成 不确定 喹诺酮骨架通过非传统前体通过新颖路线构建。应用范围相对狭窄，受温度影响较大。
微波合成 中等至高 反应速度快，产率高，选择性高。需要专用设备，难以工业化。
光化学合成 高温条件适中，产率高，环保。底物范围可能有限（需要光活性）。
其他合成 方法 中等至高 可提供独特的合成思路，条件有时温和。不同方法间共性少，缺乏普适性。

注：尽管Corrêa团队报道的铁卟啉催化方法在温和条件下进行，但其底物范围较为有限。

4. 结论
喹诺酮类化合物已被证明具有多重生物活性，在医药和农药领域展现出广泛的研究潜力。本文系统回顾了其核心生物活性和主要合成途径。在医药领域，这些化合物表现出显著的多样生物活性，如抗菌、抗肿瘤和抗病毒效果，为基于喹诺酮核心结构开发新药物提供了坚实的基础。在农药领域，它们也显示了对病毒和线虫的有希望的活性，值得进一步研究。值得注意的是，尽管已有几种成熟的喹诺酮类药物用于抗菌治疗，但在抗肿瘤和抗病毒治疗方面的开发大多仍处于临床前或早期临床阶段。这不仅反映了这些化合物的发展潜力，也揭示了从化合物发现到药物开发过程中面临的挑战。
目前，喹诺酮类化合物的核心结构主要是4-喹诺酮和2-喹诺酮。最近的研究表明，结构修饰的关键位点通常集中在C-6和C-7位。例如，在C-6位置引入氟原子可以显著增强抗菌活性，这已成为氟喹诺酮类药物的特征。C-7位常被哌啶等碱性杂环取代，从而影响药代动力学并拓宽抗菌谱。因此，在喹诺酮结构中的特定位点进行多样化的修饰是推进新型喹诺酮药物治疗的关键。
在合成方法方面，本文总结了七种主要合成策略，涵盖了从传统缩合环化到金属催化和光化学合成等多种方法。其中，传统缩合环化方法操作简单，但每种反应都有其局限性。虽然金属催化方法具有温和的条件和高效性，但金属催化剂的价格和残留物是其大规模生产的限制因素。光化学合成等绿色工艺由于反应条件温和、经济可行性和高产率，代表了未来这类化合物可持续合成的重要方向。然而，喹诺酮类药物的合成过程仍面临严格的监管要求和纯度标准。如何在提高效率的同时严格控制生产成本和杂质是一个必须克服的瓶颈。
尽管喹诺酮类药物在医药和农药领域取得了显著成果，但仍需要进一步深入研究。例如，关于其结构-活性关系的研究主要集中在抗菌活性方面，而抗肿瘤和抗病毒作用的具体机制及靶点仍需系统阐明。此外，现有的合成方法在构建复杂的多取代喹诺酮类化合物时效率低下且步骤繁琐，尤其是在引入手性中心以满足现代药物的选择性要求时。开发高效且选择性的合成方法——特别是基于廉价金属催化或有机催化的不对称合成策略——对于喹诺酮类化合物的构建具有重要意义。同时，从天然产物中发现结构新颖的喹诺酮类似物可能为克服药物耐药性和探索新的生物活性提供灵感。

作者贡献声明：
吴宏丽：撰写——初稿。
周军：实验研究，数据分析。
易静静：实验研究。
肖淑珍：方法学设计，数据分析。
刘长翔：实验研究。
陈华：指导，数据分析。
梁烨：验证，方法学设计。
彭大勇：撰写——审阅与编辑，指导。